Účinné látky: tenofovir -dizoproxil
Viread 33 mg / g granule
Príbalové letáky Viread sú k dispozícii pre veľkosti balenia:- Viread 123 mg filmom obalené tablety
- Viread 163 mg filmom obalené tablety
- Viread 204 mg filmom obalené tablety
- Viread 245 mg filmom obalené tablety
- Viread 33 mg / g granule
Indikácie Prečo sa používa Viread? Načo to je?
Viread obsahuje účinnú látku tenofovir -dizoproxil. Táto účinná látka je antiretrovírusový alebo antivírusový liek, ktorý sa používa na liečbu infekcie HIV. Tenofovir je nukleotidový inhibítor reverznej transkriptázy, genericky známy ako NRTI, a účinkuje tak, že interferuje s normálnou aktivitou enzýmu (reverznej transkriptázy), ktorý je nevyhnutný pre Viread na liečbu infekcie HIV by sa mal vždy používať v kombinácii s inými liekmi.
Viread 33 mg / g granule je liečba infekcie HIV (vírus ľudskej imunodeficiencie). Je indikovaná pre:
- dospelí
- deti a dospievajúci vo veku od 2 do menej ako 18 rokov, ktorí už boli liečení inými liekmi proti HIV, ktoré už nie sú úplne účinné kvôli vzniku rezistencie alebo ktoré spôsobili vedľajšie účinky
Viread 33 mg / g granule je tiež liečba chronickej hepatitídy B, infekcie HBV (vírus hepatitídy B). Je indikovaný na:
- dospelí
- dospievajúci vo veku od 12 do menej ako 18 rokov
Na liečbu HBV vírusom Viread nesmiete mať infekciu HIV.
Tento liek nie je liekom na infekciu HIV. Aj napriek užívaniu Vireadu sa môžete dostať do infekcií alebo iných chorôb spojených s infekciou HIV. HIV alebo HBV môžete prenášať aj na iných, preto je dôležité, aby ste urobili opatrenia, aby ste sa vyhli infekcii iných ľudí.
Kontraindikácie Kedy sa Viread nemá používať
Neužívajte Viread
- Ak ste alergický na tenofovir, tenofovir -dizoproxilfumarát alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku uvedených v časti 6.
Ak sa vás to týka, ihneď to povedzte svojmu lekárovi a Viread neužívajte.
Opatrenia pri používaní Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Viread
Predtým, ako začnete užívať Viread, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.
- Dávajte si pozor, aby ste infekciu nepreniesli na iných ľudí. HIV môžete počas užívania tohto lieku prenášať aj naďalej, aj keď je účinok antiretrovírusovej terapie riziko znížené. Porozprávajte sa so svojím lekárom o potrebných opatreniach, aby ste sa vyhli prenosu tohto lieku. iným ľuďom. Viread neznižuje riziko prenosu HBV na iných prostredníctvom sexuálneho kontaktu alebo kontaminácie krvi. Musíte pokračovať v opatreniach, aby ste tomu zabránili.
- Informujte svojho lekára alebo lekárnika, ak ste mali ochorenie obličiek alebo testy odhalili problémy s obličkami. Viread sa nemá podávať mladistvým, ktorí už majú problémy s obličkami. Pred začatím liečby vám môže lekár nariadiť krvné testy na vyhodnotenie funkcie vašich obličiek. Viread môže počas liečby ovplyvniť obličky. Lekár vám môže počas liečby nariadiť krvné testy, aby sledoval, ako vaše obličky fungujú. Obličky. Ak ste dospelý, váš lekár vám môže odporučiť, aby ste tablety užívali menej často. Neznižujte predpísanú dávku, pokiaľ vám to nepovie váš lekár.
Viread sa nesmie užívať s inými liekmi, ktoré môžu poškodiť obličky (pozri Iné lieky a Viread). Ak je to nevyhnutné, lekár bude raz týždenne sledovať funkciu obličiek dieťaťa.
- Poruchy kostí závažná imunosupresia, okrem iného vyšší index telesnej hmotnosti, môže byť jedným z mnohých rizikových faktorov rozvoja tejto choroby. Známky osteonekrózy sú stuhnutosť kĺbov, bolesti (najmä bedier, kolien a ramien) a ťažkosti s pohybom. Ak spozorujete niektorý z týchto príznakov, kontaktujte svojho lekára.
Problémy s kosťami (niekedy končiace zlomeninami) sa môžu vyskytnúť aj v dôsledku poškodenia tubulárnych buniek obličiek (pozri časť 4, Možné vedľajšie účinky).
- Povedzte svojmu lekárovi, ak ste niekedy mali problémy s pečeňou vrátane hepatitídy. Pacienti s problémami pečene vrátane chronickej hepatitídy B alebo C, ktorí sú liečení antiretrovirotikami, majú vyššie riziko závažných a život ohrozujúcich komplikácií pečene. Ak máte hepatitídu B, váš lekár starostlivo zváži najvhodnejší liečebný režim pre vás. Ak máte ochorenie pečene alebo chronickú hepatitídu B, lekár vám môže nariadiť krvné testy na sledovanie funkcie pečene.
- Dávajte si pozor na infekcie. Ak máte pokročilý HIV (AIDS) a máte „infekciu, môžu sa u vás na začiatku liečby Vireadom vyvinúť príznaky“ infekcie a zápalu alebo zhoršenie symptómov už existujúcej infekcie. Tieto príznaky môžu naznačovať, že imunitný systém vášho systému je boj s infekciou. Ihneď po začatí užívania Vireadu skontrolujte príznaky zápalu alebo infekcie. Ak spozorujete akékoľvek príznaky zápalu alebo infekcie, ihneď to povedzte svojmu lekárovi.
Okrem oportúnnych infekcií sa môžu vyskytnúť autoimunitné poruchy (stav, ktorý nastáva, keď imunitný systém napadne zdravé telesné tkanivo) aj vtedy, keď začnete užívať lieky na liečbu infekcie HIV. Autoimunitné poruchy sa môžu vyskytnúť mnoho mesiacov po začiatku liečby. Ak spozorujete akékoľvek príznaky infekcie alebo iné príznaky, ako je svalová slabosť, počiatočná slabosť rúk a nôh vystupujúcich do trupu tela, búšenie srdca, chvenie alebo hyperaktivita, ihneď informujte Váš lekár požiada o potrebné ošetrenie.
- Ak máte viac ako 65 rokov, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi. Viread sa neskúmal u pacientov starších ako 65 rokov. Ak máte viac ako tento vek a bol vám predpísaný Viread, váš lekár vás bude pozorne sledovať.
Deti a dospievajúci
Viread 33 mg / g granule sú určené len na:
- Deti a mladiství infikovaní HIV-1 vo veku od 2 do menej ako 18 rokov, ktorí už boli liečení inými liekmi proti HIV, ktoré už nie sú plne účinné z dôvodu vzniku rezistencie alebo ktoré majú nežiaduce účinky
- dospievajúci vo veku od 12 do menej ako 18 rokov, infikovaní HBV
Granule Viread 33 mg / g nie sú vhodné pre nasledujúce kategórie:
- nie je uvedené u detí infikovaných HIV mladších ako 2 roky
- nie je uvedené u detí mladších ako 12 rokov infikovaných HBV (vírus hepatitídy B)
Dávkovanie nájdete v časti 3, Ako užívať Viread.
Interakcie Ktoré lieky alebo potraviny môžu zmeniť účinok Vireadu
Ak teraz užívate alebo ste v poslednom čase užívali, či práve budete užívať ďalšie lieky, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
- Na začiatku liečby Vireadom neprestaňte užívať žiadne lieky proti HIV, ktoré vám predpísal lekár, ak máte infekciu HBV aj HIV.
- Viread by ste nemali užívať, ak už užívate iné lieky obsahujúce tenofovir -dizoproxilfumarát alebo tenofovir -alafenamid. Neužívajte Viread s liekmi obsahujúcimi adefovir -dipivoxil (liek používaný na liečbu chronickej hepatitídy B).
- Je obzvlášť dôležité povedať svojmu lekárovi, ak užívate ďalšie lieky, ktoré môžu poškodiť vaše obličky. Tie obsahujú:
- aminoglykozidy, pentamidín alebo vankomycín (na bakteriálnu infekciu)
- amfotericín B (na plesňové infekcie)
- foscarnet, ganciclovir alebo cidofovir (na liečbu vírusových infekcií)
- interleukín-2 (na liečbu rakoviny)
- adefovir dipivoxil (pre HBV)
- takrolimus (na oslabenie imunitného systému)
- nesteroidné protizápalové lieky (NSAID, používané na úľavu od bolesti kostí alebo svalov)
- Iné lieky, ktoré obsahujú didanozín (na infekciu HIV): Užívanie Vireadu s inými antivírusovými liekmi, ktoré obsahujú didanozín, môže zvýšiť hladiny didanozínu v krvi a môže znížiť počet buniek CD4. Keď sa lieky obsahujúce tenofovir -dizoproxilfumarát a didanozín užívajú spoločne, existujú boli zriedkavo hlásené zápaly pankreasu a laktátová acidóza (nadbytok kyseliny mliečnej v krvi), ktoré niekedy mali za následok smrť. Váš lekár bude musieť starostlivo zvážiť, či vás bude liečiť kombináciou tenofoviru a didanozínu.
- Je tiež dôležité povedať svojmu lekárovi, ak užívate ledipasvir / sofosbuvir na liečbu infekcie hepatitídy C.
Viread s jedlom a nápojmi
Granule Viread sa musia zmiešať s nejakým mäkkým jedlom, ktoré sa nemá žuť (napr. Jogurt, jablkové pyré, detská výživa). Ak sa žuje, zmes obsahujúca granule má silne horkú chuť.
Upozornenia Je dôležité vedieť, že:
Tehotenstvo a dojčenie
Ak ste tehotná alebo dojčíte, ak si myslíte, že ste tehotná alebo ak plánujete otehotnieť, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom predtým, ako začnete užívať tento liek.
- Viread nesmiete užívať počas tehotenstva, pokiaľ sa o tom osobitne neporadíte so svojim lekárom. Aj keď sú k dispozícii obmedzené klinické údaje o použití Vireadu u tehotných žien, spravidla sa používa iba v nevyhnutných prípadoch.
- Počas liečby Vireadom sa snažte zabrániť otehotneniu. Aby ste sa vyhli tehotenstvu, musíte používať účinnú antikoncepciu.
- Ak viete, že ste tehotná alebo plánujete otehotnieť, opýtajte sa svojho lekára na potenciálne prínosy a riziká antiretrovírusovej terapie pre vás a dieťa.
- Ak ste už užívali Viread počas tehotenstva, váš lekár môže pravidelne požadovať krvné testy a ďalšie diagnostické testy na sledovanie vývoja dieťaťa. U detí, ktorých matky užívali NRTI počas tehotenstva, prínos ochrany proti HIV prevyšoval riziko vedľajších účinkov.
- Počas liečby Vireadom nedojčite. Dôvodom je, že účinná látka tohto lieku sa vylučuje do ľudského materského mlieka.
- Ak ste žena infikovaná HIV alebo HBV, odporúča sa nedojčiť, aby ste sa vyhli prenosu vírusov na dieťa mliekom.
Vedenie vozidla a obsluha strojov
Viread môže spôsobiť závraty. Ak sa vám počas užívania Vireadu točí hlava, neveďte vozidlo, nejazdite na bicykli ani nepoužívajte žiadne nástroje alebo stroje.
Granule Viread obsahujú manitol
Manitol môže mať mierny laxatívny účinok.
Dávka, spôsob a čas podávania Ako používať Viread: Dávkovanie
- Vždy užívajte tento liek presne tak, ako vám povedal váš lekár alebo lekárnik. Ak máte pochybnosti, poraďte sa so svojim lekárom alebo lekárnikom.
Odporúčaná dávka je:
- Dospelí a mladiství vo veku od 12 do menej ako 18 rokov s telesnou hmotnosťou najmenej 35 kg: 245 mg, čo zodpovedá 7,5 odmerkám granúl, jedenkrát denne.
- Deti vo veku od 2 do menej ako 12 rokov: denná dávka pre deti závisí od telesnej hmotnosti. Váš lekár určí správnu dávku granúl Viread na základe hmotnosti vášho dieťaťa.
Granule Viread sa musia dávkovať s priloženou odmerkou:
Každá odmerná lyžica dodáva 1 g granulátu, ktorý obsahuje 33 mg tenofovir -dizoproxilu (ako fumarátu).
- Odmerku naplňte po okraj.
- Pomocou ostria čistého noža vyhlaďte prebytočný granulát.
- Za ½ odmerky:
- Odmerku naplňte až po značku „½“ na boku.
- Do misky nasypte správny počet zarovnaných odmeriek granulátu.
- Granule sa musia miešať s jemným jedlom, ktoré sa nemá žuť, napr. S jogurtom, jablkovým pyré, detskou výživou. Jednu odmerku granúl zmiešajte s jednou polievkovou lyžicou (15 ml) mäkkého jedla. Nemiešajte granule s tekutými látkami.
- Granule zmiešané s jedlom je potrebné ihneď prehltnúť.
- Zakaždým sa musí odobrať všetka pripravená zmes.
- Vždy užívajte dávku odporúčanú lekárom. To má zaistiť úplnú účinnosť liekov a znížiť riziko vzniku rezistencie na liečbu. Nemeňte dávku, pokiaľ vám to nepovie váš lekár.
- Ak ste dospelý a máte problémy s obličkami, lekár vám môže predpísať zníženie dennej dávky granúl.
- Ak máte HBV, lekár vám môže ponúknuť test na HIV, aby zistil, či máte HBV aj HIV.
Pokyny na užívanie týchto liekov nájdete v písomných informáciách pre používateľov ostatných antiretrovirotík.
a zabudnite užiť Viread
Je dôležité, aby ste nevynechali dávku Vireadu. Ak zabudnete dávku, vypočítajte, ako dlho to bolo, keď ste ju vynechali.
- Ak od užitia obvykle uplynulo menej ako 12 hodín, užite ho čo najskôr a potom užite ďalšiu dávku v obvyklom čase.
- Ak od zvyčajnej dávky uplynulo viac ako 12 hodín, vynechanú dávku neužívajte. Počkajte a užívajte ďalšiu dávku pravidelne. Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú tabletu.
Ak vám bude do 1 hodiny od užitia Vireadu nevoľno, vezmite si ďalšiu tabletu. Ak ste vracali viac ako jednu hodinu po užití Vireadu, nemali by ste užiť ďalšiu „tabletu“.
Ak prestanete užívať Viread
Neprestávajte užívať Viread bez konzultácie so svojim lekárom.Ukončenie Vireadu môže znížiť účinnosť terapie predpísanej vašim lekárom.
Ak máte spolu infekciu hepatitídy B alebo HIV a hepatitídu B (koinfekcia), je obzvlášť dôležité neukončiť liečbu Vireadom bez toho, aby ste sa najskôr obrátili na svojho lekára. Niektorí pacienti zaznamenali zhoršenie hepatitídy, ako sú uvedené príznaky alebo krvné testy po ukončení Viread: Možno budete musieť krvné testy opakovať niekoľko mesiacov po ukončení liečby. U pacientov s pokročilým ochorením pečene alebo cirhózou sa prerušenie liečby neodporúča, pretože to môže u niektorých pacientov viesť k zhoršeniu hepatitídy.
- Porozprávajte sa so svojím lekárom skôr, ako z akéhokoľvek dôvodu „prestanete“ užívať Viread, najmä ak sa u vás vyskytol vedľajší účinok alebo ak máte akékoľvek iné ochorenie.
- Ihneď oznámte svojmu lekárovi všetky nové alebo neobvyklé symptómy pozorované po ukončení liečby, najmä príznaky, ktoré sú bežne spojené s infekciou hepatitídou B.
- Pred opätovným spustením granúl Viread sa obráťte na svojho lekára.
Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.
Predávkovanie Čo robiť, ak ste užili príliš veľa Vireadu
Ak omylom užijete príliš veľa Vireadu, môžete zvýšiť riziko vzniku možných vedľajších účinkov tohto lieku (pozri časť 4, Možné vedľajšie účinky). Kontaktujte svojho lekára alebo najbližšie pohotovostné stredisko. Vezmite si fľašu granúl so sebou, aby ste mohli ľahko popísať, čo ste užili.
Vedľajšie účinky Aké sú vedľajšie účinky lieku Viread
Počas liečby HIV môže dôjsť k zvýšeniu hmotnosti a hladín lipidov a glukózy v krvi, čo je čiastočne spojené s obnovou zdravia a životného štýlu a v prípade krvných lipidov niekedy s rovnakými liekmi proti HIV. Lekár skontroluje dieťa, či nemá tieto zmeny.
Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.
Možné závažné vedľajšie účinky: Okamžite to povedzte svojmu lekárovi
- Laktátová acidóza (nadbytok kyseliny mliečnej v krvi) je zriedkavý (môže postihnúť až 1 z 1 000 ľudí), ale závažný vedľajší účinok, ktorý môže byť smrteľný. Nasledujúce vedľajšie účinky môžu byť znakmi laktátovej acidózy:
- hlboké a rýchle dýchanie
- ospalosť
- nevoľnosť, vracanie a bolesť žalúdka
Ak si myslíte, že vaše dieťa má laktátovú acidózu, ihneď kontaktujte svojho lekára.
Ďalšie možné závažné vedľajšie účinky
Nasledujúce vedľajšie účinky sú menej časté (postihujú až 1 z každých 100 liečených pacientov):
- bolesť brucha (brucha) spôsobená zápalom pankreasu
- poškodenie konkrétnych buniek v obličkách (tubulárne bunky)
Nasledujúce vedľajšie účinky sú zriedkavé (postihujú až 1 z 1 000 liečených pacientov):
- zápal obličiek, ťažký moč a smäd
- zmeny moču a bolesti chrbta spôsobené problémami s obličkami vrátane zlyhania obličiek
- mäknutie kostí (s bolesťou kostí a niekedy so zlomeninami), ku ktorému môže dôjsť v dôsledku poškodenia tubulárnych buniek obličiek
- tuková pečeň
Ak si myslíte, že má vaše dieťa niektorý z týchto závažných vedľajších účinkov, kontaktujte svojho lekára.
Častejšie vedľajšie účinky
Nasledujúce vedľajšie účinky sú veľmi časté (vyskytujú sa najmenej u 10 z každých 100 liečených pacientov):
- hnačka, vracanie, nevoľnosť, závrat, vyrážka, pocit slabosti
Laboratórne testy tiež ukázali:
- zníženie fosfátov v krvi
Ďalšie možné vedľajšie účinky
Nasledujúce vedľajšie účinky sú časté (postihujú až 10 z každých 100 liečených pacientov):
- črevný plyn
Laboratórne testy tiež ukázali:
- problémy s pečeňou
Nasledujúce vedľajšie účinky sú menej časté (postihujú až 1 z každých 100 liečených pacientov):
- rozpad svalov, bolesť svalov alebo svalová slabosť
Laboratórne testy tiež ukázali:
- zníženie draslíka v krvi
- zvýšenie kreatinínu v krvi
- pankreatické problémy
Poškodenie buniek tubulov obličiek môže viesť k rozpadu svalov, zmäkčeniu kostí (s bolesťou kostí a niekedy so zlomeninami), bolesti svalov, svalovej slabosti a zníženiu hladiny draslíka alebo fosfátu v krvi.
Nasledujúce vedľajšie účinky sú zriedkavé (postihujú až 1 z 1 000 liečených pacientov):
- bolesť brucha (brucha) spôsobená zápalom pečene
- opuch tváre, pier, jazyka alebo hrdla
Hlásenie vedľajších účinkov
Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V. Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.
Expirácia a retencia
Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.
Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na fľaši a škatuli po {EXP}. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 ° C.
Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Pomáha to chrániť životné prostredie.
Ďalšie informácie
Čo Viread obsahuje
- Účinnou látkou je tenofovir. Jeden gram granúl Viread obsahuje 33 mg tenofovir -dizoproxilu (ako fumarátu).
- Ďalšie zložky sú etylcelulóza (E462), hydroxypropylcelulóza (E463), manitol (E421) a oxid kremičitý (E551). Pozri časť 2 „Viread granule obsahujú manitol“.
Ako vyzerá Viread a obsah balenia
Tento liek pozostáva z bielych obalených granúl. Granule sú dodávané vo fľaši obsahujúcej 60 g granúl s odmerkou dodanou v balení.
Zdrojový leták: AIFA (Talianska agentúra pre lieky). Obsah zverejnený v januári 2016. Súčasné informácie nemusia byť aktuálne.
Aby ste mali prístup k najaktuálnejšej verzii, odporúča sa navštíviť webovú stránku AIFA (Talianska agentúra pre lieky). Vylúčenie zodpovednosti a užitočné informácie.
01.0 NÁZOV LIEKU
VIREAD 33 MG / G GRANULY
02.0 KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá odmerka dodáva jeden gram granúl, ktorý obsahuje 33 mg tenofovir -dizoproxilu (ako fumarát).
Pomocná látka so známymi účinkami: jeden gram granúl obsahuje 622 mg manitolu.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
03.0 LIEKOVÁ FORMA
Granulované.
Biely obalený granulát s maskovanou chuťou.
04.0 KLINICKÉ INFORMÁCIE
04.1 Terapeutické indikácie
Infekcia HIV-1
Viread 33 mg / g granule je indikovaný v kombinácii s inými antiretrovírusovými liekmi na liečbu pediatrických pacientov vo veku od 2 do
Granule Viread 33 mg / g sú tiež indikované v kombinácii s inými antiretrovírusovými liekmi u dospelých infikovaných HIV-1, pre ktorých nie je vhodná pevná lieková forma.
U dospelých sú dôkazy o prospešnosti Vireadu pri infekcii HIV-1 založené na výsledkoch štúdie s nepredliečenými pacientmi, ktorá zahŕňala pacientov s vysokou vírusovou záťažou (> 100 000 kópií / ml) a štúdií, v ktorých bol Viread pridaný k optimalizovanej základnej terapii (hlavne trojitá terapia) u pacientov predtým liečených antiretrovírusovými liekmi, ktorí preukázali nedostatočnú včasnú virologickú odpoveď (
Voľba použitia Vireadu na liečbu pacientov infikovaných HIV-1 s predchádzajúcimi skúsenosťami s antiretrovírusovou liečbou by mala byť založená na výsledkoch jednotlivých testov na vírusovú rezistenciu a / alebo predchádzajúcich terapiách.
Infekcia hepatitídou B.
Granule Viread 33 mg / g sú indikované na liečbu chronickej hepatitídy B u dospelých, pre ktorých nie je vhodná tuhá lieková forma, s:
• kompenzované ochorenie pečene s dôkazom aktívnej vírusovej replikácie, trvalo zvýšenými hladinami alanínaminotransferázy v sére (ALT) v sére a histologickými dôkazmi aktívneho zápalu a / alebo fibrózy (pozri časť 5.1)
• dôkaz vírusu hepatitídy B rezistentného na lamivudín (pozri časti 4.8 a 5.1).
• dekompenzované ochorenie pečene (pozri časti 4.4, 4.8 a 5.1).
Viread 33 mg / g granule je tiež indikovaný na liečbu chronickej hepatitídy B u dospievajúcich vo veku od 12 do
• kompenzované ochorenie pečene a dôkaz aktívneho imunitného ochorenia, tj. Aktívnej vírusovej replikácie, trvalo zvýšenej ALT v sére a histologického dôkazu aktívneho zápalu a / alebo fibrózy (pozri časti 4.4, 4.8 a 5.1).
04.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Terapiu má začať lekár so skúsenosťami s manažmentom infekcie HIV a / alebo s liečbou chronickej hepatitídy B.
Dávkovanie
HIV-1: Odporúčaná dávka je 6,5 mg tenofovir -dizoproxilu (ako fumarátu) na kilogram telesnej hmotnosti jedenkrát denne, užitá s jedlom. Pozrite si tabuľku 1.
K dispozícii sú obmedzené klinické údaje o dávkovaní 6,5 mg / kg granúl. & EGRAVE; preto je potrebné starostlivo sledovať účinnosť a bezpečnosť tohto dávkovania.
Tabuľka 1: Dávkovanie pre pediatrických pacientov vo veku od 2 do
Viread je dostupný aj ako 123 mg, 163 mg a 204 mg filmom obalené tablety pre pediatrických pacientov infikovaných HIV-1 vo veku od 6 do
Viread je dostupný aj ako 245 mg filmom obalené tablety na liečbu infekcie HIV-1 a chronickej hepatitídy B u dospievajúcich vo veku 12 rokov a hmotnosti ≥ 35 kg.
Dospelí a mladiství vo veku 12 rokov a odporúčaná dávka Vireadu na liečbu infekcie HIV alebo na liečbu chronickej hepatitídy B je 245 mg, čo zodpovedá 7,5 odmerkám granúl, jedenkrát denne, užitých perorálne s jedlom.
Viread je dostupný aj ako 245 mg filmom obalené tablety na liečbu infekcie HIV-1 a chronickej hepatitídy B u dospelých.
Chronická hepatitída B: optimálne trvanie liečby nie je známe. Prerušenie liečby možno zvážiť v nasledujúcich prípadoch:
• U HBeAg pozitívnych pacientov bez cirhózy sa má liečba podávať najmenej 6-12 mesiacov po potvrdení sérokonverzie HBe (strata HBeAg a HBV DNA s anti-HBe) alebo do sérokonverzie HBs alebo v prípade straty účinnosti (pozri odsek 4.4). Po prerušení liečby pre neskoré virologické relapsy je potrebné pravidelne monitorovať sérové hladiny ALT a HBV DNA.
• U HBeAg negatívnych pacientov bez cirhózy sa má liečba podávať najmenej do sérokonverzie HBs alebo do dôkazu straty účinnosti. Pri dlhodobej liečbe dlhšej ako 2 roky sa odporúča pravidelne prehodnocovať vhodnosť zvolenej terapie.
Zmeškaná dávka
Ak pacient vynechá dávku Vireadu do 12 hodín od zvyčajného času, má užiť Viread čo najskôr, s jedlom a pokračovať v obvyklom rozvrhu dávkovania. Ak pacient vynechá dávku Vireadu viac ako 12 hodín a je takmer čas na ďalšiu dávku, nemali by ste užiť vynechanú dávku a jednoducho pokračujte vo svojom zvyčajnom dávkovacom režime.
Ak pacient zvracia do 1 hodiny od užitia lieku Viread, má užiť ďalšiu dávku. Ak pacient zvracia viac ako 1 hodinu po užití Vireadu, nemusí užiť ďalšiu dávku.
Špeciálne populácie
Starší ľudia
Nie sú k dispozícii žiadne údaje, na základe ktorých by bolo možné odporučiť dávku pre pacientov starších ako 65 rokov (pozri časť 4.4).
Porucha funkcie obličiek
Tenofovir sa eliminuje obličkovým vylučovaním a expozícia tenofoviru sa zvyšuje u pacientov s poruchou funkcie obličiek.
Dospelí
Údaje o bezpečnosti a účinnosti tenofovir -dizoproxilfumarátu u dospelých pacientov so stredne ťažkou a ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu, klírens kreatinínu medzi 50 až 80 ml / min). Tenofovir -dizoproxilfumarát sa má preto používať u dospelých pacientov s problémami s obličkami iba vtedy, ak sa potenciálne prínosy liečby považujú za prevažujúce nad potenciálnymi rizikami. U pacientov s klírensom kreatinínu sa odporúča úprava dávky granúl tenofovir -dizoproxilu (ako fumarátu) 33 mg / g
Mierna porucha funkcie obličiek (klírens kreatinínu medzi 50 a 80 ml / min)
Niekoľko údajov z klinických štúdií podporuje podanie dávky 245 mg tenofovir -dizoproxilu (ako fumarátu) jedenkrát denne, čo zodpovedá 7,5 odmerkám granúl, u pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek.
Úprava dennej dávky tenofovir-dizoproxilu (ako fumarátu) 33 mg / g granulátu sa odporúča u pacientov so stredne ťažkým (klírens kreatinínu medzi 30 až 49 ml / min) alebo závažným poškodením funkcie obličiek (klírens farmakokinetického kreatinínu po jednorazovej dávke u HIV negatívnych subjektov a u Subjekty infikované HBV s rôznym stupňom poruchy funkcie obličiek vrátane konečného štádia ochorenia obličiek vyžadujúceho hemodialýzu. Tieto údaje z farmakokinetického modelovania neboli potvrdené klinickými štúdiami. Preto je potrebné u týchto pacientov pozorne sledovať klinickú odpoveď na liečbu a funkciu obličiek (pozri časti 4.4 a 5.2).
Stredná porucha funkcie obličiek (klírens kreatinínu medzi 30 a 49 ml / min)
Odporúča sa podávať 132 mg (4 odmerky) tenofovir -dizoproxilu (ako fumarát) 33 mg / g granulát jedenkrát denne.
Závažné poškodenie funkcie obličiek (klírens kreatinínu
Pre pacientov s klírensom kreatinínu 20-29 ml / min: odporúča sa podávať 65 mg (2 odmerky) tenofovir-dizoproxilu (ako fumarátu) 33 mg / g jedenkrát denne.
U pacientov s klírensom kreatinínu 10-19 ml / min: 33 mg (1 odmerka) tenofovir-dizoproxilu (ako fumarát) 33 mg / g granule sa odporúča jedenkrát denne.
Hemodialyzovaní pacienti: 16,5 mg (0,5 odmerky) tenofovir-dizoproxilu (ako fumarátu) 33 mg / g granule možno podať po dokončení každého 4-hodinového hemodialýzy.
Tieto úpravy dávky neboli potvrdené v klinických štúdiách. Preto je potrebné klinickú odpoveď na liečbu a funkciu obličiek starostlivo monitorovať (pozri časti 4.4 a 5.2).
Nie sú k dispozícii žiadne odporúčania pre dávkovanie pre nehemodialyzovaných pacientov s klírensom kreatinínu
Detských pacientov
Použitie tenofovir -dizoproxilfumarátu sa neodporúča u pediatrických pacientov s poruchou funkcie obličiek (pozri časť 4.4).
Poškodenie funkcie pečene
U pacientov s poruchou funkcie pečene nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časti 4.4 a 5.2).
Ak sa liečba Vireadom preruší u pacientov s chronickou hepatitídou B s alebo bez súbežnej infekcie HIV, takíto pacienti by mali byť starostlivo sledovaní z hľadiska exacerbácií hepatitídy (pozri časť 4.4).
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť tenofovir-dizoproxilfumarátu u detí infikovaných HIV-1 mladších ako 2 roky nebola stanovená. K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Bezpečnosť a účinnosť tenofovir -dizoproxilfumarátu u detí s chronickou hepatitídou B vo veku od 2 do
Spôsob podávania
Granule Viread sa musia dávkovať priloženou odmerkou. Jedna zarovnaná odmerka dodáva 1 g granulátu, ktorý obsahuje 33 mg tenofovir -dizoproxilu (ako fumarát). Granule Viread sa musia zmiešať v nádobe s mäkkým jedlom, ktoré nie je potrebné žuvať, napr. S jogurtom, jablkovým pyré, detskou výživou.Jednu odmerku granúl zmiešajte s jednou polievkovou lyžicou (15 ml) mäkkého jedla. Zmes sa musí prehltnúť ihneď a celá. Granule Viread sa nesmú miešať s tekutými látkami.
Viread sa užíva jedenkrát denne, perorálne, s jedlom.
04.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
04.4 Špeciálne upozornenia a vhodné opatrenia pri používaní
Všeobecne
Testovanie protilátok na HIV by malo byť ponúknuté všetkým pacientom infikovaným HBV pred začatím liečby tenofovir -dizoproxilfumarátom (pozri nižšie uvedenú časť Súčasná infekcia HIV-1 a hepatitídou B.).
HIV-1
Aj keď sa ukázalo, že účinná vírusová supresia antiretrovírusovou terapiou významne znižuje riziko sexuálneho prenosu, zvyškové riziko nemožno vylúčiť. V súlade s národnými smernicami je potrebné prijať opatrenia na zabránenie prenosu.
Chronická hepatitída B
Pacientov treba upozorniť, že sa nepreukázalo, že by tenofovir -dizoproxilfumarát predchádzal riziku prenosu HBV na tretie strany sexuálnym kontaktom alebo kontamináciou krvou. Musíte pokračovať v prijímaní vhodných predbežných opatrení.
Súbežné podávanie s inými liekmi
• Viread sa nesmie podávať súčasne s inými liekmi obsahujúcimi tenofovir-dizoproxilfumarát.
• Viread sa nesmie podávať súčasne s adefovir-dipivoxilom.
• Súbežné podávanie tenofovir-dizoproxilfumarátu a didanozínu sa neodporúča. Súbežné podávanie tenofovir-dizoproxilfumarátu a didanozínu viedlo k 40-60% zvýšeniu systémovej expozície didanozínu, čo môže zvýšiť riziko nežiaducich reakcií spojených s didanozínom (pozri časť 4.5). Zriedkavo bola hlásená pankreatitída a acidóza. Mliečny, niekedy Súbežné podávanie tenofovir-dizoproxilfumarátu a didanozínu v dennej dávke 400 mg bolo spojené s výrazným znížením počtu buniek CD4, pravdepodobne v dôsledku „intracelulárnej interakcie, ktorá zvyšuje hladiny fosforylovaného didanozínu (aktívneho). Zníženie dávky didanozínu súbežne podávaného s tenofovir-dizoproxilfumarátom na 250 mg bolo spojené s "vysokou mierou virologických zlyhaní" v mnohých kombináciách testovaných na liečbu infekcie HIV-1.
Trojitá terapia s nukleozidmi / nukleotidmi
Keď bol tenofovir-dizoproxilfumarát podávaný pacientom s HIV v kombinácii s lamivudínom a abakavirom, ako aj lamivudínom a didanozínom v režimoch podávaných jedenkrát denne, bola pozorovaná „vysoká miera virologických zlyhaní a skorý nástup rezistencie.
Účinky na obličky a kosti v dospelej populácii
Účinky na obličky
Tenofovir je eliminovaný hlavne obličkami. Pri použití tenofovir -dizoproxilfumarátu v klinickej praxi boli hlásené prípady zlyhania obličiek, poruchy funkcie obličiek, zvýšeného kreatinínu, hypofosfatémie a proximálnej tubulopatie (vrátane Fanconiho syndrómu) (pozri časť 4.8).
Monitorovanie funkcie obličiek
U všetkých pacientov pred začatím liečby tenofovir -dizoproxilfumarátom sa odporúča meranie klírensu kreatinínu, pričom funkciu obličiek (klírens kreatinínu a sérový fosfát) je potrebné monitorovať po dvoch až štyroch týždňoch liečby, po troch mesiacoch liečby a každé tri až tri týždne po šesť mesiacov potom u pacientov bez renálnych rizikových faktorov U pacientov s rizikom poškodenia funkcie obličiek je potrebné častejšie sledovanie funkcie obličiek.
Riadenie funkcie obličiek
V prípade koncentrácií glukózy v krvi a fosfátu draselného v krvi a glukózy v moči (pozri časť 4.8, proximálna tubulopatia). Má sa tiež zvážiť prerušenie liečby tenofovir -dizoproxilfumarátom u dospelých pacientov so zníženým klírensom kreatinínu.
Súbežné podávanie a riziko renálnej toxicity
Tenofovir-dizoproxilfumarátu sa má vyhnúť použitiu, ak je pacient liečený alebo v poslednom čase užíval nefrotoxické lieky (napr. Aminoglykozidy, amfotericín B, foskarnet, ganciklovir, pentamidín, vankomycín, cidofovir alebo interleukín-2). "Súbežné používanie tenofovir-disoproxilu nie je možné vyhnúť sa fumarátovým a nefrotoxickým činidlám. Funkciu obličiek je potrebné monitorovať každý týždeň.
Po zahájení podávania viacnásobných alebo vysokých dávok nesteroidných protizápalových liekov (NSAID) boli hlásené prípady akútneho zlyhania obličiek u pacientov liečených tenofovir-dizoproxilfumarátom, ktorí majú rizikové faktory pre renálnu dysfunkciu. Ak sa súbežne podáva tenofovir-dizoproxilfumarát pri NSAID je potrebné adekvátne monitorovať funkciu obličiek.
Vyššie riziko poškodenia funkcie obličiek bolo hlásené u pacientov, ktorí dostávali tenofovir-dizoproxilfumarát v kombinácii s ritonavirom alebo inhibítorom proteázy posilneným kobicistatom. U týchto pacientov je potrebné starostlivé sledovanie funkcie obličiek (pozri časť 4.5). U pacientov s renálnymi rizikovými faktormi sa má starostlivo zvážiť súbežné podávanie tenofovir-dizoproxilfumarátu s posilneným inhibítorom proteázy.
Klinické hodnotenie tenofovir -dizoproxilfumarátu sa neuskutočnilo u pacientov liečených liekmi vylučovanými rovnakou obličkovou cestou, vrátane transportu proteínov cez ľudský transportér organických aniónov 1 a 3 (transportér ľudských organických aniónov -hOAT) alebo MRP 4 (napr. cidofovir, liek so známymi nefrotoxickými vlastnosťami). Tieto transportéry obličkových proteínov môžu byť zodpovedné za tubulárnu sekréciu a čiastočne za renálnu elimináciu tenofoviru a cidofoviru. V dôsledku toho je farmakokinetika týchto liekov, ktoré sú vylučované rovnakou renálnou cestou, vrátane transportéra proteínov hOAT 1 a 3 alebo MRP 4. môžu byť upravené, ak sa podávajú v kombinácii. Pokiaľ to nie je úplne nevyhnutné, súbežné používanie týchto liekov, ktoré sa vylučujú rovnakou obličkovou cestou, sa neodporúča, ale ak je takémuto použitiu nevyhnutné, funkciu obličiek je potrebné monitorovať každý týždeň (pozri časť 4.5). .
Porucha funkcie obličiek
Renálna bezpečnosť s tenofovir -dizoproxil dumarátom bola študovaná len vo veľmi obmedzenom rozsahu u dospelých pacientov s poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu
Dospelí pacienti s klírensom kreatinínu
K dispozícii sú obmedzené údaje o bezpečnosti a účinnosti tenofovir -dizoproxilfumarátu u pacientov s poruchou funkcie obličiek. Tenofovir -dizoproxilfumarát by sa preto mal používať iba vtedy, ak je možné zvážiť potenciálne prínosy liečby nad potenciálnymi rizikami. U pacientov so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu
Účinky na úrovni kostí
V kontrolovanej klinickej štúdii, ktorá prebiehala 144 týždňov, sa u pacientov infikovaných HIV, kde bol tenofovir-dizoproxilfumarát porovnávaný so stavudínom v kombinácii s lamivudínom a efavirenzom, u dospelých pacientov, ktorí neboli predtým liečení antiretrovirotikami, pozoroval mierny pokles denzity kostného minerálu. (minerálna hustota kostí(BMD) v bedrách a chrbtici v oboch skupinách. Zníženie BMD v chrbtici a zmeny kostných biomarkerov oproti východiskovým hodnotám boli v skupine s tenofovir-dizoproxilfumarátom v 144. týždni významne vyššie. BMD v bedrách boli v tejto skupine významne vyššie do 96. týždňa. Po 144 týždňoch liečby však nezvyšuje riziko zlomenín alebo dôkaz o významných kostných abnormalitách.
Abnormality kostí (zriedkavo vedúce k zlomeninám) môžu byť spojené s proximálnou renálnou tubulopatiou (pozri časť 4.8).
Ak existuje podozrenie alebo sú zistené kostné abnormality, je potrebné vyhľadať príslušnú konzultáciu.
Účinky na obličky a kosti u pediatrickej populácie
Dlhodobé účinky kostnej a renálnej toxicity nie sú s určitosťou známe. Tiež nie je možné úplne zistiť reverzibilitu renálnej toxicity. Odporúča sa preto multidisciplinárny prístup na primerané posúdenie pomeru prínosu a rizika liečby od prípadu k prípadu, na rozhodnutie o vhodnom monitorovaní počas liečby (vrátane rozhodnutia o prerušení liečby) a na zváženie potreby doplnkov.
Účinky na obličky
Renálne nežiaduce reakcie konzistentné s proximálnou renálnou tubulopatiou boli hlásené v klinickej štúdii GS-US-104-0352 u pediatrických pacientov infikovaných HIV-1 vo veku od 2 do
Monitorovanie funkcie obličiek
Funkcia obličiek (klírens kreatinínu a fosfát v sére) sa má stanoviť pred liečbou a monitorovať počas liečby ako u dospelých (pozri vyššie).
Riadenie funkcie obličiek
V prípade potvrdených koncentrácií fosfátu v sére v moči (pozri časť 4.8, proximálna tubulopatia). Ak existuje podozrenie alebo sú zistené renálne abnormality, je potrebné vyhľadať nefrologickú konzultáciu s cieľom posúdiť možné prerušenie liečby tenofovir -dizoproxilfumarátom. Ukončenie liečby tenofovir -dizoproxilfumarátom sa má tiež zvážiť v prípade progresívneho poklesu funkcie obličiek, ak nebola identifikovaná žiadna iná príčina.
Súbežné podávanie a riziko renálnej toxicity
Platia rovnaké odporúčania ako pre dospelých (pozri vyššie).
Porucha funkcie obličiek
Použitie tenofovir -dizoproxilfumarátu sa neodporúča u pediatrických pacientov s poruchou funkcie obličiek (pozri časť 4.2). Tenofovir -dizoproxilfumarát sa nemá začať podávať u pediatrických pacientov s poruchou funkcie obličiek a má sa ukončiť u pediatrických pacientov, u ktorých sa počas liečby tenofovir -dizoproxilom vyvinie porucha funkcie obličiek. fumarát.
Účinky na úrovni kostí
Viread môže spôsobiť zníženie BMD. Účinky zmien BMD spojených s tenofovir-dizoproxilfumarátom na dlhodobý stav kostí a budúce riziko zlomenín zatiaľ nie sú známe (pozri časť 5.1).
Ak sú u detských pacientov zistené alebo podozrivé na kostné abnormality, je potrebné vyhľadať konzultáciu s endokrinológom a / alebo nefrológom.
Ochorenie pečene
Údaje o bezpečnosti a účinnosti sú u pacientov po transplantácii pečene obmedzené.
Údaje o bezpečnosti a účinnosti tenofovir-dizoproxilfumarátu sú obmedzené u pacientov infikovaných HBV s dekompenzovaným ochorením pečene a skóre Child-Pugh-Turcotte (CPT)> 9. Títo pacienti môžu mať zvýšené riziko hepatálnych alebo renálnych nežiaducich reakcií. Preto by v tejto populácii pacientov mali byť starostlivo monitorované hepatobiliárne a renálne parametre.
Exacerbácie hepatitídy
Vzplanutie počas ošetrenia: Spontánne exacerbácie chronickej hepatitídy B sú relatívne časté a sú charakterizované prechodným zvýšením ALT v sére. Po zahájení antivírusovej terapie sa môže u niektorých pacientov hladina ALT v sére zvýšiť (pozri časť 4.8).
U pacientov s kompenzovaným ochorením pečene tieto zvýšenia sérovej ALT spravidla nesprevádzajú zvýšené koncentrácie bilirubínu v sére alebo dekompenzácia pečene. Pacienti s cirhózou môžu mať po exacerbácii hepatitídy vyššie riziko dekompenzácie pečene, a preto by mali byť počas liečby starostlivo sledovaní.
Exacerbácia po prerušení liečby: Akútne exacerbácie hepatitídy boli hlásené aj u pacientov, ktorí ukončili liečbu hepatitídy B. Exacerbácie po liečbe sú zvyčajne spojené so zvýšením DNA HBV a väčšina z nich sa zdá byť sama osebe obmedzená. Boli však hlásené závažné exacerbácie, vrátane smrteľné prípady Funkciu pečene je potrebné monitorovať v opakovaných intervaloch s nasleduj klinický aj laboratórny najmenej 6 mesiacov po ukončení liečby hepatitídy B. Ak je to vhodné, obnovenie terapie je odôvodnené. U pacientov s pokročilým ochorením pečene alebo cirhózou sa prerušenie liečby neodporúča ako „Exacerbácia hepatitídy po ukončení liečby“ môže viesť k dekompenzácii pečene.
Záchvaty pečene sú obzvlášť závažné a niekedy smrteľné u pacientov s dekompenzovaným ochorením pečene.
Súbežná infekcia hepatitídou C alebo D: Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinnosti tenofoviru u pacientov súbežne infikovaných vírusom hepatitídy C alebo D.
Súbežná infekcia HIV-1 a hepatitídy B: U pacientov súbežne infikovaných HIV / HBV z dôvodu rizika vzniku rezistencie na HIV sa má tenofovir-dizoproxilfumarát používať iba ako súčasť vhodného kombinovaného antiretrovírusového režimu. Pacienti s už existujúcou dysfunkciou pečene, vrátane chronickej aktívnej hepatitídy, počas kombinovanej antiretrovírusovej terapie terapia (kombinovaná antiretrovírusová terapia(CART) ukazujú nárast frekvencie abnormalít funkcie pečene a mali by byť sledované podľa bežnej klinickej praxe. Ak sa u takýchto pacientov vyskytne zhoršujúce sa ochorenie pečene, má sa zvážiť prerušenie alebo prerušenie liečby. Treba však poznamenať, že zvýšenie ALT môže byť súčasťou klírensu HBV počas liečby tenofovirom. (Pozri vyššie Exacerbácie hepatitídy).
Lipodystrofia
CART je spájaný s redistribúciou telesného tuku (lipodystrofia) u pacientov s HIV. Dlhodobé dôsledky týchto udalostí nie sú v súčasnosti známe. Znalosť mechanizmu je neúplná. Predpokladá sa súvislosť medzi viscerálnou lipomatózou a inhibítormi proteáz a lipoatrofiou a nukleozidovými inhibítormi reverznej transkriptázy. Zvýšené riziko lipodystrofie je spojené s prítomnosťou individuálnych faktorov, ako je vyšší vek, a faktorov súvisiacich s liekom, ako je dlhšie trvanie antiretrovírusová liečba a súvisiace metabolické poruchy. Klinické vyšetrenie by malo zahŕňať vyhodnotenie telesných známok redistribúcie tuku. Je potrebné zvážiť meranie lipidov v sére a glukózy nalačno. Poruchy metabolizmu lipidov by sa mali liečiť tak, ako je to klinicky vhodné (pozri časť 4.8).
Pretože tenofovir je štrukturálne podobný nukleozidovým analógom, riziko lipodystrofie nemožno vylúčiť. Klinické údaje zo 144 týždňov liečby dospelých pacientov infikovaných HIV, ktorí neboli predtým liečení antiretrovirotikami, však naznačujú, že riziko lipodystrofie bolo nižšie pri tenofovir-dizoproxilfumaráte v porovnaní so stavudínom, ak sa podával s lamivudínom a efavirenzom.
Mitochondriálna dysfunkcia
Je to tiež dokázané in vivo že in vitrože nukleozidové a nukleotidové analógy spôsobujú rôzne úrovne mitochondriálneho poškodenia. Existujú správy o mitochondriálnej dysfunkcii u exponovaných HIV negatívnych detí, v maternici a / alebo po narodení, na nukleozidové analógy. Hlavnými hlásenými nežiaducimi udalosťami sú hematologické poruchy (anémia, neutropénia), metabolické poruchy (hyperlaktatémia, hyperlipazémia). Tieto udalosti sú často prechodné. Niektoré neurologické poruchy (hypertonia, kŕče, abnormálne správanie) boli hlásené ako neskoré epizódy. V súčasnosti nie je známe, či sú neurologické poruchy prechodné alebo trvalé. Pre každé odhalené dieťa v maternici na nukleozidové alebo nukleotidové analógy, aj keď sú HIV negatívne, a nasleduj klinické a laboratórne a v prípade relevantných znakov alebo symptómov úplné vyšetrenie na zistenie možných mitochondriálnych dysfunkcií. Tieto zistenia nemenia súčasné národné odporúčania na používanie antiretrovírusovej terapie u tehotných žien na prevenciu vertikálneho prenosu HIV.
Syndróm imunitnej reaktivácie
U pacientov infikovaných HIV s ťažkou imunodeficienciou v čase zavedenia CART môže vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne patogény, ktorá môže spôsobiť vážne klinické stavy alebo zhoršenie symptómov. Obvykle sú tieto reakcie pozorované počas prvých týždňov alebo mesiacov po zahájení CART. Relevantnými príkladmi sú cytomegalovírusová retinitída, generalizované a / alebo fokálne mykobakteriálne infekcie a Pneumocystis jirovecii. Akékoľvek zápalové symptómy je potrebné vyhodnotiť a v prípade potreby začať liečbu.
V súvislosti s reaktiváciou imunity bol tiež hlásený výskyt autoimunitných porúch (ako je Gravesova choroba); zaznamenaný čas do nástupu je však variabilnejší a tieto udalosti sa môžu vyskytnúť dokonca mnoho mesiacov po začiatku liečby.
Osteonekróza
Aj keď je etiológia považovaná za multifaktoriálnu (vrátane užívania kortikosteroidov, konzumácie alkoholu, závažnej imunosupresie, vyššieho indexu telesnej hmotnosti), prípady osteonekrózy boli hlásené hlavne u pacientov s pokročilým ochorením HIV. A / alebo pri dlhodobej expozícii pacientom s CART sa odporúča vyhľadať lekársku pomoc v prípade nepohodlia v kĺboch, bolesti a stuhnutosti alebo ťažkostí s pohybom.
Starší ľudia
Tenofovir -dizoproxilfumarát sa neskúmal u pacientov starších ako 65 rokov. U starších pacientov je pravdepodobnejšia znížená funkcia obličiek, preto by liečba tenofovir -dizoproxilfumarátom u starších pacientov mala prebiehať opatrne.
Granule Viread obsahujú manitol, ktorý môže mať mierny laxatívny účinok.
04.5 Interakcie s inými liekmi a iné formy interakcie
Interakčné štúdie boli vykonané len u dospelých.
Na základe výsledkov získaných experimentmi in vitro a známych údajov o ceste eliminácie tenofoviru, potenciál interakcií medzi tenofovirom a inými liekmi sprostredkovaných CYP450 je nízky.
Súbežné terapie sa neodporúčajú
Viread sa nesmie podávať súbežne s inými liekmi obsahujúcimi tenofovir-dizoproxilfumarát.
Viread sa nesmie podávať súbežne s adefovir-dipivoxilom.
Didanozín
Súbežné podávanie tenofovir-dizoproxilfumarátu a didanozínu sa neodporúča (pozri časť 4.4 a tabuľku 2).
Lieky vylučované obličkami
Pretože tenofovir je primárne eliminovaný obličkami, súbežné podávanie tenofovir-dizoproxilfumarátu s liekmi, ktoré znižujú funkciu obličiek alebo súťažia o aktívnu tubulárnu sekréciu prostredníctvom transportéra bielkovín hOAT 1, hOAT 3 alebo MRP 4 (napr. Cidofovir), môže zvýšiť koncentrácie v sére tenofoviru a / alebo iných súčasne podávaných liekov.
Je potrebné vyhnúť sa použitiu tenofovir -dizoproxilfumarátu pri súbežnom alebo nedávnom použití nefrotoxických liekov. Niektoré príklady zahŕňajú, ale nie sú obmedzené na: aminoglykozidy, amfotericín B, foscarnet, ganciklovir, pentamidín, vankomycín, cidofovir alebo interleukín-2 (pozri časť 4.4).
Keďže takrolimus môže mať vplyv na funkciu obličiek, pri podávaní s tenofovir -dizoproxilfumarátom sa odporúča starostlivé sledovanie.
Iné interakcie
Interakcie medzi tenofovir -dizoproxilfumarátom a inhibítormi proteáz a antiretrovirotikami inými ako inhibítory proteázy sú uvedené v tabuľke 2 nižšie („nárast je označený ako„ ↑ “, pokles ako„? “, Žiadna zmena ako„ ↔ “, dvakrát denne ako„ ponuka “ , raz denne ako „qd“).
Tabuľka 2: Interakcie medzi tenofovir -dizoproxilfumarátom a inými liekmi
Štúdie vykonávané s inými liekmi
Pri súbežnom podávaní tenofovir-dizoproxilfumarátu s emtricitabínom, lamivudínom, indinavirom, efavirenzom, nelfinavirom, sachinavirom (posilneným ritonavirom), metadónom, ribavirínom, rifestampicínom, etakrolimom alebo hormonálnou antikoncepciou nedošlo k žiadnym klinicky významným farmakokinetickým interakciám.
Tenofovir -dizoproxilfumarát sa má užívať s jedlom, pretože jedlo zvyšuje biologickú dostupnosť tenofoviru (pozri časť 5.2).
04.6 Gravidita a laktácia
Tehotenstvo
Mierne množstvo údajov o gravidných ženách (medzi 300 a 1 000 vystavených gravidít) naznačuje, že s tenofovir -dizoproxilfumarátom nie sú spojené žiadne malformácie alebo fetálna / neonatálna toxicita. Štúdie na zvieratách nepreukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). V prípade potreby sa môže zvážiť použitie tenofovir -dizoproxilfumarátu počas gravidity.
Čas kŕmenia
Dokázalo sa, že tenofovir sa vylučuje do materského mlieka. Nie sú k dispozícii dostatočné informácie o účinkoch tenofoviru na novorodencov / dojčatá. Preto by sa Viread nemal používať počas dojčenia.
Ako všeobecné pravidlo sa odporúča, aby ženy infikované HIV a HBV nedojčili svoje deti, aby sa vyhli prenosu HIV a HBV na novorodenca.
Plodnosť
Klinické údaje o vplyve tenofovir -dizoproxilfumarátu na fertilitu sú obmedzené.Štúdie na zvieratách nepreukázali škodlivé účinky tenofovir -dizoproxilfumarátu na fertilitu.
04.7 Účinky na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje.Pacientov však treba upozorniť, že počas liečby tenofovir -dizoproxilfumarátom boli pozorované závraty.
04.8 Nežiaduce účinky
Zhrnutie bezpečnostného profilu
HIV-1 a hepatitída B: U pacientov užívajúcich tenofovir -dizoproxilfumarát boli hlásené zriedkavé prípady, poškodenie funkcie obličiek, zlyhanie obličiek a proximálna renálna tubulopatia (vrátane Fanconiho syndrómu), ktoré niekedy vedú k zmenám kostí (a zriedkavo k zlomeninám). U pacientov užívajúcich Viread sa odporúča sledovanie funkcie obličiek (pozri časť 4.4).
HIV-1: Očakáva sa, že približne u jednej tretiny pacientov sa vyskytnú nežiaduce reakcie po liečbe tenofovir -dizoproxilfumarátom v kombinácii s inými antiretrovírusovými látkami. Tieto reakcie spravidla pozostávajú z miernych alebo stredne závažných gastrointestinálnych epizód. Približne 1% dospelých pacientov liečených tenofovir -dizoproxilfumarátom prerušilo liečbu kvôli gastrointestinálnym účinkom.
Lipodystrofia je spojená s tenofovir -dizoproxilfumarátom (pozri časti 4.4 a 4.8) Popis vybraných nežiaducich reakcií).
Súbežné podávanie Vireadu a didanozínu sa neodporúča, pretože môže viesť k zvýšenému riziku nežiaducich reakcií (pozri časť 4.5). Zriedkavo bola hlásená pankreatitída a laktátová acidóza, niekedy fatálne (pozri časť 4.4).
Žltačka typu B: Približne u jednej štvrtiny pacientov užívajúcich tenofovir -dizoproxilfumarát sa môžu vyskytnúť nežiaduce reakcie, z ktorých väčšina je mierna. V klinických skúšaniach s pacientmi infikovanými HBV bola najčastejšou nežiaducou reakciou nauzea (5,4%).
U pacientov liečených aj u pacientov, ktorí ukončili liečbu hepatitídy B, boli hlásené akútne exacerbácie hepatitídy (pozri časť 4.4).
Súhrnná tabuľka nežiaducich reakcií
Hodnotenie nežiaducich reakcií na tenofovir-dizoproxilfumarát je založené na údajoch o bezpečnosti z klinických štúdií a skúseností po uvedení lieku na trh. Všetky nežiaduce reakcie sú uvedené v tabuľke 3.
Klinické štúdie s HIV-1: Hodnotenie nežiaducich reakcií z klinických štúdií s HIV-1 je založené na skúsenostiach z dvoch štúdií, v ktorých bolo 653 dospelých pacientov s predchádzajúcou liečbou liečených tenofovir-dizoproxilfumarátom (n = 443) alebo placebom (n = 210) v kombinácii s inými antiretrovírusové lieky počas 24 týždňov, ako aj dvojito zaslepenú kontrolovanú porovnávaciu štúdiu, v ktorej bolo 600 dospelých pacientov bez predbežnej liečby liečených buď tenofovir-dizoproxilom 245 mg (ako fumarát) (n = 299) alebo stavudínom (n = 301) v v kombinácii s lamivudínom a efavirenzom počas 144 týždňov.
Klinické štúdie s hepatitídou B: Hodnotenie nežiaducich reakcií z údajov z klinických štúdií je založené predovšetkým na skúsenostiach z dvoch dvojito zaslepených, kontrolovaných porovnávacích štúdií u 641 dospelých pacientov s chronickou hepatitídou B a kompenzovaným ochorením pečene liečených tenofovir-dizoproxilom 245 mg (ako fumarát) denne (n = 426) alebo adefovir dipivoxil 10 mg denne (n = 215) počas 48 týždňov. Nežiaduce reakcie pozorované počas predĺženej liečby 384 týždňov boli v súlade s bezpečnostným profilom tenofovir -dizoproxilfumarátu. Po počiatočnom poklese približne - 4,9 ml / min ( pomocou Cockcroft -Gaultovej rovnice) alebo -3,9 ml / min / 1,73 m2 (pomocou rovnice pre úpravu stravy pri ochorení obličiek [úprava stravy pri ochorení obličiek(MDRD]) po prvých 4 týždňoch liečby bola miera ročného post -východiskového poklesu funkcie obličiek hlásená u pacientov liečených tenofovir -dizoproxilfumarátom -1,41 ml / min za rok (pomocou Cockcroftovej rovnice -Gault) a -0,74 ml / min / 1,73 m2 za rok (pomocou rovnice MDRD).
Pacienti s dekompenzovaným ochorením pečene: Bezpečnostný profil tenofovir-dizoproxilfumarátu u pacientov s dekompenzovaným ochorením pečene bol hodnotený v dvojito zaslepenej kontrolovanej štúdii (GS-US-174-0108), v ktorej boli dospelí pacienti 48 týždňov liečení tenofovir-dizoproxilfumarátom (n = 45) alebo emtricitabín plus tenofovir -dizoproxilfumarát (n = 45) alebo entekavir (n = 22).
V liečebnom ramene tenofovir -dizoproxilfumarátu 7% pacientov prerušilo liečbu kvôli nežiaducej udalosti; U 9% pacientov bolo potvrdené zvýšenie sérového kreatinínu ≥ 0,5 mg / dl alebo potvrdená hodnota sérového fosfátu ≥ 0,5 mg / dl alebo potvrdená hodnota sérového fosfátu
V týždni 168 bola v tejto populácii pacientov s dekompenzovanou pečeňovou chorobou úmrtnosť 13% (6/45) v skupine s tenofovir -dizoproxilfumarátom, 11% (5/45) v skupine s emtricitabínom plus tenofovir -dizoproxilfumarátom a 14% (3 /22) v skupine s entekavirom. Miera hepatocelulárneho karcinómu bola 18% (8/45) v skupine s tenofovir -dizoproxilfumarátom, 7% (3/45) v skupine s emtricitabínom plus tenofovir -dizoproxilfumarátom a 9% (2/ 22) v skupine s entekavirom.
U subjektov s vysokým východiskovým skóre CPT bolo zistené zvýšené riziko vzniku závažných nežiaducich udalostí (pozri časť 4.4).
Pacienti s chronickou hepatitídou B rezistentnou na lamivudín: V randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii (GS-US-174-0121), v ktorej bolo 280 pacientov rezistentných na lamivudín liečených tenofovir-dizoproxilfumarátom (n = 141) alebo emtricitabín / tenofovir-dizoproxilfumarátom (n = 139) až 96 týždne, neboli zistené žiadne nové nežiaduce reakcie na tenofovir -dizoproxilfumarát.
Nežiaduce reakcie, ktoré majú predpokladanú (alebo prinajmenšom možnú) koreláciu s liečbou, sú uvedené nižšie, rozdelené podľa triedy orgánových systémov a frekvencie. V rámci každej frekvenčnej triedy sú nežiaduce reakcie zoradené podľa klesajúcej závažnosti. Frekvencie sú definované ako veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100,
Tabuľka 3: Súhrnná tabuľka nežiaducich reakcií spojených s tenofovir-dizoproxilfumarátom na základe klinických štúdií a skúseností po uvedení lieku na trh
1 Táto nežiaduca reakcia sa môže vyskytnúť ako dôsledok proximálnej renálnej tubulopatie. Pri absencii tohto stavu sa to nepovažuje za súvisiace s tenofovir -dizoproxilfumarátom.
2 Tento nežiaduci účinok bol identifikovaný po uvedení lieku na trh, ale nebol pozorovaný v randomizovaných kontrolovaných klinických štúdiách alebo v programoch rozšíreného prístupu s tenofovir-dizoproxilfumarátom. Frekvencia bola hodnotená štatistickým výpočtom na základe celkového počtu pacientov vystavených tenofovir -dizoproxilfumarátu v randomizovaných kontrolovaných štúdiách a programoch rozšíreného prístupu (n = 7319).
Popis vybraných nežiaducich reakcií
HIV-1 a hepatitída B:
Porucha funkcie obličiek
Pretože Viread môže spôsobiť poškodenie obličiek, odporúča sa sledovanie funkcie obličiek (pozri časti 4.4 a 4.8 Zhrnutie bezpečnostného profilu). Proximálna renálna tubulopatia sa spravidla upravila alebo zlepšila po prerušení podávania tenofovir -dizoproxilfumarátu. U niektorých pacientov sa však znížený klírens kreatinínu úplne nevyriešil napriek prerušeniu liečby tenofovir -dizoproxilfumarátom. U pacientov s rizikom poškodenia funkcie obličiek (ako sú pacienti s východiskovými rizikovými faktormi obličiek, ochorením HIV alebo pacienti súbežne užívajúci nefrotoxické lieky) napriek prerušeniu liečby tenofovir -dizoproxilfumarátom je funkcia pravdepodobne neúplnejšia (pozri časť 4.4).
HIV-1:
Interakcie s didanozínom
Súbežné podávanie tenofovir-dizoproxilfumarátu a didanozínu sa neodporúča, pretože má za následok 40-60% zvýšenie systémovej expozície didanozínu a môže viesť k zvýšenému riziku nežiaducich reakcií spojených s didanozínom (pozri časť 4.5). Zriedkavo bola hlásená pankreatitída a laktátová acidóza, niekedy fatálne.
Lipidy, lipodystrofia a metabolické zmeny
CART je spájaný s metabolickými abnormalitami, ako je hypertriglyceridémia, hypercholesterolémia, inzulínová rezistencia, hyperglykémia a hyperlaktatémia (pozri časť 4.4).
CARt je spojená s redistribúciou telesného tuku (lipodystrofia) u pacientov infikovaných HIV, vrátane straty periférneho a tvárového podkožného tuku, zvýšeného brušného a viscerálneho tuku, „hypertrofie prsníka a“ akumulácie dorzocervikálneho tuku (byvolí hrb) (pozri časť 4.4).
V 144-týždňovej kontrolovanej štúdii uskutočnenej u dospelých pacientov, ktorí neboli predtým liečení antiretrovirotikami a porovnávali tenofovir-dizoproxilfumarát so stavudínom v kombinácii s lamivudínom a efavirenzom, mali pacienti liečení tenofovir-dizoproxilfumarátom významne nižší výskyt lipodystrofie v porovnaní s pacientmi, ktorí boli liečené stavudínom Rameno tenofovir -dizoproxilfumarátu tiež preukázalo významne nižšie priemerné zvýšenie triglyceridov a celkového cholesterolu nalačno v porovnaní s porovnávacím ramenom.
Syndróm imunitnej reaktivácie
U pacientov infikovaných HIV so závažnou imunodeficienciou môže v čase začatia CART dôjsť k zápalovej reakcii na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne infekcie. Boli hlásené aj autoimunitné poruchy (ako je Gravesova choroba); zaznamenal sa však čas nástupu je variabilnejší a tieto udalosti sa môžu vyskytnúť aj mnoho mesiacov po začiatku liečby (pozri časť 4.4).
Osteonekróza
Prípady osteonekrózy boli hlásené hlavne u pacientov so všeobecne známymi rizikovými faktormi, s pokročilým ochorením HIV a / alebo s dlhodobou expozíciou CART. Frekvencia takýchto prípadov nie je známa (pozri časť 4.4).
Žltačka typu B:
Exacerbácie hepatitídy počas liečby
V štúdiách s pacientmi bez predliečby nenukleozidmi sa počas liečby vyskytlo zvýšenie ALT> 10-násobok ULN, ULN a> 2-násobok východiskovej hodnoty u 2,6% pacientov liečených tenofovir-dizoproxilfumarátom. Zvýšenie ALT trvalo v priemere 8 týždňov, ustúpilo pri pokračujúcej terapii a vo väčšine prípadov bolo spojené so znížením vírusovej záťaže o 2 log 10 kópií / ml, ktoré predchádzalo alebo sa zhodovalo so zvýšením ALT. Počas liečby sa odporúča pravidelné sledovanie funkcie pečene (pozri časť 4.4).
Exacerbácie hepatitídy po prerušení liečby
Klinické a laboratórne dôkazy o exacerbáciách hepatitídy sa objavili u pacientov s infekciou HBV po prerušení terapie HBV (pozri časť 4.4).
Pediatrická populácia
HIV-1
Hodnotenie nežiaducich reakcií je založené na dvoch randomizovaných štúdiách (štúdie GS-US-104-0321 a GS-US-104-0352) vykonaných na 184 pediatrických pacientoch (vo veku 2 roky a súhrnnej tabuľke nežiaducich reakcií a 5.1).
U pediatrických pacientov bolo hlásené zníženie BMD. U dospievajúcich infikovaných HIV-1 boli Z-skóre BMD pozorované u subjektov užívajúcich tenofovir-dizoproxilfumarát nižšie ako u subjektov užívajúcich placebo. U detí infikovaných HIV-1 boli Z-skóre BMD pozorované u subjektov, ktoré prešli na tenofovir-dizoproxilfumarát, nižšie ako u osôb, ktoré zostali na liečbe stavudínom alebo zidovudínom (pozri časti 4.4 a 5.1).
Z 89 pacientov (vo veku od 2 do
Chronická hepatitída B
Hodnotenie nežiaducich reakcií je založené na randomizovanej štúdii (štúdia GS-US-174-0115) vykonanej na 106 dospievajúcich pacientoch (vo veku 12 rokov a súhrnnej tabuľke nežiaducich reakcií a 5.1).
U dospievajúcich infikovaných HBV sa pozorovalo zníženie BMD. BMD Z-skóre pozorované u subjektov užívajúcich tenofovir-dizoproxilfumarát bolo nižšie ako u subjektov užívajúcich placebo (pozri časti 4.4 a 5.1).
Iné špeciálne populácie
Starší ľudia
Tenofovir -dizoproxilfumarát sa neskúmal u pacientov starších ako 65 rokov. Starší pacienti majú väčšiu pravdepodobnosť zníženej funkcie obličiek, preto sa má tenofovir -dizoproxilfumarát používať s opatrnosťou pri liečbe týchto pacientov (pozri časť 4.4).
Pacienti s poruchou funkcie obličiek
Pretože tenofovir -dizoproxilfumarát môže spôsobiť renálnu toxicitu, u dospelých pacientov s poruchou funkcie obličiek liečených Vireadom sa odporúča starostlivé sledovanie renálnych funkcií (pozri časti 4.2, 4.4 a 5.2). Použitie tenofovir -dizoproxilfumarátu sa neodporúča u pediatrických pacientov s poruchou funkcie obličiek (pozri časti 4.2 a 4.4).
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité, pretože umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia:
Talianska agentúra pre lieky
Webová stránka: http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili
04,9 Predávkovanie
Príznaky
V prípade predávkovania majú byť u pacienta sledované príznaky toxicity (pozri časti 4.8 a 5.3) a v prípade potreby aj obvyklá podporná starostlivosť.
Zvládanie
Tenofovir je možné odstrániť hemodialýzou; stredný klírens hemodialýzy je 134 ml / min. Nie je známe, či je tenofovir možné eliminovať peritoneálnou dialýzou.
05.0 FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
05.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antivirotiká na systémové použitie; nukleozidy a nukleotidy inhibujúce reverznú transkriptázu, ATC kód: J05AF07
Mechanizmus účinku a farmakodynamické účinky
Tenofovir -dizoproxilfumarát je fumarátová soľ proliečiva tenofovir -dizoproxilu. Tenofovir -dizoproxil sa absorbuje a prevádza na účinnú látku tenofovir, čo je analóg nukleozidu monofosfátu (nukleotidu). Tenofovir sa potom konštitutívne exprimovanými bunkovými enzýmami konvertuje na aktívny metabolit tenofovir difosfát, povinný terminátor reťazca. Tenofovir-difosfát má intracelulárny polčas 10 hodín v aktivovaných mononukleárnych bunkách periférnej krvi (PBMC) a 50 hodín v pokojových bunkách. Tenofovir difosfát inhibuje reverznú transkriptázu HIV-1 a vírusové polymerázy HBV väzbou v priamej konkurencii s prírodným substrátom deoxyribonukleotidom a prostredníctvom koncového reťazca DNA po začlenení do samotnej DNA. Je tenofovir -difosfát slabým inhibítorom bunkových polymeráz? A? Tenofovir v testoch nepreukázal žiadny účinok na syntézu mitochondriálnej DNA alebo produkciu kyseliny mliečnej in vitro, v koncentráciách do 300 mcmol / l.
Údaje týkajúce sa HIV
In vitro aktivita antivirotík proti HIV: Koncentrácia tenofoviru potrebná na 50% (EC50) inhibíciu divoký typ Laboratórny test na HIV-1IIIB je 1-6 μmol / l v lymfoidných bunkových líniách a 1,1 μmol / l proti primárnym izolátom HIV-1 podtypu B v PBMC. Tenofovir je účinný aj proti HIV-1 podtypom A, C, D, E, F, G a O a proti HIVBaL v bunkách primárnych monocytov / makrofágov. Tenofovir je aktívny in vitro proti HIV-2, s EC50 4,9 μmol / l v bunkách MT-4.
Odolnosť: Boli vybraní in vitro a u niektorých pacientov (pozri Klinická účinnosť a bezpečnosť) kmene HIV-1 s nižšou citlivosťou na tenofovir a mutáciou K65R v reverznej transkriptáze. Tenofovir -dizoproxilfumarátu sa má vyhnúť antiretrovírusovým predtým liečeným pacientom s mutáciou K65R (pozri časť 4.4). Okrem toho bola za tenofovir vybraná substitúcia K70E v reverznej transkriptáze HIV-1, čo viedlo k mierne zníženej citlivosti na tenofovir.
Klinické štúdie u predtým liečených pacientov odhadli anti-HIV aktivitu tenofovir-dizoproxilu 245 mg (ako fumarátu) proti kmeňom HIV-1 rezistentným na nukleozidové inhibítory. Výsledky naznačujú, že pacienti s HIV, ktorí mali 3 alebo viac mutácií spojených s analógmi tymidínu ( TAM), ktoré zahŕňali buď mutáciu reverznej transkriptázy M41L alebo L210W, vykazovali zníženú citlivosť na liečbu 245 mg tenofovir -dizoproxilu (vo forme fumarátu).
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Demonštrácia aktivity tenofovir-dizoproxilfumarátu u pacientov infikovaných HIV-1 s predchádzajúcou liečbou a u pacientov bez predchádzajúcej liečby bola preukázaná v klinických skúšaniach trvajúcich 48 týždňov, respektíve 144 týždňov.
V štúdii GS-99-907 dostávalo 550 dospelých pacientov s predchádzajúcou liečbou buď placebo, alebo tenofovir-dizoproxil 245 mg (ako fumarát) počas 24 týždňov. Priemerný počiatočný počet CD4 bol 427 buniek / mm3, priemerná východisková plazmatická hladina HIV-1 RNA bola 3,4 log10 kópií / ml (78% pacientov malo vírusovú záťaž
V 24. týždni bola časovo vážená priemerná zmena plazmatických hladín HIV -1 RNA v log10 (DAVG24) oproti východiskovým hodnotám -0,03 log10 kópií / ml a -0,61 log10 kópií / ml u subjektov užívajúcich placebo a tenofovir -dizoproxil 245 mg (ako fumarát ) (str
144-týždňová, dvojito zaslepená, kontrolovaná fáza štúdie GS-99-903 hodnotila účinnosť a bezpečnosť tenofovir-dizoproxilu 245 mg (ako fumarátu) proti stavudín, ak sa používa v kombinácii s lamivudínom a efavirenzom u dospelých pacientov infikovaných HIV-1, ktorí neboli predtým liečení antiretrovírusovou terapiou. Priemerný počiatočný počet buniek CD4 bol 279 buniek / mm3, priemerná východisková plazmatická hladina HIV-1 RNA bola 4,91 log10 kópií / ml, 19% pacientov malo symptomatickú infekciu HIV a 18% malo AIDS. Pacienti boli stratifikovaní podľa HIV-1 RNA a východiskového CD4 43% pacientov malo východiskovú vírusovú záťaž> 100 000 kópií / ml a 39% malo počty buniek CD4
Z analýzy „úmysel liečiť“ (chýbajúce údaje a zmeny v antiretrovírusovej terapii (ART) sa považovali za zlyhania) predstavuje podiel pacientov s HIV-1 RNA pod 400 kópií / ml a 50 kópií / ml po 48 týždňoch liečby, v ramene s tenofovir-dizoproxilom 245 mg (ako fumarát) to bolo 80% a 76% v porovnaní s 84% a 80% v ramene so stavudínom. V 144. týždni bolo percento pacientov s HIV-1 RNA pod 400 kópií / ml a 50 kópií / ml bolo 71% a 68% v ramene s tenofovir -dizoproxilom 245 mg (ako fumarát) oproti 64% a 63% v ramene so stavudínom.
Priemerná zmena počiatočného počtu HIV-1 RNA a počtu CD4 v 48. týždni liečby bola podobná v oboch skupinách (-3,09 a -3,09 log10 kópií / ml; +169 a 167 buniek / mm3, v uvedenom poradí, skupina liečená tenofovir-dizoproxilom 245 mg (ako fumarát) a v skupine liečenej stavudínom). Po 144 týždňoch liečby zostal medián zmeny oproti východiskovým hodnotám podobný v oboch skupinách (-3,07 a -3,03 log10 kópií / ml; +263 a +283 buniek / mm3 v uvedenom poradí v skupinách s tenofovir -dizoproxilom (ako je fumarát) a stavudínom ). Konzistentná odpoveď na liečbu tenofovir-dizoproxilom 245 mg (ako fumarát) sa pozorovala bez ohľadu na východiskové počty HIV-1 RNA a CD4.
Mutácia K65R sa vyskytla u mierne vyššieho podielu pacientov v skupine s tenofovir -dizoproxilfumarátom ako v skupine s aktívnou kontrolou (2,7% oproti 0,7%). Vo všetkých prípadoch rezistencia na efavirenz alebo lamivudín predchádzala alebo sa zhodovala s vývojom K65R.Osem pacientov s HIV s K65R v ramene s tenofovir -dizoproxilom 245 mg (ako fumarát); u 7 z nich k tomu došlo počas prvých 48 týždňov liečby a posledných 96 týždňov. Ďalší vývoj K65R sa nepozoroval až do 144 týždňov. Substitúcia sa vyvinula u jedného pacienta v ramene s tenofovir -dizoproxilom (ako fumarát). K70E v vírus Genotypová ani fenotypová analýza neodhalila dôkaz inej rezistencie na tenofovir.
Údaje týkajúce sa „HBV
Antivírusová aktivita HBV in vitro: Antivírusová aktivita in vitro tenofoviru oproti HBV sa hodnotilo v bunkovej línii HepG2 2.2.15. Hodnoty EC50 pre tenofovir boli v rozmedzí 0,14 až 1,5 μmol / l, s hodnotami CC50 (50% cytotoxická koncentrácia)> 100 mcmol / l .
Odolnosť: Neboli identifikované žiadne HBV mutácie súvisiace s rezistenciou na tenofovir -dizoproxilfumarát (pozri Klinická účinnosť a bezpečnosť). V bunkových testoch kmene HBV exprimujúce mutácie rtV173L, rtL180M a rtM & SUP2; 04I / V spojené s rezistenciou na lamivudín a telbivudín vykazovali citlivosť na tenofovir v rozsahu 0,7 až 3,4-krát väčšiu ako vírus divokého typu.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Kmene HBV exprimujúce mutácie rtL180M, rtT184G, rtS202G / I, rtM & SUP2; 04V a rtM & SUP2; 50V spojené s rezistenciou na entekavir vykazovali citlivosť na tenofovir v 0,6 až 6,9-násobnom rozsahu vírusu divokého typu. Mutácie rtA181V a rtN236T spojené s rezistenciou na adefovir-dipivoxil vykazovali citlivosť na tenofovir v rozsahu 2,9 až 10-násobku v porovnaní s vírusom divokého typu. Vírusy obsahujúce mutáciu rtA181T zostávajú citlivé na tenofovir s hodnotami EC
Demonštrácia výhod tenofovir -dizoproxilfumarátu pri kompenzovanej a dekompenzovanej chorobe je založená na virologických, biochemických a sérologických reakciách pri liečbe dospelých s HBeAg pozitívnou a HBeAg negatívnou chronickou hepatitídou B. Medzi liečených pacientov patrili nepreliečení pacienti, pacienti s predchádzajúcimi skúsenosťami s liečbou lamivudínom, pacienti s predchádzajúcou skúsenosťou s liečbou adefovir-dipivoxilom a pacienti s mutáciami rezistencie na lamivudín a / alebo adefovir-dipivoxil na začiatku. Prínosy boli tiež preukázané na základe histologických odpovedí u kompenzovaných pacientov.
Skúsenosti s pacientmi s kompenzovaným ochorením pečene v 48. týždni (štúdie GS-US-174-0102 a GS-US-174-0103)
48-týždňové výsledky z dvoch dvojito zaslepených randomizovaných štúdií fázy III porovnávajúcich tenofovir-dizoproxil a adefovir-dipivoxil u dospelých pacientov s kompenzovaným ochorením pečene sú uvedené v tabuľke 4 nižšie. Štúdia GS-US-174-0103 bola vykonaná u 266 HBeAg pozitívnych pacientov (randomizovaných a liečených), zatiaľ čo štúdia GS-US-174-0102 bola vykonaná u 375 pacientov (randomizovaných a liečených) negatívnych na HBeAg a pozitívnych na HBeAb.
V oboch týchto štúdiách sa zistilo, že tenofovir -dizoproxilfumarát je významne lepší ako adefovir -dipivoxil, pokiaľ ide o primárny koncový ukazovateľ účinnosti úplnej odpovede (definovaný ako hladiny HBV DNA).
V štúdii GS-US-174-0103 dosiahol signifikantne vyšší podiel pacientov liečených tenofovir-dizoproxilfumarátom v porovnaní so skupinou s adefovir-dipivoxilom normalizáciu ALT a stratu HBsAg v 48. týždni (pozri tabuľku 4 nižšie). 50 1,5-násobok oproti divokému typu vírus.
Tabuľka 4: Parametre účinnosti po 48 týždňoch u HBeAg negatívnych a HBeAg pozitívnych kompenzovaných pacientov
* P-hodnota proti adefovir dipivoxil
Kompletná odpoveď je definovaná ako hladiny HBV DNA
b Zlepšenie Knodellovho nekroinflamačného indexu najmenej o 2 body bez zhoršenia Knodellovej fibrózy.
c Priemerná zmena HBV DNA od východiskovej hodnoty iba odráža rozdiel medzi „HBV DNA na začiatku a medzou identifikácie“ (Detekčný limit, LOD) testu.
d Populácia použitá na normalizačné analýzy ALT zahŕňala iba pacientov s ALT nad normálnou hodnotou (ULN) na začiatku.
n / a = neuplatňuje sa.
Tenofovir -dizoproxilfumarát bol spojený s významne vyšším podielom pacientov s nedetekovateľnou HBV DNA (
Keď boli štúdie GS-US-174-0102 a GS-US-174-0103 kombinované, odpoveď na liečbu tenofovir-dizoproxilfumarátom bola porovnateľná u pacientov predliečených nukleozidmi (n = 51), u nenukleozidových predliečených pacientov (n = 375) a u pacientov s normálnou (n = 21) a nenormálnou (n = 405) ALT na začiatku. Štyridsaťdeväť z 51 pacientov vopred ošetrených nukleozidmi bolo predtým liečených lamivudínom. Úplnú odpoveď na liečbu dosiahlo sedemdesiattri percent pacientov predliečených nukleozidmi a 69% nepredliečených pacientov; 90% pacientov liečených nukleozidmi a 88% pacientov, ktorí neboli predliečení, dosiahli supresiu HBV DNA
Skúsenosti dlhšie ako 48 týždňov v štúdiách GS-US-174-0102 a GS-US-174-0103
V štúdiách GS-US-174-0102 a GS-US-174-0103 po dvojito zaslepenej 48-týždňovej liečbe (tenofovir-dizoproxil 245 mg (ako fumarát) aj adefovir dipivoxil 10 mg) boli pacienti vymenení bez prerušenia. liečby, na otvorenú liečbu tenofovir-dizoproxilfumarátom. 77% a 61% pacientov zúčastňujúcich sa štúdií GS-US-174-0102, respektíve GS-US-174-0103, pokračovalo v štúdii 384 týždňov. V 96, 144, 192, 240, 288 a 384 týždňoch virologický výskum pokračoval v štúdii 384 týždňov. supresia, biochemické a sérologické reakcie boli zachované pri predĺženej liečbe tenofovir -dizoproxilfumarátom (pozri tabuľky 5 a 6 nižšie).
Tabuľka 5: Parametre účinnosti po 96, 144, 192, 240, 288 a 384 týždňoch otvorenej liečby u negatívne kompenzovaných pacientov s HBeAg
Štúdia 174-0102 (HBeAg negatívna)
Na základe algoritmu Dlhodobé hodnotenie (Analýza LTE) - Do menovateľa sú zahrnutí pacienti, ktorí prerušili liečbu pred 384. týždňom kvôli definovanému cieľovému protokolu, ako aj tí, ktorí ukončili terapiu do 384. týždňa.
b 48 týždňov dvojito zaslepeného tenofovir-dizoproxilfumarátu, po ktorom nasledovalo 48 týždňov otvorené označenie.
c 48 týždňov dvojito zaslepeného adefovir-dipivoxilu, po ktorom nasleduje 48 týždňov otvoreného tenofovir-dizoproxilfumarátu.
d Populácia použitá na normalizačné analýzy ALT zahŕňala iba pacientov s ALT nad normálnymi východiskovými hladinami.
a 48 týždňov dvojito zaslepeného tenofovir-dizoproxilfumarátu, po ktorých nasledovalo 96 týždňov otvorené označenie.
f 48 týždňov dvojito zaslepeného adefovir-dipivoxilu, po ktorom nasleduje 96 týždňov otvoreného tenofovir-dizoproxilfumarátu.
g 48 týždňov dvojito zaslepeného tenofovir-dizoproxilfumarátu, po ktorom nasledovalo 144 týždňov otvorené označenie.
h 48 týždňov dvojito zaslepeného adefovir-dipivoxilu, po ktorom nasleduje 144 týždňov otvoreného tenofovir-dizoproxilfumarátu.
48 týždňov dvojito zaslepeného tenofovir-dizoproxilfumarátu, po ktorom nasledovalo 192 týždňov otvorené označenie.
48 týždňov dvojito zaslepeného adefovir-dipivoxilu, po ktorom nasledovalo 192 týždňov otvoreného tenofovir-dizoproxilfumarátu.
k Jeden pacient z tejto skupiny sa najskôr stal negatívnym na HBsAg pri návšteve v týždni 240 a stále sa zúčastňoval na štúdii v čase uzávierky údajov. Strata HBsAg subjektu však bola s konečnou platnosťou potvrdená pri ďalšej návšteve.
l 48 týždňov dvojito zaslepeného tenofovir-dizoproxilfumarátu, po ktorom nasledovalo 240 týždňov otvorené označenie.
m 48 týždňov dvojito zaslepeného adefovir-dipivoxilu, po ktorom nasledovalo 240 týždňov otvoreného otvoreného tenofovir-dizoproxilfumarátu.
n Uvedené čísla sa vzťahujú na kumulatívne percentá na základe Kaplanovej Meierovej analýzy, s výnimkou údajov zozbieraných po pridaní emtricitabínu k otvorenému štítku tenofovir-dizoproxilfumarátu (KM-TDF).
alebo 48 týždňov dvojito zaslepeného tenofovir-dizoproxilfumarátu, po ktorých nasledovalo 336 týždňov otvorené označenie.
p 48 týždňov dvojito zaslepeného adefovir-dipivoxilu a potom 336 týždňov otvoreného tenofovir-dizoproxilfumarátu.
n / a = neuplatňuje sa.
Tabuľka 6: Parametre účinnosti po 96, 144, 192, 240, 288 a 384 týždňoch otvorenej liečby u HBeAg pozitívne kompenzovaných pacientov
Štúdia 174-0103 (HBeAg pozitívna)
Na základe algoritmu Dlhodobé hodnotenie (Analýza LTE) - Do menovateľa sú zahrnutí pacienti, ktorí prerušili liečbu pred 384. týždňom kvôli definovanému cieľovému protokolu, ako aj tí, ktorí ukončili terapiu do 384. týždňa.
b 48 týždňov dvojito zaslepeného tenofovir-dizoproxilfumarátu, po ktorom nasledovalo 48 týždňov otvorené označenie.
c 48 týždňov dvojito zaslepeného adefovir-dipivoxilu, po ktorom nasleduje 48 týždňov otvoreného tenofovir-dizoproxilfumarátu.
d Populácia použitá na normalizačné analýzy ALT zahŕňala iba pacientov s ALT nad normálnymi východiskovými hladinami.
a 48 týždňov dvojito zaslepeného tenofovir-dizoproxilfumarátu, po ktorých nasledovalo 96 týždňov otvorené označenie.
f 48 týždňov dvojito zaslepeného adefovir-dipivoxilu, po ktorom nasleduje 96 týždňov otvoreného tenofovir-dizoproxilfumarátu.
g Uvedené čísla sa týkajú kumulatívnych percent na základe Kaplanovej Meierovej analýzy vrátane údajov zozbieraných po pridaní emtricitabínu k otvorenému štítku tenofovir-dizoproxilfumarátu (KM-ITT).
h 48 týždňov dvojito zaslepeného tenofovir-dizoproxilfumarátu, po ktorých nasledovalo 144 týždňov otvorené označenie.
48 týždňov dvojito zaslepeného adefovir-dipivoxilu a následne 144 týždňov otvoreného tenofovir-dizoproxilfumarátu.
48 týždňov dvojito zaslepeného tenofovir-dizoproxilfumarátu, po ktorom nasledovalo 192 týždňov otvorené označenie.
k 48 týždňov dvojito zaslepeného adefovir-dipivoxilu, po ktorom nasleduje 192 týždňov otvoreného tenofovir-dizoproxilfumarátu.
l Uvedené čísla sa týkajú kumulatívnych percent na základe Kaplanovej Meierovej analýzy, s výnimkou údajov zozbieraných po pridaní emtricitabínu k otvorenému štítku tenofovir-dizoproxilfumarátu (KM-TDF).
m 48 týždňov dvojito zaslepeného tenofovir-dizoproxilfumarátu, po ktorom nasledovalo 240 týždňov otvorené označenie.
n 48 týždňov dvojito zaslepeného adefovir-dipivoxilu, po ktorom nasledovalo 240 týždňov otvoreného otvoreného tenofovir-dizoproxilfumarátu.
alebo 48 týždňov dvojito zaslepeného tenofovir-dizoproxilfumarátu, po ktorých nasledovalo 336 týždňov otvorené označenie.
p 48 týždňov dvojito zaslepeného adefovir-dipivoxilu a potom 336 týždňov otvoreného tenofovir-dizoproxilfumarátu.
Pre 331/489 pacientov, ktorí pokračovali v štúdiách GS-US-174-0102 a GS-US-174-0103 po 240 týždňoch, boli k dispozícii spárované východiskové údaje z biopsie pečene a 240. týždeň (pozri tabuľku 7 nižšie). Deväťdesiatpäť percent (225/237) pacientov bez cirhózy na začiatku a 99% (93/94) pacientov s cirhózou na začiatku nemalo žiadnu zmenu alebo zlepšenie fibrózy (Ishakovo skóre fibrózy). Z 94 pacientov s cirhózou na začiatku (skóre Ishakovej fibrózy: 5-6), 26% nemalo žiadnu zmenu v Ishakovom skóre fibrózy a 72% malo regresiu cirhózy do 240. týždňa so znížením skóre Ishakovej fibrózy najmenej o 2 body.
Tabuľka 7: Histologická odpoveď (%) v 240. týždni od východiskovej hodnoty u HBeAg negatívnych a HBeAg pozitívne kompenzovaných pacientov
a Populácia použitá na histologickú analýzu zahŕňala iba pacientov, pre ktorých boli k dispozícii údaje o biopsii pečene (chýbajú = vylúčené) v 240. týždni. Odpoveď po pridaní emtricitabínu je vylúčená (celkovo 17 subjektov v oboch štúdiách).
b Zlepšenie Knodellovho nekrozápalového indexu najmenej o 2 body bez zhoršenia Knodellovho indexu fibrózy.
c 48 týždňov dvojito zaslepeného tenofovir-dizoproxilfumarátu, po ktorých nasledovalo až 192 týždňov otvorené označenie.
d 48 týždňov dvojito zaslepeného adefovir-dipivoxilu, po ktorom nasledovalo až 192 týždňov otvoreného otvoreného tenofovir-dizoproxilfumarátu.
Skúsenosti s pacientmi súbežne infikovanými HIV a predchádzajúcou liečbou lamivudínom
V 48-týždňovej randomizovanej, dvojito zaslepenej, kontrolovanej štúdii s tenofovir-dizoproxilom 245 mg (ako fumarát) u dospelých pacientov súbežne infikovaných HIV-1 a chronickou hepatitídou B s predchádzajúcou liečbou lamivudínom (štúdia ACTG 5127), priemerné plazmatické hladiny východiskové hodnoty HBV DNA u pacientov randomizovaných do ramena s tenofovirom bola 9,45 log kópií / ml (n = 27). Liečba tenofovir -dizoproxilom 245 mg (ako fumarát) bola spojená s priemernou zmenou oproti východiskovým hodnotám v sérovej HBV DNA o -5,74 log 10 kópií / ml (n = 18). Okrem toho bolo u 61% pacientov po 48 týždňoch zistené, že majú normálne hladiny ALT.
Skúsenosti u pacientov s pretrvávajúcou replikáciou vírusu (štúdia GS-US-174-0106)
Účinnosť a bezpečnosť tenofovir-dizoproxilu 245 mg (ako fumarát) alebo tenofovir-dizoproxilu 245 mg (ako fumarát) plus 200 mg emtricitabínu bola hodnotená v randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii (štúdia GS-US-174-0106) v HBeAg pozitívnych a HBeAg negatívnych dospelých pacientov s pretrvávajúcou virémiou (HBV DNA ≥ 1 000 kópií / ml) počas liečby 10 mg adefovir -dipivoxilu viac ako 24 týždňov. Na začiatku bolo 57% pacientov randomizovaných do ramena fumarátu tenofovir -dizoproxilu oproti 60% pacientov randomizovaní do ramena emtricitabín plus tenofovir -dizoproxilfumarát boli predtým liečení lamivudínom. Celkovo po 24 týždňoch liečba tenofovir -dizoproxilfumarátom viedla k 66% (35/53) pacientov s HBV DNA
Skúsenosti s pacientmi s dekompenzovaným ochorením pečene po 48 týždňoch (štúdia GS-US-174-0108)
Štúdia GS-US-174-0108 je randomizovaná, dvojito zaslepená, kontrolovaná štúdia na vyhodnotenie bezpečnosti a účinnosti tenofovir-dizoproxilfumarátu (n = 45), emtricitabínu plus tenofovir-dizoproxilfumarátu (n = 45) a entekaviru (n = 22), u pacientov s dekompenzovaným ochorením pečene. V liečebnom ramene tenofovir -dizoproxilfumarátu mali pacienti priemerné skóre CPT 7,2, priemerné hladiny HBV DNA 5,8 log kópií / ml a priemerné plazmatické hladiny ALT 61 U / I na začiatku 42% (19/45) pacientov malo najmenej šesť mesiacov predchádzajúcej liečby lamivudínom, 20% (9/45) bolo predtým liečených adefovir-dipivoxilom a 9 percent 45 pacientov (20%) malo mutácie rezistencie. súvisiace s lamivudínom a / alebo adefovir-dipivoxilom na začiatku. Hlavnými cieľmi bezpečnosti bolo prerušenie z dôvodu nežiaducej udalosti a potvrdené zvýšenie plazmatického kreatinínu ≥ 0,5 mg / dl alebo potvrdená hodnota sérového fosfátu
U pacientov so skóre CPT ≤ 9 dosiahlo hladiny HBV DNA 74% (29/39) skupiny s tenofovir -dizoproxilfumarátom a 94% (33/35) so skupinou emtricitabín plus tenofovir -dizoproxilfumarát
Údaje z tejto štúdie sú celkovo príliš obmedzené na to, aby bolo možné vyvodiť pevné závery o porovnaní medzi emtricitabínom + tenofovir -dizoproxilfumarátom. proti tenofovir -dizoproxilfumarát (pozri tabuľku 8 nižšie).
Tabuľka 8: Parametre bezpečnosti a účinnosti u dekompenzovaných pacientov po 48 týždňoch
v hodnote p porovnanie kombinovaných ramien obsahujúcich tenofovir proti rameno entekaviru = 0,622,
b hodnota p porovnanie kombinovaných ramien obsahujúcich tenofovir proti rameno entekaviru = 1 000.
Skúsenosti dlhšie ako 48 týždňov v štúdii GS-US-174-0108
V „analýze založenej na rovniciach“ subjekty, ktoré nedokončili liečbu/ktoré zmenili liečbu = zlyhanie, 50% (21/42) subjektov, ktoré dostávali tenofovir-dizoproxilfumarát, 76% (28/37) subjektov, ktoré dostali emtricitabín plus tenofovir -dizoproxilfumarát a 52% (11/21) subjektov, ktoré dostávali entekavir, dosiahlo hodnoty HBV DNA
Skúsenosti za 96 týždňov u pacientov s HBV rezistentným na lamivudín (štúdia GS-US-174-0121)
Účinnosť a bezpečnosť tenofovir-dizoproxilu 245 mg (ako fumarátu) bola hodnotená v randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii (GS-US-174-0121) u HBeAg pozitívnych a HBeAg negatívnych (n = 280) pacientov s ochorením pečene. virémia (HBV DNA ≥ 1 000 IU / ml) a genotypový dôkaz rezistencie na lamivudín (rtM & SUP2; 04I / V +/- rtL180M). Len päť malo na začiatku štúdie mutácie súvisiace s rezistenciou na adefovir. Sto štyridsaťjeden a 139 dospelí jedinci boli randomizovaní do liečebných skupín tenofovir -dizoproxilfumarát, respektíve emtricitabín plus tenofovir -dizoproxilfumarát. Východiskové demografické údaje boli medzi týmito dvoma liečebnými ramenami podobné: na začiatku bolo 52,5% subjektov HBeAg negatívnych, 47,5% HBeAg pozitívnych, priemer Úroveň HBV DNA bola 6,5 log kópie / ml, a priemerná ALT bola 79 U / l.
Po 96 týždňoch liečby malo 126 zo 141 (89%) subjektov randomizovaných na tenofovir -dizoproxilfumarát HBV DNA
Klinická rezistencia
Štyridsať dvadsaťšesť HBeAg negatívnych (GS-US-174-0102, n = 250) a HBeAg pozitívnych (GS-US-174-0103, n = 176) pacientov, pôvodne randomizovaných na dvojito zaslepenú liečbu tenofovir-dizoproxilfumarátom a následne prevedení na liečbu otvoreným tenofovir-dizoproxilfumarátom, boli hodnotené z hľadiska genotypových zmien v HBV polymeráze od východiskového stavu. Genotypové hodnotenia boli vykonané u všetkých pacientov s HBV DNA> 400 kópií / ml pri 48 (n = 39), 96 (n = 24 ), 144 (n = 6), 192 (n = 5), 240 (n = 4), 288 (n = 6) a 384 (n = 2) týždňov monoterapie tenofovir -dizoproxilfumarátom ukázali, že sa u nich nevyvinuli mutácie s rezistenciou na tenofovir -dizoproxilfumarát.
Dvesto pätnásť HBeAg negatívnych (GS-US-174-0102, n = 125) a HBeAg pozitívnych (GS-US-174-0103, n = 90) pacientov pôvodne randomizovaných na dvojito zaslepenú liečbu adefovir-dipivoxilom a následne prevedených na liečbu s otvoreným štítkom tenofovir -dizoproxilfumarátu sa hodnotili na genotypové zmeny v HBV polymeráze od východiskového stavu. Genotypové hodnotenia sa vykonali u všetkých pacientov s HBV DNA> 400 kópií / ml pri 48 (n = 16), 96 (n = 5), 144 (n = 1), 192 (n = 2), 240 (n = 1), 288 (n = 1) a 384 (n = 2) týždňov monoterapie tenofovir -dizoproxilfumarátom ukázalo, že sa nevyvinuli žiadne mutácie súvisiace s rezistenciou na tenofovir -dizoproxilfumarát.
V štúdii GS-US-174-0108 dostávalo 45 pacientov (vrátane 9 pacientov s mutáciami rezistentnými na lamivudín a / alebo adefovir dipivoxil na začiatku) tenofovir-dizoproxilfumarát až 168 týždňov. Genotypové údaje z východiskových a liečebných izolátov párov HBV boli k dispozícii pre 6/8 pacientov s HBV DNA> 400 kópií / ml v 48. týždni. V týchto izolátoch neboli identifikované žiadne substitúcie aminokyselín súvisiace s rezistenciou na tenofovir. Disoproxilfumarát. Genotypová analýza bola vykonané pre 5 subjektov v ramene tenofovir -dizoproxilfumarátu po 48. týždni. Neboli nájdené žiadne substitúcie aminokyselín súvisiace s rezistenciou na tenofovir -dizoproxilfumarát.
V štúdii GS-US-174-0121 141 pacientov so substitúciami spojenými s rezistenciou na lamivudín na začiatku užívalo tenofovir-dizoproxilfumarát až 96 týždňov. Genotypové údaje z východiskových a liečebných izolátov párov HBV boli dostupné pre 6 z 9 pacientov s HBV DNA> 400 kópií / ml v poslednom období tenofovir -dizoproxilfumarátu. V týchto izolátoch neboli identifikované žiadne substitúcie aminokyselín súvisiace s rezistenciou na tenofovir -dizoproxilfumarát.
V pediatrickej štúdii (GS-US-174-0115) dostávalo 52 pacientov (vrátane 6 pacientov s mutáciami rezistencie na lamivudín na začiatku) tenofovir-dizoproxilfumarát až 72 týždňov. Genotypové vyhodnotenie sa uskutočnilo u všetkých pacientov s HBV DNA> 400 kópií / ml po 48 týždňoch (n = 6) a 72 týždňov (n = 5). V týchto izolátoch neboli identifikované žiadne substitúcie aminokyselín súvisiace s rezistenciou na tenofovir -dizoproxilfumarát.
Pediatrická populácia
HIV-1: V štúdii GS-US-104-0321, 87 pacientov infikovaných HIV-1 s predchádzajúcou liečbou, vo veku 12 rokov a optimalizovaným základným režimom (OBR) počas 48 týždňov. Vzhľadom na obmedzenia štúdie nebol prínos tenofovir-dizoproxilfumarátu oproti placebu na základe plazmatických hladín HIV-1 RNA v 24. týždni preukázaný. V populácii dospievajúcich pacientov sa však očakáva prínos na základe „extrapolácie údajov o dospelých a porovnávacej farmakokinetiky. údaje (pozri časť 5.2).
U pacientov liečených tenofovir -dizoproxilfumarátom alebo placebom bolo priemerné Z -skóre BMD lumbálnej chrbtice -1,004, respektíve -0,809, a priemerné celkové Z -skóre BMD bolo -0,866 a -0,584, v uvedenom poradí. Priemerné zmeny v 48. týždni (na konci dvojito zaslepenej fázy) boli -0,215 a -0,165 pre Z -skóre BMD bedrovej chrbtice a -0,254 a -0,179 pre celkové ZD skóre BMD v skupinách s tenofovirom. Disoproxilfumarát a placebo , resp. Priemerná rýchlosť nárastu BMD bola nižšia v skupine s tenofovir -dizoproxilfumarátom v porovnaní so skupinou s placebom. V 48. týždni došlo u šiestich dospievajúcich v skupine s tenofovir -dizoproxilfumarátom a jedného dospievajúceho v skupine s placebom k významnému zníženiu BMD bedrovej chrbtice (definované ako> 4% zníženie). U 28 pacientov liečených 96 týždňov tenofovir -dizoproxilfumarátom sa Z -skóre BMD znížilo o -0,341 pre bedrovú chrbticu a -0,458 pre celé telo.
V štúdii GS-US-104-0352 bolo 97 predliečených pacientov vo veku od 2 do zidovudínu randomizovaných tak, aby nahradili stavudín alebo zidovudín tenofovir-dizoproxilfumarátom (n = 48) alebo pokračovali v pôvodnom režime (n = 49) počas 48 týždňov. V 48. týždni malo koncentrácie HIV-1 RNA 83% pacientov v skupine liečenej tenofovir-dizoproxilfumarátom a 92% pacientov v skupine liečenej stavudínom alebo zidovudínom.
U pediatrických pacientov bolo hlásené zníženie BMD. U pacientov liečených tenofovir -dizoproxilfumarátom alebo stavudínom alebo zidovudínom bolo priemerné Z -skóre BMD driekovej chrbtice -1,034, respektíve -0,498, a priemerné celkové Z -skóre BMD bolo -0,471 a -0,386 na začiatku. Priemerné zmeny v 48. týždni (na konci randomizovanej fázy) boli 0,032 a 0,087 pre Z -skóre BMD driekovej chrbtice a -0,184 a -0,027 pre celkové Z -skóre BMD v skupinách s tenofovir -dizoproxilfumarátom, v uvedenom poradí, a stavudín alebo zidovudín . Priemerná miera prírastku kostí lumbálnej chrbtice v 48. týždni bola podobná v skupine s tenofovir -dizoproxilfumarátom a v skupine so stavudínom alebo zidovudínom. Nárast celkového kostného tkaniva bol menší v skupine s tenofovir -dizoproxilfumarátom v porovnaní so skupinou so stavudínom alebo zidovudínom. Jeden subjekt liečený tenofovir -dizoproxilfumarátom a žiadny subjekt liečený stavudínom alebo zidovudínom nemal významný (> 4%) pokles BMD bedrovej chrbtice v 48. týždni. U 64 subjektov liečených 96 týždňov tenofovir -dizoproxilfumarátom sa Z -skóre BMD znížilo o -0,012 pre bedrovú chrbticu a o -0,338 pre celé telo. Upravili sa na hmotnosť a výšku.
V štúdii GS-US-104-0352 4 z 89 pediatrických pacientov vystavených tenofovir-dizoproxilfumarátu prerušilo liečbu kvôli nežiaducim reakciám konzistentným s proximálnou renálnou tubulopatiou (priemerná expozícia tenofovir-dizoproxilfumarátu: 104 týždňov).
Chronická hepatitída BV štúdii GS-US-174-0115 bolo 106 HBeAg negatívnych a HBeAg pozitívnych pacientov vo veku 12 rokov a interferónu (> 6 mesiacov pred skríningom) alebo akákoľvek iná anti-HBV perorálna liečba nukleozidmi / nukleotidmi neobsahujúca tenofovir-dizoproxilfumarát (> 16 týždňov pred skríningom). V 72. týždni malo 88% (46/52) pacientov v skupine s tenofovir-dizoproxilfumarátom a 0% (0/54) pacientov v skupine s placebom 1,5-násobné hodnoty HBV DNA. V porovnaní s „ULN“ skupina s tenofovir -dizoproxilfumarátom a 0% (0/32) pacientov v skupine s placebom malo hodnoty HBV DNA
Žiadny pacient nesplnil primárny cieľ bezpečnosti 6% zníženie BMD bedrovej chrbtice.U pacientov liečených tenofovir -dizoproxilfumarátom alebo placebom bolo priemerné (SD) Z -skóre BMD lumbálnej chrbtice -0,43, respektíve -0,28, a priemerné celkové Z -skóre BMD bolo na začiatku -0,20 a -0,26. Priemerná (SD) zmena Z -skóre BMD bedrovej chrbtice od východiskovej hodnoty do 72. týždňa bola -0,05 u pacientov liečených tenofovir -dizoproxilfumarátom a 0,07 u pacientov, ktorí dostávali placebo. Priemerná zmena celkového Z -skóre BMD bola -0,15 u pacientov liečených tenofovir -dizoproxilfumarátom a 0,06 u pacientov, ktorí dostávali placebo. Z-skóre BMD nebolo upravené na hmotnosť a výšku. Priemerné percentuálne zvýšenie celkového BMD a bedrovej chrbtice od začiatku do 72. týždňa bolo 2,84%, respektíve 4,95%, u pacientov liečených tenofovir-dizoproxilfumarátom. Toto priemerné percentuálne zvýšenie celkového BMD a bedrovej chrbtice bolo o 2,53% a 3,19% nižšie v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali placebo. U troch pacientov v skupine s tenofovir -dizoproxilfumarátom a 2 pacientov v skupine s placebom došlo k> 4% zníženiu BMD chrbtice.
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Vireadom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie s HIV a chronickou hepatitídou B (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
05.2 Farmakokinetické vlastnosti
Tenofovir-dizoproxilfumarát je vo vode rozpustné esterové proliečivo, ktoré sa rýchlo premieňa in vivo v tenofovire a formaldehyde.
V bunke je tenofovir konvertovaný na tenofovirmonofosfát a aktívnu zložku tenofovir difosfát.
Absorpcia
Po perorálnom podaní tenofovir -dizoproxilfumarátu pacientom infikovaným HIV sa táto zlúčenina rýchlo absorbuje a premieňa na tenofovir. Podanie viacnásobných dávok tenofovir-dizoproxilfumarátu s jedlom pacientom infikovaným HIV viedlo k priemerným (% CV) hodnotám Cmax tenofoviru 326 (36,6%) ng / ml, 3224 (36,6%) ng / ml, 3324 (41), v uvedenom poradí. %) ng • h / ml a 64,4 (39,4%) ng / ml. Maximálne koncentrácie tenofoviru boli pozorované v sére do 1 hodiny nalačno a do 2 hodín po užití s jedlom. Perorálna biologická dostupnosť tenofoviru z tenofovir -dizoproxilfumarátu u pacientov nalačno bola približne 25%. Tenofovir -dizoproxilfumarát s jedlom s vysokým obsahom tuku biologická dostupnosť, čo má za následok zvýšenie AUC tenofoviru približne o 40% a Cmax približne o 14%. Po prvom podaní tenofovir -dizoproxilfumarátu pacientom po jedle bol priemerný sérový Cmax v rozmedzí od 213 do 375 ng / ml. Podanie tenofovir -dizoproxilfumarátu s ľahkým jedlom však nemalo významný vplyv na farmakokinetiku tenofoviru.
Distribúcia
Po intravenóznom podaní bol odhadovaný objem ustáleného stavu tenofoviru približne 800 ml / kg. Po perorálnom podaní tenofovir -dizoproxilfumarátu je tenofovir distribuovaný do väčšiny tkanív, so zvýšenými koncentráciami v obličkách, pečeni a črevnom obsahu (predklinické štúdie). V koncentračnom rozmedzí tenofoviru od 0,01 do 25 mcg / ml je in vitro plazmy tenofoviru alebo sérového proteínu bolo menej ako 0,7, respektíve 7,2%.
Biotransformácia
Štúdie in vitro zistili, že ani tenofovir -dizoproxilfumarát, ani tenofovir nie sú substrátmi pre enzýmy CYP450. Navyše v koncentráciách značne vyšších (asi 300 -krát), ako sú pozorované koncentrácie in vivo, tenofovir neinhiboval in vitro metabolizmus liečiv sprostredkovaný jednou z hlavných ľudských izoforiem CYP450 zapojených do biotransformácie liečiv (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 alebo CYP1A1 / 2). Pri koncentráciách 100 μmol / l nemal tenofovir -dizoproxilfumarát žiadny účinok na izoformy CYP450, okrem CYP1A1 / 2, kde bolo zaznamenané mierne (6%), ale štatisticky významné zníženie metabolizmu CYP1A1 / substrátu. Na základe týchto údajov sú klinicky významné interakcie medzi tenofovir -dizoproxilfumarátom a liekmi metabolizovanými prostredníctvom CYP450 nepravdepodobné.
Vylúčenie
Tenofovir sa eliminuje predovšetkým obličkami filtráciou aj aktívnym tubulárnym transportným systémom, pričom približne 70-80% dávky sa po intravenóznom podaní vylúči v nezmenenej forme v moči. Celkový klírens bol odhadnutý na približne 230 ml. / Hodinu / kg (asi 300 Renálny klírens bol hodnotený okolo 160 ml / hodinu / kg (asi 210 ml / min), čo je hodnota vyššia ako rýchlosť glomerulárnej filtrácie. že aktívna tubulárna sekrécia je dôležitým prvkom pri eliminácii tenofoviru. Po perorálnom podaní , terminálny polčas tenofoviru je približne 12-18 hodín.
Štúdie identifikovali dráhu aktívnej tubulárnej sekrécie tenofoviru, ktorá vstupuje do proximálnych tubulárnych buniek prostredníctvom ľudských transportérov organických aniónov 1 a 3 a prúdi do moču prostredníctvom multirezistentných proteínov 4 (MRP 4).
Linearita / nelinearita
V rozmedzí dávok 75 až 600 mg boli farmakokinetické vlastnosti tenofoviru nezávislé od dávky tenofovir -dizoproxilfumarátu a žiadne opakované dávky ich neovplyvnili.
Vek
Farmakokinetické štúdie u starších osôb (nad 65 rokov) ešte neboli vykonané.
Sex
Obmedzené dostupné údaje o farmakokinetike tenofoviru u žien nenaznačujú žiadny významný účinok z hľadiska pohlavia.
Etnicita
Farmakokinetika v rôznych etnických skupinách nebola konkrétne študovaná.
Pediatrická populácia
HIV-1: Farmakokinetika tenofoviru v rovnovážnom stave bola analyzovaná u 8 dospievajúcich pacientov (vo veku od 12 do
Tabuľka 9: Priemerné (± SD) farmakokinetické parametre tenofoviru vo vzťahu k vekovej skupine u pediatrických pacientov
Chronická hepatitída B: Rovnovážna expozícia tenofoviru dosiahnutá u dospievajúcich pacientov (vo veku od 12 do
Farmakokinetické štúdie ešte neboli vykonané u detí mladších ako 2 roky.
Porucha funkcie obličiek
Farmakokinetické parametre tenofoviru boli stanovené po podaní jednorazovej dávky tenofovir-dizoproxilu 245 mg 40 dospelým pacientom neinfikovaným HIV a HBV s rôznym stupňom poškodenia funkcie obličiek definovaného klírensom kreatinínu (CrCl) u dospelých (normálna funkcia obličiek, keď CrCl> 80 ml / min; priemer s CrCl = 50-79 ml / min; stredný s CrCl = 30-49 ml / min a závažný s CrCl = 10-29 ml / min). V porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek sa priemerná koncentrácia (%CV) zvýšila z 2 185 (12%) ng • h / ml u subjektov s CrCl> 80 ml / min na 3 064 (30%) ng • h / ml, 6 009 ( 42%) ng • h / ml a 15 985 (45%) ng • h / ml u pacientov s miernym, stredne ťažkým a ťažkým poškodením funkcie obličiek.
Farmakokinetické modely vypracované z farmakokinetických údajov po jednorazovej dávke u dospelých osôb neinfikovaných HIV a HBV s rôznymi stupňami poškodenia funkcie obličiek boli použité na odporúčanie dávky a rozsah dávkovania pre dospelých subjektov s rôznymi úrovňami poškodenia funkcie obličiek (pozri časť 4.2).
U dospelých pacientov s vypočítaným klírensom kreatinínu (CrCl) 30-49 ml / min, 20-29 ml / min alebo 10-19 ml / min sa odporúčajú dávky 132 mg, 65 mg a 33 mg. Tenofoviru granule disoproxilu (ako fumarát) jedenkrát denne. Aj keď sa neočakáva, že tieto dávky budú presne odrážať farmakokinetický profil tenofoviru u pacientov s normálnou funkciou obličiek liečených 245 mg filmom obalených tabliet tenofovir-dizoproxilu (ako fumarátu), predpokladá sa, že predstavujú najlepší pomer prínosu a rizika pre pacientov s poruchou funkcie obličkové.
U subjektov s terminálnym zlyhaním obličiek (konečné štádium ochorenia obličiek, ESRD) (CrCl
Farmakokinetika tenofoviru u nehemodialyzovaných pacientov s peritoneálnou dialýzou alebo s inými formami dialýzy s klírensom kreatinínu.
Farmakokinetika tenofoviru u pediatrických pacientov s poruchou funkcie obličiek sa neskúmala. Nie sú k dispozícii žiadne údaje na odporúčanie dávkovania (pozri časti 4.2 a 4.4).
Jednorazová dávka 245 mg tenofovir-dizoproxilu bola podaná dospelým pacientom neinfikovaným HIV a HBV s rôznym stupňom poškodenia pečene, ako je definované v klasifikácii Child-Pugh-Turcotte (CPT). Farmakokinetika tenofoviru sa u osôb s poruchou funkcie pečene podstatne nezmenila, čo naznačuje, že u týchto subjektov nie je potrebná žiadna úprava dávky.Priemer (% CV) Cmax a AUC0-? tenofoviru bolo 223 (34,8%) ng / ml a 2 050 (50,8%) ng • h / ml u porovnateľných normálnych subjektov, 289 (46,0%) ng / ml a 2 310 (43, 5%) ng • h / ml u subjektov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene a 305 (24,8%) ng / ml a 2 740 (44,0%) ng • h / ml u subjektov s ťažkou poruchou funkcie pečene.
U ľudí bol v neproliferujúcich mononukleárnych bunkách periférnej krvi (PBMC) zistený polčas tenofovir-difosfátu približne 50 hodín, zatiaľ čo polčas PBMC stimulovaných fytohemaglutinínom bol približne 10 hodín.
05.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Neklinické štúdie o farmakológia bezpečnosti neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. Výsledky štúdií toxicity po opakovanom podávaní vykonaných na potkanoch, psoch a opiciach pri hladinách podobných alebo vyšších ako sú dávky pre klinickú expozíciu a s možným klinickým významom zahŕňajú renálnu a kostnú toxicitu a zníženú koncentráciu fosfátu v sére. Kostná toxicita bola diagnostikovaná ako osteomalácia (u opíc) a znížená minerálna denzita kostí (BMD) (u potkanov a psov). U potkanov a mladých dospelých psov sa kostná toxicita vyskytla pri expozíciách ≥ 5 -násobku expozície pediatrických alebo dospelých pacientov; u infikovaných mladých opíc sa toxicita pre kosti vyskytla pri veľmi vysokých expozíciách po subkutánnom podaní (≥ 40 -násobok expozície pacienta). Výsledky štúdií na potkanoch a opiciach naznačujú látkovo podmienené zníženie intestinálnej absorpcie fosfátov s potenciálnym sekundárnym znížením BMD.
Štúdie genotoxicity poskytli pozitívne výsledky testov in vitro na myšom lymfóme nejednoznačné výsledky v jednom z kmeňov použitých v Amesovom teste a slabo pozitívne výsledky v USD teste na primárnych potkaních hepatocytoch. Bol však negatívny pri indukcii mutácií v mikronukleovom teste myšej kostnej drene. in vivo.
Poškodenie funkcie pečene
Intracelulárna farmakokinetika
Štúdie orálnej karcinogenity na potkanoch a myšiach preukázali nízky výskyt nádorov dvanástnika pri extrémne vysokých dávkach u myší. Tieto nádory pravdepodobne nebudú mať pre ľudí význam.
Štúdie reprodukčnej toxicity vykonané na potkanoch a králikoch neodhalili žiadne účinky na párenie, plodnosť, graviditu alebo fetálne parametre. V štúdiách peri a postnatálnej toxicity však tenofovir -dizoproxilfumarát znížil životaschopnosť a hmotnosť mláďat pri toxických dávkach pre matku.
Účinná látka tenofovir -dizoproxilfumarát a jeho hlavné produkty transformácie pretrvávajú v životnom prostredí.
06.0 FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
06.1 Pomocné látky
Etylcelulóza (E462)
Hydroxypropylcelulóza (E463)
Manitol (E421)
Oxid kremičitý (E551)
06.2 Nekompatibilita
Nie je to relevantné.
06.3 Obdobie platnosti
3 roky.
06.4 Špeciálne opatrenia na uchovávanie
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 ° C.
06.5 Charakter vnútorného obalu a obsahu balenia
Fľaša z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE), s polypropylénovým uzáverom bezpečným pred deťmi, obsahujúca 60 g granúl a odmerku.
06.6 Návod na použitie a zaobchádzanie
Nepoužitý liek a odpad z tohto lieku musí byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi predpismi.
07.0 DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Gilead Sciences International Limited
Cambridge
CB21 6GT
UK
08.0 REGISTRAČNÉ ČÍSLO
EU/1/01/200/003
035565035
09.0 DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE ALEBO OBNOVENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie: 5. februára 2002
Dátum posledného obnovenia: 14. december 2011
10.0 DÁTUM REVÍZIE TEXTU
05/2015
11.0 PRE RÁDIOVÉ DROGY, ÚPLNÉ ÚDAJE O VNÚTORNEJ DOSIMETRII ŽIARENIA
12.0 PRE RÁDIOVÉ DROGY, DODATOČNÉ PODROBNÉ NÁVODY NA PRÍPADNÚ PRÍPRAVU A KONTROLU KVALITY