REVATIO - PíSOMNá INFORMáCIA PRE POUŽíVATEĽOV - LETáKY

Hlavná / letáky / 2021

Revatio - písomná informácia pre používateľov

Indikácie Kontraindikácie Opatrenia pri používaní Interakcie Varovania Dávkovanie a spôsob použitia Predávkovanie Nežiaduce účinky Čas použiteľnosti a skladovanie

Účinné látky: Sildenafil

Revatio 20 mg filmom obalené tablety

Príbalové letáky Revatio sú k dispozícii pre veľkosti balenia:

Revatio 20 mg filmom obalené tablety
Revatio 0,8 mg / ml injekčný roztok
Revatio 10 mg / ml prášok na perorálnu suspenziu

Prečo sa používa Revatio? Načo to je?

Revatio obsahuje účinnú látku sildenafil, ktorá patrí do triedy liekov nazývaných inhibítory fosfodiesterázy typu 5 (PDE5).

Revatio znižuje krvný tlak v cievach pľúc rozšírením ciev v pľúcach. Revatio sa používa na liečbu dospelých a detí a dospievajúcich vo veku od 1 do 17 rokov s vysokým tlakom v cievach pľúc (pľúcna arteriálna hypertenzia).

Kontraindikácie Kedy sa Revatio nemá používať

Neužívajte Revatio:

ak ste alergický na sildenafil alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku
ak užívate lieky, ktoré obsahujú dusičnany alebo ak užívate látky, ktoré uvoľňujú oxid dusnatý, ako je amylnitrát („poppers“). Tieto lieky sa často používajú na zmiernenie záchvatov bolesti na hrudníku (alebo "anginy pectoris"). Revatio môže spôsobiť značné zvýšenie účinkov týchto liekov. Ak užívate niektorý z týchto liekov, povedzte to svojmu lekárovi. Ak si nie ste niečím istý, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika
ak užívate riociguát. Tento liek sa používa na liečbu „pľúcnej arteriálnej hypertenzie (tj. Vysokého krvného tlaku v pľúcach) a chronickej tromboembolickej pľúcnej hypertenzie (tj. Vysokého krvného tlaku v pľúcach sekundárne po krvných zrazeninách). Ukázalo sa, že inhibítory PDE5 majú radi Revatio, zvyšujú účinok tohto lieku na zníženie krvného tlaku. Ak užívate riociguát alebo si nie ste istí, povedzte to svojmu lekárovi.
ak ste nedávno prekonali cievnu mozgovú príhodu, srdcový infarkt alebo ak ste mali závažné ochorenie pečene alebo veľmi nízky krvný tlak (<90/50 mmHg).
ak užívate liek na liečbu plesňových infekcií, ako je ketokonazol alebo itrakonazol alebo lieky obsahujúce ritonavir (na liečbu HIV).
ak ste niekedy mali stratu zraku spôsobenú problémom s prekrvením nervu v oku nazývaným nearteritická predná ischemická optická neuropatia (NAION).

Opatrenia pri používaní Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Revatio

Predtým, ako začnete užívať Revatio, obráťte sa na svojho lekára, ak:

choroba je dôsledkom upchatia alebo zúženia pľúcnej žily, a nie „tepny“.
máte závažný problém so srdcom.
máte problémy so srdcovou komorou.
máte vysoký krvný tlak v cievach pľúc
majú nízky krvný tlak v pokoji.
strácate veľké množstvo telesných tekutín (dehydratácia), ku ktorej môže dôjsť vtedy, keď sa veľa potíte alebo keď málo pijete. To sa môže stať, ak ste horúčka, vraciate alebo máte hnačku.
máte zriedkavé dedičné ochorenie očí (retinitis pigmentosa).
máte „abnormalitu červených krviniek (kosáčikovitá anémia), nádor krviniek (leukémia), nádor kostnej drene (mnohopočetný myelóm) alebo akékoľvek ochorenie alebo deformáciu penisu.
máte v súčasnosti žalúdočný vred, poruchu krvácania (ako je hemofília) alebo máte problém s krvácaním z nosa.
užívate lieky na erektilnú dysfunkciu.

Pri použití na liečbu erektilnej dysfunkcie (ED) s inhibítormi PDE5 vrátane sildenafilu boli hlásené nasledujúce vizuálne vedľajšie účinky s neznámou frekvenciou: čiastočné, náhle, dočasné alebo trvalé zhoršenie alebo strata videnia na jedno alebo obe oči .

Ak dôjde k náhlemu zhoršeniu alebo strate zraku, prestaňte užívať Revatio a ihneď kontaktujte svojho lekára.

Po užití sildenfilu boli u mužov hlásené predĺžené a niekedy bolestivé erekcie. Ak máte erekciu, ktorá trvá nepretržite viac ako 4 hodiny, prestaňte užívať Revatio a ihneď kontaktujte svojho lekára.

Osobitné bezpečnostné opatrenia pre pacientov s problémami obličiek alebo pečene

Ak máte problémy s obličkami alebo pečeňou, povedzte to svojmu lekárovi, pretože môže byť potrebné upraviť vašu dávku.

Deti

Revatio sa nemá podávať deťom mladším ako 1 rok.

Interakcie Ktoré lieky alebo potraviny môžu zmeniť účinok Revatia

Ak teraz užívate alebo ste v poslednom čase užívali, či práve budete užívať ďalšie lieky, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Lieky, ktoré obsahujú dusičnany alebo látky uvoľňujúce oxid dusnatý, ako napríklad amylnitrát („poppers“). Tieto lieky sa často používajú na zmiernenie záchvatov anginy pectoris alebo „bolesti na hrudníku“ (pozri časť 2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Revatio).
Ak už užívate riociguát, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
Liečba pľúcnej artériovej hypertenzie (napr. Bosentan, iloprost) sa pred užitím lieku Revatio poraďte so svojím lekárom alebo lekárnikom.
Lieky obsahujúce ľubovník bodkovaný (bylinný liek), rifampicín (používa sa na liečbu bakteriálnych infekcií), karbamazepín, fenytoín a fenobarbital (používané aj na epilepsiu).
Lieky, ktoré spomaľujú zrážanie krvi (napr. Warfarín), aj keď neboli preukázané žiadne vedľajšie účinky.
Môžu byť potrebné lieky obsahujúce erytromycín, klaritromycín, telitromycín (to sú antibiotiká používané na liečbu niektorých bakteriálnych infekcií), sachinavir (na HIV) alebo nefazodón (na depresiu).
Liečba alfa-blokátormi (napr. Doxazosín) na liečbu vysokého krvného tlaku alebo problémov s prostatou, pretože kombinácia týchto dvoch liekov môže spôsobiť príznaky, ktoré vedú k zníženiu krvného tlaku (napr. Závrat, točenie hlavy).

Upozornenia Je dôležité vedieť, že:

Revatio s jedlom a nápojmi

Počas liečby Revatiom by ste nemali piť grapefruitový džús.

Tehotenstvo a dojčenie

Ak ste tehotná alebo dojčíte, ak si myslíte, že ste tehotná alebo ak plánujete otehotnieť, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom predtým, ako začnete užívať tento liek.

Revatio sa nemá užívať počas tehotenstva, pokiaľ to nie je úplne nevyhnutné. Revatio sa nemá podávať ženám vo fertilnom veku, pokiaľ nepoužívajú adekvátne antikoncepčné metódy.

Na začiatku liečby Revatiom prestaňte dojčiť. Revatio sa nemá podávať dojčiacim ženám, pretože nie je známe, či liek prechádza do materského mlieka.

Vedenie vozidla a obsluha strojov

Revatio môže spôsobiť závrat a môže ovplyvniť videnie. Pred vedením vozidla a obsluhou strojov si musíte byť vedomý toho, ako reagujete na tento liek.

Revatio obsahuje laktózu

Ak vám váš lekár povedal, že „neznášate niektoré cukry, kontaktujte svojho lekára pred užitím tohto lieku.

Dávka, spôsob a čas podávania Ako používať Revatio: Dávkovanie

Vždy užívajte tento liek presne tak, ako vám povedal váš lekár. Ak máte pochybnosti, poraďte sa so svojim lekárom alebo lekárnikom.

Odporúčaná dávka pre dospelých je 20 mg trikrát denne (s odstupom 6 až 8 hodín) s jedlom alebo bez jedla.

Použitie u detí a dospievajúcich

Pre deti a mladistvých od 1 do 17 rokov je odporúčaná dávka 10 mg trikrát denne pre deti a dospievajúcich s hmotnosťou ≤ 20 kg alebo 20 mg trikrát denne pre deti a mladistvých> 20 kg, ktorá sa užíva s jedlom alebo bez jedla . Deti by nemali používať vyššie dávky. Tento liek sa má použiť iba v prípade podania 20 mg trikrát denne. Na podanie pacientom s hmotnosťou ≤ 20 kg a iným mladším pacientom, ktorí nie sú schopní prehĺtať tablety, môžu byť vhodnejšie iné liekové formy.

Ak zabudnete užiť Revatio

Ak zabudnete užiť Revatio, užite vynechanú dávku hneď, ako si spomeniete, a potom pokračujte v užívaní lieku vo zvyčajnom čase. Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.

Ak prestanete užívať Revatio

Náhle ukončenie liečby Revatiom môže zhoršiť vaše príznaky. Neprestávajte užívať Revatio, pokiaľ vám to nepovie váš lekár. Lekár vám môže povedať, aby ste niekoľko dní pred úplným ukončením liečby znížili dávku.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.

Predávkovanie Čo robiť, ak ste užili príliš veľa lieku Revatio

Nemali by ste užívať viac liekov, ako vám predpísal lekár.

Ak užijete viac lieku, ako je predpísané, ihneď kontaktujte svojho lekára. Užívanie väčšieho množstva Revatia, ako máte, môže zvýšiť riziko známych vedľajších účinkov.

Vedľajšie účinky Aké sú vedľajšie účinky lieku Revatio

Tak ako všetky lieky, aj Revatio môže mať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Ak sa u vás vyskytne ktorýkoľvek z nasledujúcich vedľajších účinkov, prestaňte užívať Revatio a ihneď kontaktujte svojho lekára:

ak zaznamenáte náhly pokles alebo stratu videnia (frekvencia nie je známa)
ak máte erekciu, ktorá trvá nepretržite viac ako 4 hodiny. Pri sildenafilu bola neznáma frekvencia hlásená predĺžená a niekedy bolestivá erekcia.

Dospelí

Veľmi často hlásenými vedľajšími účinkami (môžu postihnúť viac ako 1 z 10 ľudí) boli bolesť hlavy, začervenanie tváre, poruchy trávenia, hnačka a bolesť v rukách alebo nohách.

Bežne hlásené vedľajšie účinky (môžu postihnúť až 1 z 10 ľudí) zahŕňajú: podkožné infekcie, symptómy chrípky, zápal prínosových dutín, znížený počet červených krviniek (anémia), zadržiavanie tekutín, poruchy spánku, úzkosť, bolesť hlavy, chvenie, pocit pálenia záhy, pálenie pocit, znížený pocit dotyku, krvácanie v zadnej časti oka, účinky na videnie, rozmazané videnie a citlivosť na svetlo, účinky na vnímanie farieb, podráždenie očí, zápal / začervenanie očí, závrat, bronchitída, krvácanie z nosa, zvýšený výtok z nosa , kašeľ, upchatý nos, zápal žalúdka, gastroenteritída, pálenie záhy, hemoroidy, abdominálna distenzia, sucho v ústach, vypadávanie vlasov, začervenanie pokožky, nočné potenie, bolesti svalov, bolesti chrbta a zvýšená telesná teplota.

K menej často hláseným vedľajším účinkom (môžu postihnúť až 1 zo 100 ľudí) patrí: znížená zraková ostrosť, dvojité videnie, abnormálne pocity v oku, krvácanie z penisu, krv v sperme a / alebo moči a nadmerný vývoj mužských prsníkov.

Bola tiež hlásená vyrážka, „náhly pokles alebo strata sluchu“ a pokles krvného tlaku s neznámou frekvenciou (frekvenciu nemožno odhadnúť z dostupných údajov).

Deti a dospievajúci

Nasledujúce závažné nežiaduce udalosti boli hlásené často (môžu postihnúť až 1 z 10 ľudí): zápal pľúc, srdcové zlyhanie, pravé srdcové zlyhanie, srdcový šok, vysoký krvný tlak v pľúcach, bolesť na hrudníku, mdloby, infekcia dýchacích ciest, bronchitída , vírusová infekcia žalúdka a čriev, infekcia močových ciest a zubný kaz.

Nasledujúce závažné nežiaduce udalosti boli považované za súvisiace s liečbou a boli hlásené menej často (môžu postihnúť až 1 zo 100 ľudí): alergické reakcie (ako je kožná vyrážka, opuch tváre, pier a jazyka, sipot, ťažkosti s dýchaním alebo prehĺtaním), kŕče , nepravidelný srdcový tep, porucha sluchu, dýchavičnosť, zápal tráviaceho systému, sipot kvôli problémom s dýchaním.

Veľmi často hlásené vedľajšie účinky (môžu postihnúť viac ako 1 z 10 ľudí) boli: bolesť hlavy, vracanie, infekcia hrdla, horúčka, hnačka, chrípka a krvácanie z nosa.

Bežne hlásené vedľajšie účinky (môžu postihnúť až 1 z 10 ľudí) boli: nevoľnosť, zvýšená erekcia, zápal pľúc a nádcha.

Hlásenie vedľajších účinkov

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia. Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

Expirácia a retencia

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na obale po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 ° C. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Pomáha to chrániť životné prostredie.

Ďalšie informácie

Čo Revatio obsahuje

Účinnou látkou je sildenafil. Každá tableta obsahuje 20 mg sildenafilu (vo forme citrátu).
Pomocnými látkami sú:

Vnútorná časť: mikrokryštalická celulóza, bezvodý hydrogénfosforečnan vápenatý, sodná soľ kroskarmelózy, magnéziumstearát. Obal: hypromelóza, oxid titaničitý (E171), monohydrát laktózy, glycerol triacetát.

Ako vyzerá Revatio a obsah balenia

Tablety Revatio sú biele, filmom obalené a majú okrúhly tvar. Tablety sú označené „PFIZER“ na jednej strane a „RVT 20“ na druhej strane. Tablety sú dostupné v blistroch po 90 tabliet a v blistroch po 300 tabliet. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Zdrojový leták: AIFA (Talianska agentúra pre lieky). Obsah zverejnený v januári 2016. Súčasné informácie nemusia byť aktuálne.
Aby ste mali prístup k najaktuálnejšej verzii, odporúča sa navštíviť webovú stránku AIFA (Talianska agentúra pre lieky). Vylúčenie zodpovednosti a užitočné informácie.

Ďalšie informácie o lieku Revatio nájdete v záložke "Súhrn charakteristických vlastností". 01.0 NÁZOV LIEKU 02.0 KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE 03.0 LIEKOVÁ FORMA 04.0 KLINICKÉ ÚDAJE 04.1 Terapeutické indikácie 04.2 Dávkovanie a spôsob podávania 04.3 Kontraindikácie 04.4 Špeciálne upozornenia a vhodné opatrenia pri používaní 04.5 Interakcie s inými liekmi a iné formy interakcie a laktácia0,4,7 Účinky na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje0,48 na uchovávanie 06.5 Charakter vnútorného obalu a obsah balenia 06.6 Návod na použitie a zaobchádzanie s liekom 07.0 DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII0,0 .0 REGISTRAČNÉ ČÍSLO 09.0 DÁTUM PRVÉHO REGISTRÁCIA ALEBO OBNOVENIE REGISTRÁCIE 10.0 DÁTUM REVÍZIE TEXTU 11.0 PRE RÁDIOPLIKÁRIE, ÚPLNÉ ÚDAJE O VNÚTORNEJ DOSIMETRII RADIÁCIE 12.0 PRE RÁDIOVÉ DROGY, ĎALŠIE PODROBNÉ INŠTRUKCIE O ESTEMPORANÁTE

01.0 NÁZOV LIEKU

REVATIO 20 MG TABLETY potiahnuté filmom

02.0 KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 20 mg sildenafilu (vo forme citrátu).

Pomocná látka so známym účinkom

Každá tableta tiež obsahuje 0,7 mg laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

03.0 LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalené tablety.

Biele, okrúhle a bikonvexné filmom obalené tablety s vyrazeným „PFIZER“ na jednej strane a „RVT 20“ na druhej strane.

04.0 KLINICKÉ INFORMÁCIE

04.1 Terapeutické indikácie

Dospelí

Liečba dospelých pacientov s pľúcnou arteriálnou hypertenziou funkčnej triedy II a III podľa WHO na zlepšenie cvičebnej kapacity. Účinnosť bola preukázaná pri primárnej pľúcnej hypertenzii a pľúcnej hypertenzii spojenej s ochorením tkaniva.

Pediatrická populácia

Liečba pediatrických pacientov vo veku 1-17 rokov s pľúcnou arteriálnou hypertenziou. Účinnosť z hľadiska zlepšenia cvičebnej kapacity alebo pľúcnej hemodynamiky bola preukázaná pri primárnej pľúcnej hypertenzii a pľúcnej hypertenzii spojenej s vrodeným srdcovým ochorením (pozri časť 5.1).

04.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu má začať a monitorovať iba lekár so skúsenosťami s liečbou pľúcnej artériovej hypertenzie.V prípade klinického zhoršenia napriek liečbe Revatiom je potrebné zvážiť alternatívy liečby.

Dávkovanie

Dospelí

Odporúčaná dávka je 20 mg trikrát denne (TID). Pacientom, ktorí zabudnú užiť Revatio, by mali lekári odporučiť užiť dávku čo najskôr a potom pokračovať v normálnej dávke. Pacienti nemajú užiť dvojnásobnú dávku, aby nahradili vynechanú dávku.

Pediatrická populácia (1 až 17 rokov)

U pediatrických pacientov vo veku 1-17 rokov je odporúčaná dávka u pacientov s hmotnosťou ≤ 20 kg 10 mg trikrát denne a u pacientov s hmotnosťou> 20 kg je to 20 mg trikrát denne. U pediatrických pacientov s pľúcnou arteriálnou hypertenziou (Pľúcna arteriálna hypertenzia, PAH) by nemali byť použité vyššie dávky, ako sú odporúčané (pozri tiež časti 4.4 a 5.1). 20 mg tablety sa nemajú používať v prípadoch, keď sa mladším pacientom má podávať 10 mg trikrát denne (TID). Na podanie pacientom s hmotnosťou ≤ 20 kg a iným mladším pacientom, ktorí nie sú schopní prehĺtať tablety, sú k dispozícii ďalšie liekové formy.

Pacienti liečení inými liekmi

Vo všeobecnosti by mala byť akákoľvek úprava dávky vykonaná len po "starostlivom vyhodnotení prínosu a rizika. Pri podávaní sildenafilu pacientom, ktorí sú už liečení inhibítormi liečiv. CYP3A4, ako je erytromycín alebo saquinavir, treba zvážiť zníženie dávky na 20 mg dvakrát denne. Pri súbežnom podávaní so silnejšími inhibítormi CYP3A4, ako je klaritromycín, telitromycín a nefazodón, sa odporúča zníženie dávky na 20 mg jedenkrát denne. Použitie sildenafilu s viacerými inhibítormi. Silné CYP3A4, pozri časť 4.3. Pri súbežnom podávaní sildenafilu s induktormi CYP3A4 môže byť potrebná úprava dávky (pozri časť 4.5).

Špeciálne populácie

Starší ľudia (≥ 65 rokov)

U starších pacientov nie je potrebná úprava dávky. Klinická účinnosť meraná na základe vzdialenosti prejdenej za 6 minút môže byť u starších pacientov nižšia.

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s poruchou funkcie obličiek, vrátane pacientov s ťažkou poruchou funkcie (klírens kreatinínu

Poškodenie funkcie pečene

U pacientov s poruchou funkcie pečene (Child-Pugh trieda A a B) nie je potrebná žiadna úprava úvodnej dávky. Zníženie dávky na 20 mg dvakrát denne by sa malo zvážiť iba po starostlivom posúdení pomeru prínosu a rizika, ak terapia nie je dobre tolerovaná.

Revatio je kontraindikovaný u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (Childova-Pughova trieda C) (pozri časť 4.3).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Revatia u detí mladších ako 1 rok neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Prerušenie liečby

Obmedzené údaje naznačujú, že náhle prerušenie liečby liekom Revatio nie je spojené s náhlym zhoršením pľúcnej arteriálnej hypertenzie. V prípade náhleho klinického zhoršenia po vysadení lieku sa však odporúča postupné znižovanie dávky. Počas obdobia prerušenia liečby sa odporúča intenzívne sledovanie.

Spôsob podávania

Revatio je teraz len na použitie | e. Tablety sa majú užívať s približne 6 až 8 hodinovým odstupom, na plný alebo prázdny žalúdok.

04.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Súčasné podávanie s donormi oxidu dusnatého (ako je amylnitrát) alebo s nitrátmi v akejkoľvek forme je kontraindikované kvôli hypotenzívnym účinkom nitrátov (pozri časť 5.1).

Súbežné podávanie inhibítorov PDE5 vrátane sildenafilu so stimulantmi guanylátcyklázy, ako je riociguát, je kontraindikované, pretože môže viesť k symptomatickej hypotenzii (pozri časť 4.5).

Kombinácia so silnejšími inhibítormi CYP3A4 (napr. Ketokonazolom, itrakonazolom, ritonavirom) (pozri časť 4.5).

Pacienti, ktorí stratili zrak na jedno oko v dôsledku nearteritickej prednej ischemickej neuropatie zraku (Non-arteritická predná ischemická optická neuropatia(NAION), bez ohľadu na to, či táto udalosť súvisela s predchádzajúcim použitím inhibítora PDE5 (pozri časť 4.4).

Bezpečnosť sildenafilu nebola študovaná v nasledujúcich podskupinách pacientov a jeho použitie je preto kontraindikované:

Ťažká porucha funkcie pečene,

Nedávna anamnéza cievnej mozgovej príhody alebo infarktu myokardu,

Ťažká hypotenzia (krvný tlak

04.4 Špeciálne upozornenia a vhodné opatrenia pri používaní

Účinnosť Revatia nebola stanovená u pacientov s ťažkou pľúcnou artériovou hypertenziou (funkčná trieda IV). Ak sa klinická situácia zhorší, majú sa zvážiť terapie, ktoré sa odporúčajú v závažnej fáze ochorenia (napr. Epoprostenol) (pozri Prínos / rovnováha rizika sildenafilu nebola stanovená u pacientov s pľúcnou artériovou hypertenziou funkčnej triedy I WHO.

Boli vykonané štúdie so sildenafilom vo formách pľúcnej artériovej hypertenzie (Pľúcna arteriálna hypertenziaPAH) súvisiace s primárnym (idiopatickým) ochorením a vo formách PAH spojených s ochorením spojivového tkaniva alebo vrodenou srdcovou chorobou (pozri časť 5.1). Použitie sildenafilu v iných formách PAH sa neodporúča.

V pediatrickej dlhodobej predĺženej štúdii bol pozorovaný nárast úmrtí u pacientov, ktorým boli podávané vyššie ako odporúčané dávky. U pediatrických pacientov s PAH by preto nemali byť používané vyššie ako odporúčané dávky (pozri tiež časti 4.2 a 5.1).

Retinitis pigmentosa

Bezpečnosť použitia sildenafilu sa neskúmala u pacientov so známymi dedičnými degeneratívnymi poruchami sietnice, ako napr. retinitis pigmentosa (menšina týchto pacientov má genetické poruchy sietnicových fosfodiesteráz), a preto sa jeho použitie neodporúča.

Vazodilatačný účinok

Pri predpisovaní sildenafilu by mali lekári starostlivo zvážiť, či mierne až stredne závažné vazodilatačné účinky sildenafilu môžu mať nežiaduce dôsledky u pacientov s určitými základnými ochoreniami, napr. U hypotenzných pacientov, pacientov s nedostatkom tekutín, so závažnou obštrukciou prietoku. Dysfunkciou ľavej komory alebo autonómnou funkciou (pozri časť 4.4).

Kardiovaskulárne rizikové faktory

V postmarketingovom období sildenafilu u mužských subjektov s erektilnou dysfunkciou boli hlásené závažné kardiovaskulárne príhody vrátane infarktu myokardu, nestabilnej angíny, náhlej srdcovej smrti, ventrikulárnych arytmií, cerebrovaskulárneho krvácania, prechodného ischemického záchvatu, hypertenzie a hypotenzie v dočasnej asociácii. "Použitie sildenafilu. Väčšina, ale nie všetci z týchto pacientov mali už existujúce kardiovaskulárne rizikové faktory. Mnoho udalostí bolo hlásených počas pohlavného styku alebo krátko po ňom a niektoré krátko po sildenafilu" bez sexuálnej aktivity. Nie je možné určiť, či tieto udalosti priamo súvisia s týmito alebo inými faktormi.

Priapizmus

Sildenafil sa má používať s opatrnosťou u pacientov s anatomickými deformáciami penisu (napr. Angulácia, kavernózna fibróza alebo Peyronieho choroba) alebo u pacientov s ochoreniami, ktoré môžu predisponovať k priapizmu (napr. Kosáčiková anémia, mnohopočetný myelóm alebo leukémia).

V postmarketingových skúsenostiach so sildenafilom boli hlásené predĺžené erekcie a priapizmus. Ak erekcia pretrváva viac ako 4 hodiny, pacient by mal ihneď vyhľadať lekársku pomoc. Ak sa priapizmus nevylieči okamžite, môže dôjsť k poškodeniu tkaniva penisu. A k trvalej strate erektilná funkcia (pozri časť 4.8).

Vazookluzívne krízy u pacientov s kosáčikovitou anémiou

Sildenafil by nemali používať pacienti s pľúcnou hypertenziou sekundárne spôsobenou kosáčikovitou anémiou. V jednej klinickej štúdii boli prípady vazookluzívnych záchvatov vyžadujúcich hospitalizáciu hlásené častejšie u pacientov užívajúcich Revatio než u pacientov, ktorí dostávali placebo, čo viedlo k predčasnému prerušeniu tejto štúdie.

Udalosti súvisiace s vizuálnou funkciou

V súvislosti s použitím sildenafilu a iných inhibítorov PDE5 boli spontánne hlásené prípady porúch zraku. Prípady nearteritickej prednej ischemickej neuropatie zraku, zriedkavé stavy, boli hlásené spontánne aj v observačnej štúdii v súvislosti s „používaním sildenafil a ďalšie inhibítory PDE5 (pozri časť 4.8). V prípade akejkoľvek náhlej poruchy zraku sa má Revatio okamžite zastaviť a má sa zvážiť alternatívna liečba (pozri časť 4.3).

Alfa blokátory

Pri podávaní sildenafilu pacientom liečeným alfa-blokátorom je potrebná opatrnosť, pretože súbežné podávanie môže u vnímavých osôb spôsobiť symptomatickú hypotenziu (pozri časť 4.5). Aby sa minimalizoval rozvoj posturálnej hypotenzie, majú byť pacienti pred začatím liečby sildenafilom hemodynamicky stabilizovaní liečbou alfa-blokátorom. Lekári by mali pacientom poradiť, čo majú robiť, ak majú príznaky posturálnej hypotenzie.

Poruchy krvácania

Štúdie na ľudských krvných doštičkách naznačujú, že sildenafil zosilňuje protidoštičkový účinok nitroprusidu sodného in vitro. Nie sú dostupné žiadne informácie o bezpečnosti podávania sildenafilu pacientom s poruchami krvácania alebo s aktívnym peptickým vredom.

Sildenafil by sa preto mal týmto pacientom podávať iba po „starostlivom posúdení prínosu a rizika“.

Antagonisty vitamínu K.

U pacientov s pľúcnou artériovou hypertenziou môže dôjsť k zvýšenému riziku krvácania, keď sa liečba sildenafilom začne u pacientov, ktorí už užívajú antagonistu vitamínu K, najmä u pacientov s pľúcnou artériovou hypertenziou sekundárnou v dôsledku ochorenia spojivového tkaniva.

Venookluzívna choroba

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o sildenafilu u pacientov s pľúcnou hypertenziou spojenou s pľúcnou venookluzívnou chorobou. U vazodilatátorov (hlavne prostacyklínu) používaných u týchto pacientov boli však hlásené prípady život ohrozujúceho pľúcneho edému. Ak sa teda pri podávaní sildenafilu pacientom s pľúcnou hypertenziou vyskytnú príznaky pľúcneho edému, má sa zvážiť možnosť pridruženého venookluzívneho ochorenia.

Intolerancia galaktózy

Monohydrát laktózy je prítomný vo filmovom obale tabliet. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie galaktózy, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie by nemali užívať tento liek.

Použitie sildenafilu s bosentanom

Účinnosť sildenafilu u pacientov, ktorí už dostávali liečbu bosentanom, nebola s určitosťou preukázaná (pozri časti 4.5 a 5.1).

Súbežné použitie s inými inhibítormi PDE5

Bezpečnosť a účinnosť sildenafilu podávaného spolu s inými inhibítormi PDE5, vrátane Viagry, nebola študovaná u pacientov s pľúcnou artériovou hypertenziou.

Súbežné používanie takýchto liekov sa preto neodporúča (pozri časť 4.5).

04.5 Interakcie s inými liekmi a iné formy interakcie

Účinky iných liekov na sildenafil

Vzdelávanie in vitro

Sildenafil je primárne metabolizovaný izoenzýmami cytochrómu P450 (CYP) 3A4 (hlavná cesta) a 2C9 (sekundárna cesta). Inhibítory týchto izoenzýmov môžu preto znížiť klírens sildenafilu a induktory týchto izoenzýmov môžu zvýšiť klírens sildenafilu. Odporúčané dávkovanie nájdete v častiach 4.2 a 4.3.

Vzdelávanie in vivo

Hodnotilo sa súbežné podávanie perorálneho sildenafilu a intravenózneho epoprostenolu (pozri časti 4.8 a 5.1).

Účinnosť a bezpečnosť sildenafilu súbežne podávaného s inou liečbou pľúcnej artériovej hypertenzie (napr. Ambrisentan, iloprost) nebola v kontrolovaných klinických skúšaniach skúmaná, preto sa odporúča opatrnosť v prípade súbežného podávania.

Bezpečnosť a účinnosť sildenafilu pri súčasnom podávaní s inými inhibítormi PDE-5 sa neskúmala u pacientov s pľúcnou arteriálnou hypertenziou (pozri časť 4.4).

Populačná farmakokinetická analýza vykonaná v klinických štúdiách s pľúcnou artériovou hypertenziou naznačuje zníženie klírensu sildenafilu a / alebo zvýšenie perorálnej biologickej dostupnosti pri podávaní spolu so substrátmi CYP3A4 a po kombinácii substrátov CYP3A4 s beta-blokátormi. To boli jediné faktory so štatisticky významným vplyvom na farmakokinetiku sildenafilu u pacientov s pľúcnou arteriálnou hypertenziou. Expozícia sildenafilu u pacientov liečených substrátmi CYP3A4 a substrátmi CYP3A4 plus beta-blokátormi bola o 43%, respektíve 66%, v porovnaní s pacientmi, ktorí tieto skupiny liekov nedostávali. Sildenafil bol 5-krát vyšší pri dávke 80 mg trikrát denne ako expozícia dosiahnutá dávkou 20 mg trikrát denne. Tento koncentračný rozsah zodpovedá „zvýšeniu expozície sildenafilu“ pozorovanému v klinických štúdiách. interakcie špecificky vykonávané s inhibítormi CYP3A4 (s vylúčením najsilnejšieho z inhibítorov CYP3A4, napr. ketokonazolu itrakonazol, ritonavir).

Zdá sa, že induktory CYP3A4 majú významný vplyv na farmakokinetiku sildenafilu u pacientov s pľúcnou artériovou hypertenziou, čo sa potvrdilo v interakčnej štúdii in vivo vykonané s bosentanom, induktorom CYP3A4.

Súbežné podávanie bosentanu (stredne silný induktor CYP3A4, CYP2C9 a možno aj CYP2C19) 125 mg dvakrát denne a sildenafilu 80 mg trikrát denne (v ustálený stav), vykonávanej po dobu 6 dní u zdravých dobrovoľníkov, viedlo k 63% zníženiu AUC sildenafilu. Populačná farmakokinetická analýza údajov o sildenafile u dospelých pacientov s PAH v klinických štúdiách vrátane 12-týždňovej štúdie na vyhodnotenie „Účinnosti a bezpečnosti perorálnych sildenafil 20 mg trikrát denne pridaný k stabilnej dávke bosentanu (62,5 mg - 125 mg dvakrát denne) naznačoval zníženie expozície sildenafilu pri súčasnom podávaní. bosentan, podobné tomu, ktoré sa pozorovalo u zdravých dobrovoľníkov (pozri časti 4.4 a 5.1).

Účinnosť sildenafilu je potrebné starostlivo sledovať u pacientov súbežne užívajúcich silné induktory CYP3A4, ako sú karbamazepín, fenytoín, fenobarbital, ľubovník bodkovaný a rifampicín.

Súbežné podávanie ritonaviru, inhibítora HIV proteázy a vysoko špecifického inhibítora cytochrómu P450, v rovnovážnom stave (500 mg dvakrát denne) a sildenafilu (100 mg jednorazová dávka) malo za následok zvýšenie Cmax sildenafilu o 300 % (4-násobok) a 1 000% (11-násobné) zvýšenie plazmatickej AUC sildenafilu. Po 24 hodinách boli plazmatické hladiny sildenafilu stále približne 200 ng / ml v porovnaní s približne 5 ng / ml zistenými pri podávaní samotného sildenafilu. Tento nález je v súlade s výrazné účinky, ktoré má ritonavir na široké spektrum substrátov cytochrómu P450. Na základe týchto farmakokinetických výsledkov je súbežné podávanie sildenafilu a ritonaviru kontraindikované u pacientov s pľúcnou artériovou hypertenziou (pozri časť 4.3).

Súbežné podávanie sachinaviru, inhibítora HIV proteázy a inhibítora CYP3A4 a sildenafilu (100 mg jednorazová dávka) v rovnovážnom stave (1 200 mg trikrát denne) malo za následok 140% zvýšenie Cmax sildenafilu a 210% zvýšenie AUC sildenafilu Sildenafil nezmenil farmakokinetiku sachinaviru Odporúčané dávkovanie je uvedené v časti 4.2.

Keď sa jedna 100 mg dávka sildenafilu podávala súbežne s erytromycínom, stredne silným inhibítorom CYP3A4, v rovnovážnom stave (500 mg dvakrát denne počas 5 dní) došlo k 182% zvýšeniu systémovej expozície sildenafilu (AUC). Odporúčané dávkovanie je uvedené v časti 4.2. U zdravých mužských dobrovoľníkov nebol žiadny účinok azitromycínu (500 mg / deň počas 3 dní) na AUC, Cmax, Tmax, eliminačnú konštantu alebo polčas sildenafilu alebo jeho hlavného cirkulujúceho metabolitu. Nie je potrebná žiadna úprava cirkulujúceho metabolitu. Dávkovanie Súbežné podávanie cimetidínu (800 mg), inhibítora cytochrómu P450 a nešpecifického inhibítora CYP3A4 a sildenafilu (50 mg) u zdravých dobrovoľníkov malo za následok 56% zvýšenie plazmatických koncentrácií sildenafilu. Úprava dávky.

Očakáva sa, že silnejšie z inhibítorov CYP3A4, ako je ketokonazol a itrakonazol, budú mať podobné účinky ako ritonavir (pozri časť 4.3). Očakáva sa, že inhibítory CYP3A4, ako je klaritromycín, telitromycín a nefazodón, budú mať stredný účinok medzi účinkom ritonaviru a CYP3A4 inhibítormi, ako je sachinavir alebo erytromycín, pričom sa predpokladá 7-násobné zvýšenie expozície lieku. Preto sa pri použití inhibítorov CYP3A4 odporúča úprava dávky (pozri časť 4.2).

Populačná farmakokinetická analýza u pacientov s pľúcnou artériovou hypertenziou naznačila, že súbežné podávanie betablokátorov a substrátov CYP3A4 môže spôsobiť ďalšie zvýšenie expozície sildenafilu v porovnaní s podávaním samotných substrátov CYP3A4.

Grapefruitová šťava je slabým inhibítorom CYP3A4 metabolizmu črevnej steny, a preto môže viesť k miernemu zvýšeniu plazmatických hladín sildenafilu. Úprava dávkovania nie je potrebná, ale súbežné používanie sildenafilu a grapefruitovej šťavy sa neodporúča.

Podanie jednorazovej dávky antacidu (hydroxid horečnatý / hydroxid hlinitý) nezmenilo biologickú dostupnosť sildenafilu.

Súbežné podávanie perorálnych kontraceptív (etinylestradiol 30 mikrogramov a levonorgestrel 150 mikrogramov) nezmenilo farmakokinetiku sildenafilu.

Nicorandil je hybrid, ktorý funguje ako dusičnan a ako liek, ktorý aktivuje draselné kanály. Ako dusičnan môže spôsobiť vážne interakcie, ak sa podáva spolu so sildenafilom (pozri časť 4.3).

Účinky sildenafilu na iné lieky

Vzdelávanie in vitro

Sildenafil je slabý inhibítor izoenzýmov cytochrómu P450: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 3A4 (IC50> 150 µM).

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o interakciách medzi sildenafilom a nešpecifickými inhibítormi fosfodiesterázy, ako je teofylín alebo dipyridamol.

Vzdelávanie in vivo

Pri súbežnom podávaní sildenafilu (50 mg) s tolbutamidom (250 mg) alebo warfarínom (40 mg) neboli pozorované žiadne významné interakcie, obidva sú metabolizované CYP2C9.

Sildenafil nemal významný vplyv na expozíciu atorvastatínu (11% zvýšenie AUC), čo naznačuje, že sildenafil nemá žiadny klinicky významný účinok na CYP3A4. Neboli pozorované žiadne interakcie medzi sildenafilom (100 mg jednorazová dávka) a acenokumarolom.

Sildenafil (50 mg) nezosilňoval predĺženie času krvácania spôsobeného kyselinou acetylsalicylovou (150 mg).

Sildenafil (50 mg) nezosilňoval hypotenzívne účinky alkoholu u zdravých dobrovoľníkov s maximálnymi hladinami alkoholu v krvi v priemere 80 mg / dl.

V štúdii so zdravými dobrovoľníkmi mal sildenafil v rovnovážnom stave (80 mg trikrát denne) za následok 50% zvýšenie AUC bosentanu (125 mg dvakrát denne). Štúdia u dospelých pacientov s PAH na základnej terapii bosentanom (62,5 mg - 125 mg dvakrát denne) naznačovalo zvýšenie (20% (95% IS: 9,8 - 30,8) AUC bosentanu pri súbežnom podávaní so sildenafilom v rovnovážnom stave (20 mg trikrát denne), čo je menej, ako bolo pozorované u zdravých dobrovoľníci pri súbežnom podávaní so sildenafilom 80 mg trikrát denne (pozri časti 4.4 a 5.1).

V špecifickej interakčnej štúdii, v ktorej bol sildenafil (100 mg) súbežne podávaný s amlodipínom u hypertenzných pacientov, bolo ďalšie zníženie systolického krvného tlaku v ľahu o 8 mmHg. Zodpovedajúce dodatočné zníženie diastolického krvného tlaku v ležiacej polohe bolo 7 mmHg Tieto ďalšie zníženia krvného tlaku boli porovnateľné s tými, ktoré sa pozorovali pri podávaní sildenafilu zdravým dobrovoľníkom samostatne.

V troch špecifických interakčných štúdiách boli alfa-blokátor doxazosín (4 mg a 8 mg) a sildenafil (25 mg, 50 mg alebo 100 mg) podávané súbežne pacientom s benígnou hypertrofiou prostaty (BPH) stabilizovanými liečbou. V týchto populáciách štúdií bolo pozorované ďalšie priemerné zníženie systolického a diastolického krvného tlaku na chrbte o 7/7 mmHg, 9/5 mmHg a 8/4 mmHg, v uvedenom poradí, a priemerné ďalšie zníženie stojatého krvného tlaku, v uvedenom poradí. 6/6 mmHg, 11/4 mmHg a 4/5 mmHg Keď sa sildenafil a doxazosín podávali spoločne pacientom stabilizovaným na terapii doxazosínom, boli zriedkavo hlásené prípady pacientov so symptomatickou posturálnou hypotenziou.

Tieto prípady zahŕňali závraty a točenie hlavy, ale nie synkopu. Súbežné podávanie sildenafilu s alfa-blokátormi liečeným pacientom môže u vnímavých jedincov spôsobiť symptomatickú hypotenziu (pozri časť 4.4).

Sildenafil (100 mg jednorazová dávka) nezmenil farmakokinetiku ustáleného stavu inhibítora HIV proteázy, sachinaviru, ktorý je substrátom / inhibítorom CYP3A4.

V súlade so stanovenými účinkami na dráhu oxid dusnatý / cGMP (pozri časť 5.1) sa pozorovalo, že sildenafil zosilňuje hypotenzívne účinky nitrátov, a preto je súbežné podávanie s donormi oxidu dusnatého alebo nitrátmi v akejkoľvek forme kontraindikované (pozri časť 4.3). .

Riociguat: Predklinické štúdie ukázali aditívny systémový účinok znižujúci krvný tlak, keď sa inhibítory PDE5 kombinovali s riociguátom. Klinické štúdie ukázali, že riociguát zvyšuje hypotenzívny účinok inhibítorov PDE5. V skúmanej populácii sa nepreukázal priaznivý klinický účinok kombinácie. Súbežné používanie riociguátu s inhibítormi PDE5 vrátane sildenafilu je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Sildenafil nemal klinicky významný vplyv na plazmatické hladiny perorálnych kontraceptív (etinylestradiol 30 mcg a levonorgestrel 150 mcg).

Pediatrická populácia

Interakčné štúdie boli vykonané len u dospelých.

04.6 Gravidita a laktácia

Ženy v plodnom veku a antikoncepcia u mužov a žien

Vzhľadom na nedostatok údajov o účinkoch lieku Revatio na tehotné ženy sa Revatio neodporúča používať u žien vo fertilnom veku, pokiaľ súčasne nepoužívajú primeranú antikoncepciu.

Tehotenstvo

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití sildenafilu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky na graviditu a embryonálny / fetálny vývoj. Štúdie na zvieratách preukázali toxicitu v postnatálnom vývoji (pozri časť 5.3).

Vzhľadom na nedostatok údajov by Revatio nemalo byť používané u gravidných žien, pokiaľ to nie je úplne nevyhnutné.

Čas kŕmenia

Nie je známe, či sildenafil prechádza do materského mlieka. Revatio sa nemá podávať dojčiacim ženám.

Plodnosť

Predklinické údaje na základe obvyklých štúdií fertility neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí (pozri časť 5.3).

04.7 Účinky na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Revatio mierne ovplyvňuje schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.

Pretože v klinických skúšaniach so sildenafilom boli hlásené závraty a poruchy videnia, pacienti by mali vedieť, ako reagujú na Revatio pred vedením vozidla alebo obsluhou strojov.

04.8 Nežiaduce účinky

Zhrnutie bezpečnostného profilu

V kľúčovej placebom kontrolovanej štúdii s liekom Revatio pri pľúcnej artériovej hypertenzii bolo randomizovaných celkom 207 pacientov, ktorí boli liečení liekom Revatio v dávkach 20 mg, 40 mg alebo 80 mg TID, a 70 pacientov bolo randomizovaných do skupiny s placebom. Trvanie liečby bolo bolo 12 týždňov. U pacientov liečených sildenafilom v dávkach 20 mg, 40 mg a 80 mg TID bola celková frekvencia ukončenia liečby 2,9%, 3,0% a 8,5% v porovnaní s 2,9% s placebom. Z 277 liečených subjektov v kľúčovej štúdii bolo do dlhodobej rozšírenej štúdie zaradených 259. Dávky až 80 mg trikrát denne (4-násobok odporúčanej dávky 20 mg). trikrát denne) a po 3 rokoch 87% 183 pacientov, ktorí absolvovali študijnú liečbu, užívalo Revatio 80 mg TID.

V placebom kontrolovanej štúdii vykonanej s Revatiom ako doplnkovou liečbou k intravenóznemu epoprostenolu pri pľúcnej artériovej hypertenzii bolo celkovo 134 pacientov liečených Revatiom (prednastavená titrácia začínajúca od 20 mg po prechod na 40 mg a potom na 80 mg, trikrát denne, na základe znášanlivosti) a epoprostenol a 131 pacientov bolo liečených placebom a epoprostenolom. Liečba trvala 16 týždňov. Celková frekvencia ukončenia liečby u pacientov liečených sildenafilom / epoprostenolom z dôvodu nežiaducich účinkov bola 5,2% v porovnaní s 10,7% u pacientov liečených placebom / epoprostenolom. Predtým nehlásené nežiaduce reakcie, ktoré sa častejšie vyskytovali v skupine liečenej sildenafilom / epoprostenolom, boli očná hyperémia, rozmazané videnie, upchatý nos, nočné potenie, bolesť chrbta a sucho v ústach. Známe nežiaduce reakcie ako bolesť hlavy, návaly tváre, bolesť v končatinách a edém boli pozorované častejšie u pacientov liečených sildenafilom / epoprostenolom ako u pacientov liečených placebom / epoprostenolom. Z subjektov, ktoré dokončili počiatočnú štúdiu, bolo 242 zaradených do dlhodobej rozšírenej štúdie. Podali sa dávky až do 80 mg TID a po 3 rokoch 68% zo 133 pacientov, ktorí absolvovali študijnú liečbu, užívalo Revatio 80 mg TID.

V dvoch placebom kontrolovaných štúdiách boli nežiaduce udalosti spravidla mierne až stredne závažné. Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami v súvislosti s používaním lieku Revatio (percento vyššie alebo rovné 10%) v porovnaní s placebom boli bolesť hlavy, návaly tepla, dyspepsia, hnačka a bolesť v končatinách.

Tabuľka nežiaducich reakcií

Nežiaduce reakcie, ktoré sa vyskytli s> 1% u pacientov liečených liekom Revatio a ktoré boli častejšie (rozdiel> 1%) s liekom Revatio v pivotnej pivotnej štúdii alebo súhrnných údajoch pre liek Revatio, zahŕňajúce obe placebom kontrolované štúdie s pľúcnou arteriálnou hypertenziou, pri dávky 20, 40 alebo 80 mg TID, sú uvedené v tabuľke nižšie zoskupené podľa triedy a frekvencie (veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až

V rámci každej skupiny frekvencií sú nežiaduce reakcie zoradené podľa klesajúcej závažnosti.

Správy o skúsenostiach po uvedení lieku na trh sú uvedené kurzívou.

Trieda orgánových systémov MedDRA (V.14.0) Nepriaznivá reakcia Infekcie a nákazy spoločný celulitída, chrípka, bronchitída, sinusitída, nádcha, gastroenteritída Poruchy krvi a lymfatického systému spoločný anémia Poruchy metabolizmu a výživy spoločný zadržiavanie tekutín Psychické poruchy spoločný nespavosť, úzkosť Poruchy nervového systému Velmi bezne bolesť hlavy spoločný migréna, chvenie, parestézia, pocit pálenia, hypoestézia Očné poruchy spoločný sietnicové krvácanie, zhoršenie zraku, rozmazané videnie, fotofóbia, chromatopsia, cyanopsia, podráždenie očí, očná hyperémia Menej časté znížená zraková ostrosť, diplopia, abnormálne pocity v očiach Neznáme Non-arteritická predná ischemická optická neuropatia (NAION) *, oklúzia sietnicovej cievy *, defekt zorného poľa * Poruchy ucha a labyrintu spoločný závrat Neznáme náhla strata sluchu Cievne patológie Velmi bezne sčervenanie tváre Neznáme hypotenzia Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína spoločný epistaxa, kašeľ, upchatý nos Poruchy gastrointestinálneho traktu Velmi bezne hnačka, dyspepsia spoločný gastritída, refluxná choroba pažeráka, hemoroidy, distenzia brucha, sucho v ústach Poruchy kože a podkožného tkaniva spoločný alopécia, erytém, nočné potenie Neznáme vyrážka Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva Velmi bezne bolesť v končatinách spoločný myalgia, hematúria bolesti chrbta Poruchy obličiek a močových ciest Menej časté hematúria Ochorenia reprodukčného systému a prsníkov Menej časté krvácanie z penisu, hematospermia, gynekomastia Neznáme priapizmus, zvýšená erekcia Celkové poruchy a reakcie v mieste podania spoločný horúčka

* Tieto nežiaduce udalosti / reakcie boli hlásené u pacientov, ktorí dostávali sildenafil na liečbu mužskej erektilnej dysfunkcie (DEM).

Pediatrická populácia

V placebom kontrolovanej štúdii s liekom Revatio u pacientov vo veku 1-17 rokov s pľúcnou arteriálnou hypertenziou bolo celkovo 174 pacientov liečených trikrát denne režimami s nízkymi dávkami Revatio (10 mg u pacientov> 20 kg; žiadni pacienti s hmotnosťou ≤ 20 kg dostali nízku dávku), strednú (10 mg u pacientov ≥ 8-20 kg; 20 mg u pacientov ≥ 20-45 kg; 40 mg u pacientov> 45 kg) alebo vysokú (20 mg u pacientov ≥ 8-20 kg; 40 mg u pacientov ≥ 20-45 kg; 80 mg u pacientov> 45 kg) a 60 bolo liečených placebom.

Profil nežiaducich reakcií pozorovaný v tejto pediatrickej štúdii bol vo všeobecnosti zhodný s profilom dospelých (pozri tabuľku vyššie). Najčastejšími nežiaducimi reakciami (s frekvenciou ≥ 1%) u pacientov liečených Revatiom (kombinované dávky) a s frekvenciou> 1% u pacientov liečených placebom boli pyrexia, infekcie horných dýchacích ciest (každá po 11,5%), vracanie ( 10,9%), zvýšená erekcia (vrátane spontánnych erekcií penisu u mužov) (9,0%), nauzea, bronchitída (každý 4,6%), faryngitída (4,0%), nádcha (3,4%) a zápal pľúc, nádcha (po 2,9%).

Z 234 pediatrických subjektov liečených v krátkodobej placebom kontrolovanej štúdii 220 vstúpilo do dlhodobej rozšírenej štúdie. Subjekty, ktoré dostávali aktívnu liečbu sildenafilom, pokračovali v rovnakom liečebnom režime, zatiaľ čo subjekty v skupine s placebom v krátkodobej štúdii boli znova randomizované na liečbu sildenafilom. Najčastejšie nežiaduce reakcie hlásené počas trvania krátkodobých a dlhodobých štúdií boli vo všeobecnosti podobné tým, ktoré sa pozorovali v krátkodobej štúdii. Nežiaduce reakcie hlásené u> 10%z 229 subjektov liečených sildenafilom (skupina s kombinovanou dávkou vrátane 9 pacientov, ktorí nepokračovali v dlhodobej štúdii) boli: infekcia horných dýchacích ciest (31%), bolesť hlavy (26%), vracanie ( 22%), bronchitída (20%), faryngitída (18%), pyrexia (17%), hnačka (15%), chrípka a epistaxa (po 12%). Väčšina týchto nežiaducich reakcií bola považovaná za miernu až stredne závažnú.

Závažné nežiaduce udalosti boli hlásené u 94 (41%) z 229 osôb, ktoré dostávali sildenafil. Z 94 osôb, ktoré hlásili závažnú nežiaducu udalosť, bolo 14/55 osôb (25,5%) v skupine s nízkymi dávkami, 35/74 subjektov (47,3%) v skupine so strednou dávkou a 45/100 subjektov (45%) v skupine s vysokou dávkou. dávková skupina. Najčastejšími závažnými nežiaducimi udalosťami hlásenými s frekvenciou ≥ 1% u pacientov užívajúcich sildenafil (kombinované dávky) boli: zápal pľúc (7,4%), srdcové zlyhanie, pľúcna hypertenzia (po 5,2%), infekcia horných dýchacích ciest (3,1%), vpravo ventrikulárne zlyhanie, gastroenteritída (po 2,6%), synkopa, bronchitída, bronchopneumónia, pľúcna arteriálna hypertenzia (po 2,2%), bolesť na hrudníku, zubný kaz (po 1,7%), kardiogénny šok, vírusová gastroenteritída, infekcia močových ciest (po 1,3%) .

Nasledujúce závažné nežiaduce udalosti boli považované za súvisiace s liečbou: enterokolitída, záchvaty, precitlivenosť, stridor, hypoxia, senzorineurálna strata sluchu a ventrikulárna arytmia.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité, pretože umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia.

04,9 Predávkovanie

V dobrovoľníckych štúdiách s jednorazovými dávkami až do 800 mg boli nežiaduce reakcie podobné ako pri nižších dávkach, ale zvýšila sa miera výskytu a závažnosť udalostí. Po jednorazových dávkach 200 mg sa výskyt nežiaducich reakcií (bolesť hlavy, návaly horúčavy, závraty, dyspepsia, nazálna kongescia a poruchy videnia) zvýšil.

V prípade predávkovania majú byť prijaté nevyhnutné štandardné podporné opatrenia.

Hemodialýza nezrýchľuje renálny klírens, pretože sildenafil sa silne viaže na plazmatické bielkoviny a nevylučuje sa močom.

05.0 FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

05.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Urologiká, Lieky používané pri erektilnej dysfunkcii, ATC kód: G04B E03

Mechanizmus akcie

Sildenafil je účinný selektívny inhibítor cGMP-špecifickej fosfodiesterázy typu 5 (PDE5), enzýmu zodpovedného za odbúravanie cGMP. Okrem prítomnosti tohto enzýmu v carvenous tele penisu je PDE5 prítomný aj v hladkom svale ciev Preto sildenafil zvyšuje cGMP v bunkách hladkého svalstva pľúcnych ciev, čo má za následok relaxáciu. U pacientov s pľúcnou artériovou hypertenziou to môže viesť k vazodilatácii pľúcneho cievneho lôžka a v menšej miere k vazodilatácii systémového obehu.

Farmakodynamické účinky

Štúdie in vitro preukázali, že sildenafil má selektivitu pre PDE5. Jeho účinok je u PDE5 vyšší ako u iných fosfodiesteráz. Má 10 -krát vyššiu selektivitu ako pre PDE6, ktorý sa podieľa na fototransdukcii sietnice. Má selektivitu 80 -krát vyššiu ako pre PDE1 a viac ako 700 -krát pre PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 a 11. Konkrétne je selektivita sildenafilu pre PDE5 4 000 -krát vyššia ako pre PDE3, špecifický izoenzým cAMP fosfodiesterázy zapojený do kontroly srdcovej kontraktility.

Sildenafil spôsobuje mierne a prechodné zníženie systémového krvného tlaku, ktoré sa vo väčšine prípadov neprejavia do klinických účinkov. Po chronickom podávaní 80 mg trikrát denne pacientom so systémovou hypertenziou predstavovala priemerná zmena systolického a diastolického tlaku oproti východiskovému stavu zníženie o 9,4 mmHg, respektíve 9,1 mmHg. Po chronickom podávaní 80 mg trikrát denne u pacientov s pľúcnym arteriálna hypertenzia boli pozorované menšie účinky zníženia krvného tlaku (zníženie systolického aj diastolického krvného tlaku o 2 mmHg). Pri odporúčanej dávke 20 mg trikrát denne nebolo pozorované žiadne zníženie systolického krvného tlaku alebo diastolické.

Podanie jednorazových perorálnych dávok sildenafilu až do 100 mg zdravým dobrovoľníkom nemalo žiadne klinicky významné účinky na EKG. Po chronickom podávaní 80 mg trikrát denne pacientom s pľúcnou artériovou hypertenziou neboli hlásené žiadne klinicky významné účinky na EKG.

V štúdii hemodynamických účinkov jednorazovej perorálnej dávky 100 mg sildenafilu u 14 pacientov so závažným ochorením koronárnych artérií (Ischemická choroba srdca(CAD) (stenóza najmenej jednej „koronárnej artérie> 70%), priemerné hodnoty pokojového systolického a diastolického krvného tlaku sa oproti východiskovému stavu znížili o 7%, respektíve o 6%. Priemerný systolický pľúcny tlak sa znížil o 9% Sildenafil sa nezmenil srdcový výdaj a nezhoršoval krvný obeh cez stenotické koronárne artérie.

U niektorých subjektov sa pomocou testu Farnsworth-Munsell 100 HUE, jednu hodinu po podaní dávky 100 mg, zistili malé a prechodné zmeny vnímania farieb (modrá / zelená) bez evidentných účinkov. 2 hodiny po administratíva. Predpokladá sa, že mechanizmus, ktorý je základom tejto zmeny vo vnímaní farieb, súvisí s inhibíciou PDE6, ktorá je zapojená do fototransdukčnej kaskády v sietnici. Sildenafil nemení zrakovú ostrosť ani zmysel pre farby. V placebom kontrolovanej štúdii s malým počtom pacientov (n = 9) s dokumentovanou ranou vekom podmienenou makulárnou degeneráciou použitie sildenafilu (jednorazová dávka 100 mg) nepreukázalo žiadne klinicky významné vykonané zmeny zrakových testov (zraková ostrosť, Amslerov zámerný kríž, schopnosť vnímať farby pomocou simulácie semaforov, perimetria Humphrey a fotostres).

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Účinnosť u dospelých pacientov s pľúcnou artériovou hypertenziou (PAH)

Randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia bola vykonaná u 278 pacientov s primárnou pľúcnou artériovou hypertenziou, pľúcnou arteriálnou hypertenziou spojenou s ochorením spojivového tkaniva a pľúcnou artériovou hypertenziou po chirurgickom zákroku vrodených srdcových lézií. Randomizovaní do jednej zo štyroch liečebných skupín : placebo, sildenafil 20 mg, sildenafil 40 mg alebo sildenafil 80 mg, trikrát denne. Z 278 randomizovaných pacientov 277 dostalo najmenej jednu dávku skúšaného liečiva. Študijnú populáciu tvorilo 68 (25%) mužov a 209 ( 75%) ženy s priemerným vekom 49 rokov (rozsah: 18-81 rokov) a so 6-minútovým meraním vzdialenosti na začiatku medzi 100 a 450 metrov (vrátane) (priemer = 344 metrov). Primárna pľúcna hypertenzia bola diagnostikovaná u 175 pacientov (63%), pľúcna artériová hypertenzia s ochorením spojivového tkaniva bola diagnostikovaná u 84 pacientov (30%) a pľúcna artériová hypertenzia po chirurgickom zákroku bola diagnostikovaná u 18 pacientov (7%) opravujúcich vrodené srdcové chyby . Väčšina pacientov bola vo funkčnej triede WHO II (107/277; 39%) alebo III (160/277; 58%) s priemernou vzdialenosťou pešo za 6 minút na začiatku 378, respektíve 326 metrov; menej pacientov bolo I (1/277; 0,4%) alebo IV (9/277; 3%). Pacienti s ejekčnou frakciou ľavej komory ľavej komory

Sildenafil (alebo placebo) bol pridaný k základnej terapii pacientov, ktorá mohla zahŕňať kombináciu antikoagulancií, digoxínu, blokátorov kalciových kanálov, diuretík alebo kyslíka. Použitie prostacyklínu, analógov prostacyklínu a antagonistov endotelínových receptorov nebolo povolené ako doplnková terapia a nebolo povolené ani pridanie arginínu. Pacienti, ktorí nereagovali na predchádzajúcu liečbu bosentanom, boli zo štúdie vylúčení.

Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bola zmena 6-minútovej vzdialenosti (6MWD) od východiskového stavu po 12 týždňoch. Štatisticky významné zvýšenie 6MWD bolo pozorované vo všetkých 3. skupinách liečených sildenafilom v porovnaní s placebom. Zvýšenie v 6MWD korigované placebom bolo 45 metrov (str

Pri analýze podľa funkčnej triedy WHO bolo v skupine s dávkou 20 mg pozorované štatisticky významné zvýšenie 6MWD. V prípade triedy II a III boli pozorované placebom korigované nárasty o 49 metrov (p = 0,0007), respektíve 45 metrov (p = 0,0031).

Zlepšenie 6MWD bolo evidentné po 4 týždňoch liečby a tento účinok bol zachovaný v 8. a 12. týždni. Výsledky boli vo všeobecnosti konzistentné v podskupinách založených na etiológii (primárna pľúcna artériová hypertenzia a spojená s ochorením spojivového tkaniva), funkčnej triede WHO, pohlaví rasa, geografická oblasť, stredný pľúcny arteriálny tlak (stredný pľúcny arteriálny tlak - mPAP) a index pľúcnej vaskulárnej rezistencie (Index pľúcnej vaskulárnej rezistencie - PVRI).

Pacienti so všetkými dávkami sildenafilu dosiahli štatisticky významné zníženie priemerného pľúcneho arteriálneho tlaku (mPAP) a pľúcnej vaskulárnej rezistencie (PVR) v porovnaní s pacientmi liečenými placebom. Účinky placebom korigovanej liečby na mPAP boli - 2,7 mmHg (p = 0,04), - 3,0 mmHg (p = 0,01) a - 5,1 mmHg (p

Väčšia časť pacientov, ktorí dostávali každú z dávok sildenafilu (t.j. 28%, 36%a 42%subjektov užívajúcich sildenafil v dávkach 20 mg, 40 mg a 80 mg TID, v uvedenom poradí) vykázala zlepšenie aspoň o jednu funkčnú triedu WHO po 12 týždňoch v porovnaní s placebom (7%). Príslušné pomery šancí boli 2,92 (p = 0,0087), 4,32 (p = 0,0004) a 5,75 (p

Údaje o dlhodobom prežití v naivnej populácii

Pacienti zaradení do pivotnej štúdie boli spôsobilí zúčastniť sa otvorenej dlhodobej predĺženej štúdie. Po 3 rokoch užívalo dávku 80 mg TID 87% pacientov. V hlavnej štúdii bolo liekom Revatio liečených celkovo 207 pacientov a hodnotilo sa ich dlhodobé prežitie minimálne 3 roky. V tejto populácii Kaplan -Odhady Meierovho prežitia po 1, 2 a 3 rokoch boli 96%, 91%a 82%. U pacientov s funkčnou triedou II WHO na začiatku bolo prežitie po 1, 2 a 3 rokoch 99%, 91%a 84% respektíve a pre pacientov s WHO funkčnou triedou III na začiatku to bolo 94%, 90%a 81%, v uvedenom poradí.

Účinnosť u dospelých pacientov s pľúcnou arteriálnou hypertenziou (keď sa Revatio používa v kombinácii s epoprostenolom)

Randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia bola vykonaná u 267 pacientov s intravenóznou pľúcnou arteriálnou hypertenziou stabilizovanou epoprostenolom. Medzi pacientov s pľúcnou artériovou hypertenziou boli zaradení pacienti s primárnou pľúcnou artériovou hypertenziou (212/267; 79%) as pľúcnou arteriálnou hypertenziou spojenou s ochorením spojivového tkaniva (55/267; 21%). Väčšina pacientov bola funkčnej triedy WHO II (68/267; 26%) alebo III (175/267; 66%); niekoľko pacientov bolo funkčnej triedy I (3/ 267; 1%) alebo IV (16/267; 6%) na začiatku; pre malý počet pacientov (5/267; 2%) nebola funkčná trieda WHO poznámka.

Pacienti boli randomizovaní na liečbu placebom alebo sildenafilom (s vopred stanovenou titráciou začínajúcou od 20 mg a zvyšujúcou sa na 40 mg až 80 mg, trikrát denne, podľa znášanlivosti), ak boli použité v kombinácii s epoprostenolom intravenózne. Vnútrožilové.

Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bola zmena z východiskového stavu na 16. týždeň v 6-minútovom teste vzdialenosti pešo. Pri 6 minútach chôdze bol štatisticky významný klinický prínos sildenafilu oproti placebu. Priemerné zvýšenie korigované placebom na vzdialenosť 26 metre boli pozorované v prospech sildenafilu (95% CI: 10,8, 41,2) (p = 0,0009) .U pacientov s východiskovou vzdialenosťou chôdze ≥ 325 metrov bol liečebný účinok 38,4 metra v prospech sildenafilu; pre pacientov s odstupom, ktorí prešli na začiatku

Pacienti liečení sildenafilom dosiahli štatisticky významné zníženie priemerného pľúcneho krvného tlaku (mPAP) v porovnaní s pacientmi liečenými placebom. V prospech sildenafilu bol pozorovaný priemerný liečebný účinok upravený o placeb -3,9 mmHg (95% IS: -5,7; -2,1) (p = 0,00003). Sekundárnym koncovým ukazovateľom je čas do klinického zhoršenia, definovaný ako čas od randomizácia na začiatok prvého prípadu klinického zhoršenia (smrť, transplantácia pľúc, zahájenie liečby bosentanom alebo klinické zhoršenie vyžadujúce úpravu terapie epoprostenolom). Liečba sildenafilom významne predĺžila čas do klinického zhoršenia pľúcnej arteriálnej hypertenzie v porovnaní s placebom (p = 0,0074). Klinické zhoršenie sa vyskytlo u 23 pacientov v skupine s placebom (17,6%). V porovnaní s 8 pacientmi v skupine liečenej sildenafilom (6,0 %).

Údaje o dlhodobom prežití v základnej štúdii s epoprostenolom

Pacienti zaradení do štúdie s prídavnou liečbou epoprostenolom boli spôsobilí na zaradenie do otvorenej dlhodobej predĺženej štúdie. Po 3 rokoch 68% pacientov užívalo dávku 80 mg TID. Celkovo bolo liečených 134 pacientov. s Revatiom v počiatočnej štúdii a ich dlhodobé prežitie sa hodnotilo minimálne na 3 roky. V tejto populácii boli 1, 2 a 3-ročné odhady Kaplan-Meierovho prežitia 92%, 81% a 74% .

Účinnosť a bezpečnosť u dospelých pacientov s PAH (použitie v kombinácii s bosentanom)

Randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia bola vykonaná na 103 klinicky stabilných subjektoch s PAH (funkčná trieda WHO II a III), ktoré boli na bosentane najmenej tri mesiace. Pacienti s PAH zahŕňali subjekty s PAH. Primárnym a PAH spojené s ochorením spojivového tkaniva. Pacienti boli randomizovaní buď k placebu, alebo k sildenafilu (20 mg trikrát denne) v kombinácii s bosentanom (62,5-125 mg dvakrát denne).

Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bola zmena 6MWD oproti východiskovým hodnotám v 12. týždni. Výsledky naznačujú, že medzi sildenafilom (20 mg trikrát denne) a placebom (13, 62 m (95 % CI: -3,89 až 31,12) a 14,08 m (95% CI: -1,78 až 29,95), v uvedenom poradí).

Rozdiely v 6MWD boli pozorované medzi pacientmi s primárnou PAH a pacientmi s PAH spojenou s ochorením spojivového tkaniva. U subjektov s primárnou PAH (67 subjektov) boli priemerné zmeny oproti východiskovým hodnotám 26,39 m (95% IS: 10,70 až 42,08) a 11,84 m (95% IS: -8,83 až 32,52), v skupinách so sildenafilom a placebom. Avšak pre subjekty s PAH spojenou s ochorením spojivového tkaniva (36 subjektov) boli priemerné zmeny oproti východiskovým hodnotám -18,32 m (95% IS: -65,66 až 29,02) a 17,50 m (95% IS: -9,41 až 44,41), pre skupiny sildenafilu a placeba.

Celkovo boli nežiaduce účinky medzi týmito dvoma liečebnými skupinami (sildenafil plus bosentan vs. samotný bosentan samotné) podobné a v súlade so známym bezpečnostným profilom sildenafilu užívaného ako monoterapia (pozri časti 4.4 a 4.5).

Pediatrická populácia

Celkom 234 subjektov vo veku od 1 do 17 rokov bolo liečených v randomizovanej, dvojito zaslepenej, multicentrickej, placebom kontrolovanej štúdii s paralelnými skupinami a variabilnými dávkami. Subjekty (38% muži a 62% ženy) mali telesnú hmotnosť ≥ 8 kg a mali primárnu pľúcnu hypertenziu (PPH) [33%] alebo pľúcnu arteriálnu hypertenziu (PAH) sekundárnu k vrodenému srdcovému ochoreniu [systémový-pľúcny skrat 37% , chirurgická oprava 30%]. V tejto štúdii bolo 63 z 234 pacientov (27%) vo veku a 171 z 234 pacientov (73%) malo 7 rokov alebo viac (nízka dávka sildenafilu = 40; stredná dávka = 38; a vysoká dávka = 49; placebo = 44) . Väčšina subjektov patrila na začiatku do funkčnej triedy WHO I (75/234; 32%) alebo triedy II (120/234; 51%); menej pacientov patrilo do triedy III (35/234; 15%) alebo triedy IV (1/ 234; 0,4%); u niektorých pacientov (3/234; 1,3%) nebola funkčná trieda WHO známa.

Pacienti nikdy nedostali špecifickú liečbu PAH a použitie prostacyklínu, analógov prostacyklínu a antagonistov endotelínového receptora nebolo v štúdii povolené, a taktiež nebolo doplnené arginínom, nitrátmi, alfa blokátormi a silnými inhibítormi CYP450 3A4. cieľom štúdie bolo podľa testu vyhodnotiť účinnosť 16 -týždňovej chronickej perorálnej liečby sildenafilom u pediatrických pacientov na zlepšenie cvičebných schopností.

Kardiopulmonálne cvičenie (Kardiopulmonálny cvičebný testCPET) u pacientov, ktorí sa vyvinuli natoľko, že umožnili testovanie (n = 115). Sekundárne cieľové ukazovatele zahŕňali hemodynamické monitorovanie, hodnotenie symptómov, funkčnú triedu WHO, zmeny v základnej liečbe a merania kvality života.

Subjekty boli rozdelené do jednej z troch liečebných skupín sildenafilu: dostávali režimy Revatio trikrát denne v nízkych (10 mg), stredných (10-40 mg) alebo vysokých (20-80 mg) dávkach alebo placebo. Skutočné dávky podané v jednej skupine závisia od telesnej hmotnosti (pozri časť 4.8). Percento pacientov liečených na začiatku liečby podpornými liekmi (antikoagulanciá, digoxín, blokátory kalciových kanálov, diuretiká a / alebo kyslík) bolo podobné v skupine s kombinovanou liečbou sildenafilom (47,7%) a v skupine s placebom (41,7%).

Primárnym koncovým ukazovateľom bola percentuálna zmena vrcholového VO2 korigovaná o placebo od východiskového stavu do 16. týždňa na základe CPET v skupinách s kombinovanou dávkou (tabuľka 2). Spolu 106 z 234 subjektov (45 %), ktoré zahŕňali deti vo veku ≥ 7 rokov veku, ktorí sa vyvinuli natoľko, aby umožnili testovanie. Kyslíkom konzumované deti (VO2) boli porovnateľné vo všetkých skupinách liečených sildenafilom (17,37 až 18,03 ml / kg / min) a mierne vyššie v skupine liečenej placebom (20,02 ml / kg / min). Výsledky hlavnej analýzy (skupiny s kombinovanou dávkou verzus placebo) neboli štatisticky významné (p = 0,056) (pozri tabuľku 2). Odhadovaný rozdiel medzi priemernou dávkou sildenafilu a placeba bol 11,33 % (95 % IS: 1,72 až 20,94) ) (pozri tabuľku 2).

Tabuľka 2: Percentuálna zmena korigovaná placebom vo vrchole VO2 oproti východiskovej hodnote podľa aktívnych liečebných skupín

Liečebná skupina Odhadovaný rozdiel 95% interval spoľahlivosti Nízka dávka (n = 24) 3,81 -6,11; 13,73 Priemerná dávka (n = 26) 11,33 1,72; 20,94 Vysoká dávka (n = 27) 7,98 -1,64; 17,60 Skupiny kombinovaných dávok (n = 77) 7,71 (p = 0,056) -0,19; 15,60

n = 29 pre skupinu s placebom

Odhady založené na ANCOVA s úpravami pre kovariáty VO2, východiskové hodnoty vrcholu, etiológiu a skupiny telesnej hmotnosti

Zlepšenia súvisiace s dávkou boli pozorované pri indexe pľúcnej vaskulárnej rezistencie (Index pľúcnej vaskulárnej rezistenciePVRI) a priemerný pľúcny arteriálny tlak (stredný pľúcny arteriálny tlak(mPAP). Skupiny stredných a vysokých dávok sildenafilu vykazovali zníženie PVRI v porovnaní s placebom o 18% (95% IS: 2% až 32%) a 27% (95% IS: 14% až 39%), v uvedenom poradí; zatiaľ čo skupina s nízkymi dávkami nevykazovala žiadny významný rozdiel v porovnaní s placebom (2% rozdiel). Skupiny sildenafilu so strednou a vysokou dávkou vykazovali zmeny v mPAP oproti východiskovým hodnotám v porovnaní s placebom -3,5 mmHg (95% IS: -8,9, 1,9) a -7,3 mmHg (95% IC: -12,4; -2,1), v uvedenom poradí; zatiaľ čo skupina s nízkymi dávkami vykazovala malý rozdiel v porovnaní s placebom (rozdiel 1,6 mmHg). Pri srdcovom indexe bolo pozorované zlepšenie vo všetkých troch skupinách sildenafilu v porovnaní s placebom, a to o 10%, 4% a 15% v skupinách s nízkymi, strednými a vysokými dávkami.

Významné zlepšenia vo funkčnej triede boli preukázané iba u subjektov s vysokou dávkou sildenafilu v porovnaní s placebom. Pomery šancí pre skupiny s nízkou, strednou a vysokou dávkou sildenafilu v porovnaní s placebom boli 0,6 (95% IS: 0,18, 2,01), 2,25 (95% IS: 0,75, 6)., 69) a 4,52 (95% IS: 1,56; 13,10).

Údaje z dlhodobej predĺženej štúdie

Z 234 pediatrických subjektov liečených v krátkodobej placebom kontrolovanej štúdii 220 vstúpilo do dlhodobej rozšírenej štúdie. Subjekty, ktoré boli v krátkodobej štúdii zaradené do skupiny s placebom, boli znova randomizované na liečbu sildenafilom; subjekty s hmotnosťou ≤ 20 kg vstúpili do skupín so strednou alebo vysokou dávkou (1: 1), zatiaľ čo subjekty s hmotnosťou> 20 kg do skupín s nízkymi, strednými alebo vysokými dávkami (1: 1: 1). Z 229 subjektov, ktoré celkovo dostávali sildenafil, bolo 55, 74 a 100 subjektov v skupinách s nízkou, strednou a vysokou dávkou. V krátkodobých a dlhodobých štúdiách sa celková dĺžka liečby od dvojito zaslepenej iniciácie u každého jednotlivého subjektu pohybovala od 3 do 3 129 dní. V skupinách liečených sildenafilom bol medián trvania liečby sildenafilom 1 696 dní (bez 5 subjektov, ktoré dostávali dvojito zaslepené placebo a ktorí neboli liečení v dlhodobej predĺženej štúdii).

Kaplan-Meierove odhady 3-ročného prežitia u pacientov s telesnou hmotnosťou> 20 kg na začiatku boli 94%, 93%a 85%v skupinách s nízkou, strednou a vysokou dávkou; u pacientov s hmotnosťou ≤ 20 kg na začiatku boli odhady prežitia 94% a 93% pre subjekty v skupinách so strednou a vysokou dávkou (pozri časti 4.4 a 4.8).

Počas štúdie bolo hlásených 42 úmrtí, a to ako počas liečby, tak aj počas sledovania prežitia. Pred rozhodnutím Výboru pre monitorovanie údajov zvýšiť dávkovanie u pacientov na nižšiu dávku došlo k 37 úmrtiam na základe nerovnováhy v údajoch o úmrtnosti, ktoré sa zistili pri zvyšovaní dávok sildenafilu. Medzi týmito 37 úmrtiami bol počet (%) úmrtí 5/55 (9,1%), 10/74 (13,5%) a 22/100 (22%) v skupinách s nízkou, strednou a vysokou dávkou. 5 úmrtí Príčiny smrti súviseli s pľúcnou arteriálnou hypertenziou. Dávky vyššie ako odporúčané by nemali používať pediatrickí pacienti s pľúcnou artériovou hypertenziou (pozri časti 4.2 a 4.4).

Špičkový VO2 bol hodnotený 1 rok od začiatku placebom kontrolovanej štúdie. Zo subjektov liečených sildenafilom, u ktorých sa vyvinul CPET, 59/114 subjektov (52%) nevykázalo žiadne zhoršenie Peak VO2 od začiatku liečby sildenafilom. Podobne 191 z 229 subjektov (83%), ktorí dostávali sildenafil, si pri jednoročnom hodnotení buď udržalo alebo zlepšilo svoju funkčnú triedu WHO.

Európska agentúra pre lieky odložila povinnosť predložiť výsledky štúdií s liekom Revatio u novorodencov s pľúcnou artériovou hypertenziou (PAH) (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

05.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Sildenafil sa rýchlo vstrebáva. Maximálne plazmatické koncentrácie sa dosiahnu do 30 až 120 minút (priemer 60 minút) po perorálnom podaní nalačno. Priemerná absolútna biologická dostupnosť po perorálnom podaní je 41% (rozsah 25-63%). Po perorálnom podaní trikrát denne sa AUC a C úmerne zvyšujú v rozmedzí dávok 20-40 mg. Po perorálnom podaní 80 mg trikrát denne bolo pozorované zvýšenie plazmatických hladín sildenafilu väčšie ako zvýšenie úmerné dávke. U pacientov s pľúcnou arteriálnou hypertenziou bola perorálna biologická dostupnosť sildenafilu po podaní 80 mg trikrát denne v priemere o 43% (90% IS: 27% -60%) vyššia ako pri nižších dávkach.

Keď sa sildenafil užíva s jedlom, rýchlosť absorpcie sa zníži s priemerným oneskorením T 60 minút a priemerným znížením C o 29%. Rozsah absorpcie však nebol významne ovplyvnený (AUC znížená o 11%).

Distribúcia

Priemerný distribučný objem sildenafilu (Vss) v ustálenom stave, t.j. distribúcia v tkanive, je 105 l. Po použití perorálnych dávok 20 mg trikrát denne je priemerná maximálna celková plazmatická koncentrácia sildenafilu v rovnovážnom stave približne 113 ng / ml.

Sildenafil a jeho hlavný cirkulujúci metabolit N-desmetyl sa viažu na plazmatické proteíny 96%. Väzba na proteíny je nezávislá na celkových koncentráciách liečiva.

Biotransformácia

Sildenafil je metabolizovaný hlavne pečeňovými mikrozomálnymi izoenzýmami CYP3A4 (hlavný spôsob) a CYP2C9 (sekundárny spôsob). Hlavný metabolit je odvodený od N-demetylácie sildenafilu. Tento metabolit má profil selektivity pre fosfodiesterázu podobný profilu pre sildenafil a je účinný in vitro pre PDE5 približne 50% hodnoty nezmeneného lieku.

N-desmetyl metabolit sa ďalej metabolizuje s konečným polčasom približne 4 hodiny.

U pacientov s pľúcnou artériovou hypertenziou sú plazmatické koncentrácie N-desmetyl metabolitu približne 72% koncentrácií sildenafilu po podaní 20 mg trikrát denne (čo má za následok 36% príspevok k farmakologickým účinkom sildenafilu). Výsledný účinok na účinnosť nie je známy.

Vylúčenie

Celkový telesný klírens sildenafilu je 41 l / h a terminálny polčas je 3-5 hodín. Po perorálnom alebo intravenóznom podaní sa sildenafil eliminuje ako metabolity, hlavne stolicou (približne 80% podanej perorálnej dávky). v menšej miere v moči (približne 13% podanej perorálnej dávky).

Farmakokinetika v určitých skupinách pacientov

Seniori

U starších zdravých dobrovoľníkov (≥ 65 rokov) bolo pozorované zníženie klírensu sildenafilu, pričom plazmatické koncentrácie sildenafilu a aktívneho metabolitu N-desmetylu boli približne o 90% vyššie ako u mladších zdravých dobrovoľníkov (18-45 rokov).) Vzhľadom na rozdiely vo väzbe na plazmatické proteíny súvisiace s vekom bolo zodpovedajúce zvýšenie plazmatických koncentrácií voľného sildenafilu približne 40%.

Porucha funkcie obličiek

U dobrovoľníkov s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu = 30-80 ml / min) neboli po podaní jednorazovej perorálnej dávky 50 mg pozorované žiadne zmeny vo farmakokinetike sildenafilu. U dobrovoľníkov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu

Navyše, AUC a Cmax N-desmetyl metabolitu boli významne zvýšené o 200% a 79% v uvedenom poradí u osôb s ťažkým poškodením funkcie obličiek v porovnaní s osobami s normálnou funkciou obličiek.

Poškodenie funkcie pečene

U dobrovoľníkov s miernou až stredne ťažkou cirhózou pečene (Child-Pugh A a B) bolo pozorované zníženie klírensu sildenafilu, čo malo za následok zvýšenie AUC (85%) a Cmax (47%) v porovnaní s dobrovoľníkmi vo veku. Porovnateľné s nemajú poruchu funkcie pečene. Okrem toho boli AUC a Cmax N-desmetyl metabolitu významne zvýšené o 154% a 87% u pacientov s cirhózou v porovnaní s osobami s normálnou funkciou pečene. Farmakokinetika sildenafilu u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene sa neskúmala.

Farmakokinetika populácie

U pacientov s pľúcnou arteriálnou hypertenziou boli priemerné koncentrácie v rovnovážnom stave o 20-50% vyššie v študovanom rozsahu dávok 20-80 mg trikrát denne v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi. Zdvojnásobenie Cmin v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi. Oba tieto údaje naznačujú nižší klírens a / alebo vyššiu orálnu biologickú dostupnosť sildenafilu u pacientov s pľúcnou artériovou hypertenziou v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi.

Pediatrická populácia

Na základe analýzy farmakokinetického profilu sildenafilu u pacientov zapojených do pediatrických klinických štúdií sa ukázala, že telesná hmotnosť je dobrým prediktorom expozície lieku u detí. Hodnoty plazmatického polčasu sildenafilu boli vypočítané v rozmedzí od 4,2 do 4,4 hodiny v rozmedzí telesnej hmotnosti 10 až 70 kg a nevykazovali žiadne rozdiely, ktoré by sa mohli javiť klinicky relevantné. Cmax po jednorazovej 20 mg perorálnej dávke sildenafilu bola odhadnutá na 49, 104 a 165 ng / ml u 70, 20 a 10 kg pacientov, v uvedenom poradí. C po jednorazovej 10 mg perorálnej dávke sildenafilu sa odhadovalo na 24, 53 a 85 ng / ml u 70, 20 a 10 kg pacientov, v uvedenom poradí. T bol vypočítaný približne za 1 hodinu a bol takmer nezávislý od telesnej hmotnosti.

05.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje na základe obvyklých štúdií farmakologickej bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity a karcinogénneho potenciálu, reprodukčnej a vývojovej toxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

U mláďat myší liečených 60 mg / kg sildenafilu pred a po pôrode došlo k zníženiu veľkosti mláďat, zníženiu hmotnosti mláďat v 1. deň a zníženiu prežitia v 4. deň s „expozíciou lieku približne päťdesiatnásobkom očakávanej ľudskej dávky“. Účinky v predklinických štúdiách boli pozorované pri expozíciách považovaných za dostatočne prevyšujúce maximálnu expozíciu u ľudí, čo naznačuje malý význam pre klinické použitie.

Neboli zaznamenané žiadne nežiaduce reakcie, s možným významom pre klinické použitie, u zvierat pri klinicky relevantných úrovniach expozície, ktoré sa nepozorovali ani v klinických štúdiách.