Účinné látky: dipyridamol, kyselina acetylsalicylová
AGGRENOX 200 mg + 25 mg tvrdé kapsuly s riadeným uvoľňovaním
Indikácie Prečo sa používa Aggrenox? Načo to je?
FARMAKOTERAPEUTICKÁ KATEGÓRIA
Antitrombotiká, protidoštičkové látky - kombinácia dipyridamolu / kyseliny acetylsalicylovej.
TERAPEUTICKÉ INDIKÁCIE
Prevencia cievnej mozgovej príhody u pacientov s predchádzajúcimi prechodnými ischemickými záchvatmi alebo úplnou ischemickou cievnou mozgovou príhodou v dôsledku trombózy (sekundárna prevencia).
Kontraindikácie Kedy sa Aggrenox nemá používať
- Precitlivenosť na liečivá (dipyridamol a kyselina acetylsalicylová), na salicyláty alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.
- Pacienti s aktívnym vredom žalúdka alebo dvanástnika alebo s poruchami koagulácie.
- Tehotenstvo a dojčenie: AGGRENOX je vo všeobecnosti kontraindikovaný v prvom a druhom trimestri gravidity a počas laktácie; kontraindikovaný v treťom trimestri (pozri tiež „Osobitné upozornenia“).
- Použitie tohto lieku je kontraindikované u detí a mladých ľudí mladších ako šestnásť rokov.
- Vzhľadom na prítomnosť kyseliny acetylsalicylovej je potrebné vyhnúť sa podávaniu AGGRENOXU pacientom s ťažkou renálnou insuficienciou (rýchlosť glomerulárnej filtrácie menej ako 10 ml / min) alebo hepatálnym.
V prípade zriedkavých dedičných stavov, ktoré môžu byť nekompatibilné s pomocnou látkou lieku, je to isté kontraindikované.
Opatrenia pri používaní Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Aggrenox
Upozornenia týkajúce sa kyseliny acetylsalicylovej
Vzhľadom na prítomnosť kyseliny acetylsalicylovej sa má AGGRENOX používať s opatrnosťou u pacientov s astmou, alergickou rinitídou, nazálnymi polypmi, chronickými alebo rekurentnými bolesťami žalúdka alebo dvanástnika, renálnou alebo hepatálnou insuficienciou alebo nedostatkom glukóza-6-fosfát dehydrogenázy. Pred začatím liečby AGGRENOXOM sa musíte uistiť, že pacient predtým nemal reakcie z precitlivenosti na kyselinu acetylsalicylovú alebo iné nesteroidné protizápalové lieky.
Kardiovaskulárne patológie
Dipyridamol má okrem iných vazodilatačných účinkov. Dipyridamol sa má používať opatrne u pacientov so závažným ochorením koronárnych artérií vrátane nestabilnej angíny pectoris alebo nedávneho infarktu myokardu, obštrukcie komorového odtoku alebo hemodynamickej nestability (napr. Kongestívne srdcové zlyhanie).
Myasthenia gravis
U pacientov s myasthenia gravis môže byť potrebná úprava liečebného režimu, ak sa zmení dávkovanie dipyridamolu (pozri „Interakcie“).
Dávka kyseliny acetylsalicylovej prítomná v lieku AGGRENOX sa neskúmala v sekundárnej prevencii infarktu myokardu.
Deti a dospievajúci
Pri podávaní deťom existuje možná súvislosť medzi kyselinou acetylsalicylovou a Reyeovým syndrómom. AGGRENOX by preto nemal byť používaný u detí a dospievajúcich s horúčkovitými stavmi alebo vírusovými infekciami s horúčkou alebo bez nej, kvôli riziku Reyeovho syndrómu. Reyeov syndróm je veľmi zriedkavé ochorenie, ktoré postihuje mozog a pečeň a môže byť smrteľné.
Seniori
Ľudia starší ako 70 rokov, najmä v prítomnosti súbežných terapií, by mali používať tento liek iba po konzultácii s lekárom.
Interakcie Ktoré lieky alebo potraviny môžu zmeniť účinok Aggrenoxu
Ak ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
Nesteroidné protizápalové lieky (NSAID) / kortikosteroidy / alkohol
Gastrointestinálne vedľajšie účinky sú zvýšené, ak sa kyselina acetylsalicylová podáva v kombinácii s NSAID, kortikosteroidmi alebo chronickou konzumáciou alkoholu.
Spojenie dipyridamolu s kyselinou acetylsalicylovou nezvyšuje výskyt krvácania.
Súbežné podávanie ibuprofenu, ale určite nie iných NSAID alebo paracetamolu, môže obmedziť priaznivé kardiovaskulárne účinky aspirínu u pacientov so zvýšeným kardiovaskulárnym rizikom.
Látky, ktoré ovplyvňujú zrážanie krvi
Keď sa dipyridamol používa v kombinácii s akoukoľvek inou látkou, ktorá ovplyvňuje zrážanlivosť, ako sú antikoagulanciá a protidoštičky, majú sa vziať do úvahy opatrenia, varovania a znášanlivosť popísané v písomných informáciách pre používateľov týchto liekov.
Ukázalo sa, že kyselina acetylsalicylová zvyšuje riziko krvácania, ak sa podáva s antikoagulanciami, protidoštičkovými liekmi, selektívnymi inhibítormi spätného vychytávania serotonínu (SSRI) alebo anagrelidom.
Keď sa dipyridamol podáva spolu s warfarínom, akékoľvek krvácanie nie je častejšie ani intenzívnejšie ako krvácanie pozorované pri samotnom warfaríne.
Antikonvulzíva
Ukázalo sa, že kyselina acetylsalicylová zvyšuje účinok kyseliny valproovej a fenytoínu, čím sa zvyšuje riziko vedľajších účinkov.
Adenozín
Dipyridamol zvyšuje hladiny adenozínu v krvi a kardiovaskulárne účinky, a preto je potrebné zvážiť vhodnosť úpravy dávkovania adenozínu.
Antihypertenzíva
Dipyridamol môže zvýšiť hypotenzný účinok antihypertenzív.
Inhibítory cholínesterázy
Dipyridamol môže pôsobiť proti anticholinesterázovému účinku liekov inhibítora cholínesterázy a potenciálne zhoršiť prípady myasthenia gravis.
Hypoglykemiká / metotrexát
Účinok hypoglykemických liekov a toxicitu metotrexátu možno zvýšiť súbežným podávaním kyseliny acetylsalicylovej.
Spironolaktón / urikosurické činidlá
Kyselina acetylsalicylová môže znížiť natriuretický účinok spironolaktónu a môže inhibovať účinok urikosurických liekov (ako je probenecid, sulfinpyrazón).
Účinok liečby môže byť zmenený, ak je kyselina acetylsalicylová užívaná súbežne s inými liekmi, ako sú:
- antikoagulanciá (napr. warfarín);
- lieky proti odmietnutiu (napr. cyklosporín, takrolimus);
- antihypertenzíva (napr. diuretiká a ACE inhibítory);
- lieky proti bolesti a protizápalové lieky (napr. steroidy, NSAID);
- lieky proti dne (probenecid);
- lieky proti rakovine a reumatoidnej artritíde (metotrexát).
Pred použitím kyseliny acetylsalicylovej povedzte svojmu lekárovi, ak užívate ďalšie lieky (vrátane samoliečby).
Upozornenia Je dôležité vedieť, že:
Krvácajúca
Vzhľadom na riziko krvácania, rovnako ako pri iných protidoštičkových látkach, sa má AGGRENOX používať s opatrnosťou u pacientov so zvýšeným rizikom krvácania, preto ich treba dôsledne sledovať pre akékoľvek príznaky krvácania vrátane okultného krvácania (pozri „Interakcie“).
Pacienti, ktorí súbežne užívajú lieky, ktoré môžu zvýšiť riziko krvácania, ako sú antikoagulanciá, protidoštičkové látky, selektívne inhibítory spätného vychytávania serotonínu (SSRI), anagrelid, majú byť liečení opatrne (pozri „Interakcie“).
Poruchy žlčníka
Bol zaznamenaný malý počet prípadov, kedy bol nekonjugovaný dipyridamol zapracovaný do žlčových kameňov v rôznych množstvách (až do 70% suchej hmotnosti kameňa). Títo pacienti boli všetci starší, prekonali vzostupnú cholangitídu a boli niekoľko rokov liečení perorálnym dipyridamolom. U týchto pacientov sa nepreukázalo, že by dipyridamol bol spúšťačom žlčových kameňov. Je možné, že bakteriálna deglukuronidácia konjugovaného dipyridamolu v žlči môže byť mechanizmom zodpovedným za prítomnosť dipyridamolu v žlčových kameňoch.
Bolesť hlavy alebo migréna
Bolesť hlavy alebo migréna, ktoré môžu vzniknúť najmä na začiatku liečby AGGRENOXOM, by sa nemali liečiť analgetickými dávkami kyseliny acetylsalicylovej.
Stresový test s intravenóznym dipyridamolom
Klinické skúsenosti naznačujú, že pacienti liečení perorálnym dipyridamolom, ktorí by mali tiež podstúpiť liekový stresový test s intravenóznym dipyridamolom, majú prerušiť perorálnu liečbu liekmi obsahujúcimi dipyridamol 24 hodín pred liečbou intravenóznym dipyridamolom. Užívanie dipyridamolu ústami 24 hodín pred stresovým testom s intravenóznym dipyridamolom môže zhoršiť citlivosť testu.
Používajte počas tehotenstva alebo dojčenia
Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom.
Tehotenstvo
Nie sú k dispozícii dostatočné dôkazy o bezpečnosti dipyridamolu a nízkych dávok kyseliny acetylsalicylovej v tehotenstve. Preto sa AGGRENOX má podávať v prvom a druhom trimestri gravidity iba vtedy, ak to lekár považuje za nevyhnutné z hľadiska očakávaných prínosov v porovnaní s potenciálnymi rizikami. Okrem toho sa AGGRENOX nesmie podávať počas tretieho trimestra gravidity (pozri „Kontraindikácie“).
Čas kŕmenia
Dipyridamol a salicyláty sa vylučujú do materského mlieka. Preto by mal byť AGGRENOX podávaný dojčiacim ženám len vtedy, ak je to nevyhnutné.
Plodnosť
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch lieku na fertilitu ľudí.
Účinky na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o vplyve lieku na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
V klinických skúšaniach boli však hlásené príznaky ako závrat a zmätenosť (pozri „Vedľajšie účinky“). Pacientom sa preto odporúča, aby boli pri vedení vozidla alebo obsluhe strojov opatrní.
Ak sa u pacientov prejavia tieto príznaky, mali by sa vyhnúť potenciálne nebezpečným činnostiam, ako je vedenie vozidla alebo obsluha strojov.
Dôležité informácie o niektorých zložkách AGGRENOXU
AGGRENOX obsahuje laktózu a sacharózu. Ak vám váš lekár povedal, že neznášate niektoré cukry, kontaktujte svojho lekára pred užitím tohto lieku.
Dávkovanie a spôsob použitia Ako používať Aggrenox: Dávkovanie
Na orálne podanie. Odporúčaná dávka je 1 kapsula dvakrát denne, zvyčajne 1 ráno a 1 večer, najlepšie s jedlom.
Kapsuly sa majú prehltnúť celé bez žuvania.
Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia AGGRENOXU, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.
Predávkovanie Čo robiť, ak ste užili príliš veľa Aggrenoxu
V prípade náhodného požitia / užitia nadmernej dávky AGGRENOXU, ihneď to oznámte svojmu lekárovi alebo choďte do najbližšej nemocnice.
Príznaky
Vzhľadom na pomer dávky dipyridamolu k kyseline acetylsalicylovej v predávkovaní dominujú znaky a symptómy dipyridamolu.
Vzhľadom na malý počet hlásených prípadov sú len obmedzené skúsenosti s predávkovaním dipyridamolom. Očakávajú sa príznaky ako pocity tepla, návaly tepla, potenie, nepokoj, pocity slabosti, závraty a bolesti pri angíne. Možno pozorovať pokles krvného tlaku a tachykardiu.
Príznaky a príznaky mierneho akútneho predávkovania kyselinou acetylsalicylovou sú hyperventilácia, bzučanie, nevoľnosť, vracanie, poruchy videnia a sluchu, závraty a zmätenosť. Pri ťažkej otrave možno pozorovať delírium, chvenie, dyspnoe, potenie. Krvácanie, dehydratácia, poruchy v acidobázickej rovnováhe a v elektrolytovom zložení krvi, podchladení a kóme. Závraty a zvonenie v ušiach môžu byť príznakom predávkovania, najmä u starších pacientov.
Terapia
Odporúča sa symptomatická terapia. Má sa zvážiť výplach žalúdka. Podanie derivátov xantínu (napr. Aminofylínu) môže pôsobiť proti hemodynamickým účinkom predávkovania dipyridamolom. Vzhľadom na jeho rozsiahlu distribúciu v tkanive a prevažujúcu elimináciu v pečeni je dipyridamol ťažko dostupný na urýchlené odstránenie.
Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia AGGRENOXU, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.
Vedľajšie účinky Aké sú vedľajšie účinky lieku Aggrenox
Tak ako všetky lieky, aj AGGRENOX môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.
Nežiaduce účinky AGGRENOXU zoradené podľa systémovo-organických tried:
Poruchy krvi a lymfatického systému
Trombocytopénia (znížený počet krvných doštičiek), anémia, anémia s nedostatkom železa v dôsledku skrytého gastrointestinálneho krvácania.
Poruchy imunitného systému
Reakcie z precitlivenosti vrátane vyrážky, žihľavky, závažného bronchospazmu a angioedému.
Poruchy nervového systému
Intrakraniálne krvácanie, závraty, bolesti hlavy, dokonca až migréna (obzvlášť na začiatku liečby).
Očné poruchy
Krvácanie do oka.
Srdcové patológie
Tachykardia, zhoršenie symptómov ochorenia koronárnych artérií, synkopa.
Cievne patológie
Hypotenzia, návaly horúčavy.
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Epistaxa.
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Vracanie, nevoľnosť, hnačka, dyspepsia, žalúdočný vred, dvanástnikový vred, erozívna gastritída, gastrointestinálne krvácanie, bolesť brucha.
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Krvácanie z kože vrátane pomliaždenia, podliatin a hematómu.
Poruchy pohybového aparátu, spojivového tkaniva
Myalgia.
Diagnostické testy
Predĺžený čas krvácania.
Zranenia, otravy a procedurálne komplikácie
Krvácanie po procedúre, procedurálne krvácanie.
Ďalšie známe nežiaduce účinky pre jednotlivé účinné látky sú nasledujúce, sú tiež považované za určené pre AGGRENOX.
Dipyridamol:
Ďalšie vedľajšie účinky hlásené pri samotnom dipyridamole sú nasledovné:
Uvádza sa, že dipyridamol je začlenený do žlčových kameňov.
Kyselina acetylsalicylová:
Ďalšie vedľajšie účinky hlásené pri samotnej kyseline acetylsalicylovej sú nasledovné:
Poruchy krvi a lymfatického systému
Diseminovaná intravaskulárna koagulácia, koagulopatia.
Poruchy imunitného systému
Anafylaktické reakcie (najmä u pacientov s astmou).
Poruchy metabolizmu a výživy
Hypoglykémia (deti), hyperglykémia, smäd, dehydratácia, hyperkaliémia, metabolická acidóza, respiračná alkalóza.
Psychické poruchy
Stav zmätenosti.
Poruchy nervového systému
Rozrušenie, mozgový edém, letargia, kŕče. Poruchy ucha a labyrintu Tinnitus, hluchota.
Srdcové patológie
Arytmia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Dýchavičnosť, krvácanie z ďasien, edém hrtana, hyperventilácia, pľúcny edém, tachypnoe.
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Perforovaný žalúdočný vred, perforovaný dvanástnikový vred, meléna, hemateméza, pankreatitída.
Poruchy pečene a žlčových ciest
Hepatitída, Reyeov syndróm.
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Polymorfný erytém.
Poruchy pohybového aparátu, spojivového tkaniva
Rabdomyolýza.
Poruchy obličiek a močových ciest
Zlyhanie obličiek, intersticiálna nefritída, papilárna nekróza obličiek, proteinúria.
Tehotenstvo, šestonedelie a perinatálne stavy
Predĺžené tehotenstvo, predĺžený pôrod, malé deti, mŕtve narodenie, krvácanie v tehotenstve, popôrodné krvácanie.
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Pyrexia, hypotermia.
Diagnostické testy
Abnormálne testy funkcie pečene, zvýšená hladina kyseliny močovej v krvi (môže viesť k záchvatom dny), predĺžený protrombínový čas.
Dodržiavanie pokynov uvedených v písomnej informácii pre používateľov znižuje riziko nežiaducich účinkov.
Hlásenie vedľajších účinkov
Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii. Hlásenie vedľajších účinkov je možné tiež priamo prostredníctvom národného systému hlásenia na adrese www.agenziafarmaco.it/it/responsabili. Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.
Expirácia a retencia
Upozornenie: Nepoužívajte liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na obale.
Uvedený dátum exspirácie sa vzťahuje na výrobok v neporušenom obale, správne skladovaný.
Uchovávajte pri teplote do 30 ° C, fľašu uchovávajte uzatvorenú na ochranu pred vlhkosťou.
UCHOVÁVAJTE AGGRENOX MIMO DOSAHU A DOHĽADU DETÍ.
Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Opýtajte sa svojho lekárnika, ako zlikvidovať lieky, ktoré už nepoužívate. Pomôže to chrániť životné prostredie.
Ďalšie informácie
ZLOŽENIE
Jedna kapsula obsahuje: Účinné látky: dipyridamol 200 mg; kyselina acetylsalicylová 25 mg.
Pomocné látky: kyselina vínna, povidón, kopolymér kyseliny metakrylovej a metylmetakrylátu (1: 2), mastenec, arabská guma, ftalát hypromelózy, hypromelóza, triacetín, dimetikón 350, kyselina stearová / palmitová, monohydrát laktózy, stearát hlinitý, koloidný oxid kremičitý, škrob mikrokryštalická celulóza, sacharóza, E 171; tvrdá kapsula: želatína, E 171, E 172, čistená voda.
LIEKOVÁ FORMA A OBSAH
Tvrdé kapsuly s riadeným uvoľňovaním. Balenia: 50, 60 kapsúl.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
Zdrojový leták: AIFA (Talianska agentúra pre lieky). Obsah zverejnený v januári 2016. Súčasné informácie nemusia byť aktuálne.
Aby ste mali prístup k najaktuálnejšej verzii, odporúča sa navštíviť webovú stránku AIFA (Talianska agentúra pre lieky). Vylúčenie zodpovednosti a užitočné informácie.
01.0 NÁZOV LIEKU
AGGRENOX 200 MG + 25 MG TVRDÉ UPRAVENÉ KAPSULY NA UVOĽNENIE
02.0 KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Jedna kapsula obsahuje:
dipyridamol 200 mg
kyselina acetylsalicylová 25 mg
Pomocné látky so známym účinkom: jedna kapsula obsahuje 53 mg laktózy a 11,3 mg sacharózy
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1
03.0 LIEKOVÁ FORMA
Tvrdé kapsuly s riadeným uvoľňovaním.
04.0 KLINICKÉ INFORMÁCIE
04.1 Terapeutické indikácie
AGGRENOX je indikovaný na prevenciu cievnej mozgovej príhody u pacientov s predchádzajúcimi prechodnými ischemickými záchvatmi alebo úplnou ischemickou cievnou mozgovou príhodou v dôsledku trombózy (sekundárna prevencia).
04.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Odporúčaná dávka je jedna kapsula dvakrát denne, zvyčajne raz ráno a raz večer, najlepšie s jedlom.
Kapsuly sa majú prehltnúť celé bez žuvania.
04.3 Kontraindikácie
• Precitlivenosť na liečivá, salicyláty alebo na niektorú z pomocných látok.
• Pacienti s aktívnym vredom žalúdka alebo dvanástnika alebo s poruchami koagulácie.
• Gravidita a laktácia: AGGRENOX je vo všeobecnosti kontraindikovaný v prvom a druhom trimestri gravidity a počas laktácie; kontraindikovaný v treťom trimestri (pozri časť 4.6).
• Použitie tohto lieku je kontraindikované u detí a mladých ľudí mladších ako šestnásť rokov.
• Vzhľadom na prítomnosť kyseliny acetylsalicylovej sa treba vyhnúť podávaniu AGGRENOXU pacientom s ťažkou renálnou insuficienciou (rýchlosť glomerulárnej filtrácie menej ako 10 ml / min) alebo pečeňovým (pozri tiež časť 5.2).
V prípade zriedkavých dedičných stavov, ktoré môžu byť nekompatibilné s pomocnou látkou lieku, je to isté kontraindikované.
04.4 Špeciálne upozornenia a vhodné opatrenia pri používaní
Krvácajúca
Vzhľadom na riziko krvácania, rovnako ako pri iných protidoštičkových látkach, sa má AGGRENOX používať s opatrnosťou u pacientov so zvýšeným rizikom krvácania, pričom ich treba dôsledne sledovať pre akékoľvek známky krvácania vrátane skrytého krvácania (pozri časť 4.5).
Pacienti, ktorí súbežne užívajú lieky, ktoré môžu zvýšiť riziko krvácania, ako sú antikoagulanciá, protidoštičkové látky, selektívne inhibítory spätného vychytávania serotonínu (SSRI) alebo anagrelid, majú byť liečení opatrne (pozri časť 4.5).
Kardiovaskulárne patológie
Dipyridamol má okrem iných vazodilatačných účinkov. Dipyridamol sa má používať opatrne u pacientov so závažným ochorením koronárnych artérií vrátane nestabilnej angíny pectoris alebo nedávneho infarktu myokardu, obštrukcie komorového odtoku alebo hemodynamickej nestability (napr. Kongestívne srdcové zlyhanie).
Dávka kyseliny acetylsalicylovej prítomná v lieku AGGRENOX sa neskúmala v sekundárnej prevencii infarktu myokardu.
Myasthenia gravis
U pacientov s myasthenia gravis môže byť potrebná úprava liečebného plánu v prípade zmeny dávkovania dipyridamolu (pozri časť 4.5).
Poruchy žlčníka
Bol zaznamenaný malý počet prípadov, kedy bol nekonjugovaný dipyridamol začlenený do žlčových kameňov v rôznych množstvách (až do 70% suchej hmotnosti kameňa). Títo pacienti boli všetci starší, prekonali vzostupnú cholangitídu a boli niekoľko rokov liečení perorálnym dipyridamolom. U týchto pacientov sa nepreukázalo, že by dipyridamol bol spúšťačom žlčových kameňov. Je možné, že bakteriálna deglukuronidácia konjugovaného dipyridamolu v žlči môže byť mechanizmom zodpovedným za prítomnosť dipyridamolu v žlčových kameňoch.
Bolesť hlavy alebo migréna
Bolesť hlavy alebo migréna, ktoré môžu vzniknúť najmä na začiatku liečby AGGRENOXOM, by sa nemali liečiť analgetickými dávkami kyseliny acetylsalicylovej.
Precitlivenosť
Okrem toho sa odporúča opatrnosť u pacientov precitlivených na NSAID.
Upozornenia týkajúce sa kyseliny acetylsalicylovej
Vzhľadom na prítomnosť kyseliny acetylsalicylovej sa má AGGRENOX používať s opatrnosťou u pacientov s astmou, alergickou rinitídou, nazálnymi polypmi, chronickými alebo rekurentnými bolesťami žalúdka alebo dvanástnika, renálnou alebo hepatálnou insuficienciou (pozri časť 5.2) alebo s nedostatkom glukóza-6-fosfátu. dehydrogenáza.
Deti a dospievajúci
Pri podávaní deťom existuje možná súvislosť medzi kyselinou acetylsalicylovou a Reyeovým syndrómom. AGGRENOX by preto nemal byť používaný u detí a dospievajúcich s horúčkovitými stavmi alebo vírusovými infekciami s horúčkou alebo bez nej, kvôli riziku Reyeovho syndrómu. Reyeov syndróm je veľmi zriedkavé ochorenie, ktoré postihuje mozog a pečeň a môže byť smrteľné.
Seniori
Ľudia starší ako 70 rokov, najmä v prítomnosti súbežných terapií, by mali používať tento liek iba po konzultácii s lekárom.
Stresový test s intravenóznym dipyridamolom
Klinické skúsenosti naznačujú, že pacienti liečení perorálnym dipyridamolom, ktorí by mali tiež podstúpiť liekový stresový test s intravenóznym dipyridamolom, majú prerušiť perorálnu liečbu liekmi obsahujúcimi dipyridamol 24 hodín pred liečbou intravenóznym dipyridamolom. Užívanie dipyridamolu ústami 24 hodín pred stresovým testom s intravenóznym dipyridamolom môže zhoršiť citlivosť testu.
Varovania týkajúce sa niektorých zložiek lieku AGGRENOX
Jedna kapsula obsahuje 53 mg laktózy a 11,3 mg sacharózy, čo predstavuje 106 mg laktózy a 22,6 mg sacharózy v maximálnej odporúčanej dennej dávke: pacienti so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie fruktózy a / alebo galaktózy, nedostatkom laktázy alebo malabsorpcia galaktózy alebo insuficiencia sacharázy izomaltázy by nemala užívať tento liek.
04.5 Interakcie s inými liekmi a iné formy interakcie
Nesteroidné protizápalové lieky (NSAID) / kortikosteroidy / alkohol
Gastrointestinálne vedľajšie účinky sú zvýšené, ak sa kyselina acetylsalicylová podáva v kombinácii s NSAID, kortikosteroidmi alebo chronickou konzumáciou alkoholu.
Súbežné podávanie ibuprofenu, ale určite nie iných NSAID alebo paracetamolu, môže obmedziť priaznivé kardiovaskulárne účinky aspirínu u pacientov so zvýšeným kardiovaskulárnym rizikom.
Látky, ktoré ovplyvňujú zrážanie krvi
Keď sa dipyridamol používa v kombinácii s akoukoľvek inou látkou, ktorá ovplyvňuje koaguláciu, ako sú antikoagulanciá a protidoštičky, má sa vziať do úvahy bezpečnostný profil týchto liekov.
Ukázalo sa, že kyselina acetylsalicylová zvyšuje riziko krvácania, ak sa podáva s antikoagulanciami, protidoštičkovými liekmi, selektívnymi inhibítormi spätného vychytávania serotonínu (SSRI) alebo anagrelidom.
Spojenie dipyridamolu s kyselinou acetylsalicylovou nezvyšuje výskyt krvácania.
Keď sa dipyridamol podáva spolu s warfarínom, akékoľvek krvácanie nie je častejšie ani intenzívnejšie ako krvácanie pozorované pri samotnom warfaríne.
Antikonvulzíva
Ukázalo sa, že kyselina acetylsalicylová zvyšuje účinok kyseliny valproovej a fenytoínu, čím sa zvyšuje riziko vedľajších účinkov.
Adenozín
Dipyridamol zvyšuje hladiny adenozínu v krvi a kardiovaskulárne účinky, a preto je potrebné zvážiť vhodnosť úpravy dávkovania adenozínu.
Antihypertenzíva
Dipyridamol môže zvýšiť hypotenzný účinok antihypertenzív.
Inhibítory cholínesterázy
Dipyridamol môže pôsobiť proti anticholinesterázovému účinku liekov, ktoré sú inhibítormi cholínesterázy, a potenciálne môže zhoršiť prípady myasthenia gravis (pozri časť 4.4).
Hypoglykemiká / metotrexát
Účinok hypoglykemických liekov a toxicitu metotrexátu možno zvýšiť súbežným podávaním kyseliny acetylsalicylovej.
Spironolaktón / urikosurické činidlá
Kyselina acetylsalicylová môže znížiť natriuretický účinok spironolaktónu a môže inhibovať účinok urikosurických liekov (ako je probenecid, sulfinpyrazón).
Experimentálne údaje naznačujú, že ibuprofén môže inhibovať účinky nízkych dávok kyseliny acetylsalicylovej na agregáciu krvných doštičiek, ak sa lieky podávajú súbežne. Obmedzené údaje a neistoty súvisiace s ich aplikáciou na klinickú situáciu však neumožňujú vyvodiť jednoznačné závery pre ďalšie používanie ibuprofen; zdá sa, že z príležitostného použitia ibuprofenu nie je klinicky relevantný účinok (pozri časť 5.1).
04.6 Gravidita a laktácia
Tehotenstvo
Napriek tomu, že predklinické štúdie nepreukázali žiadne zdravotné riziko (pozri časť 5.3), neexistujú dostatočné dôkazy o bezpečnosti dipyridamolu a nízkych dávok kyseliny acetylsalicylovej v gravidite. Preto sa AGGRENOX má podávať v prvom a druhom trimestri gravidity iba vtedy, ak to lekár považuje za nevyhnutné z hľadiska očakávaných prínosov v porovnaní s potenciálnymi rizikami.
AGGRENOX je tiež kontraindikovaný počas tretieho trimestra gravidity.
Čas kŕmenia
Dipyridamol a salicyláty sa vylučujú do materského mlieka (pozri časti 5.2 a 5.3).
Preto sa má AGGRENOX podávať dojčiacim ženám len vtedy, ak je to nevyhnutné.
Plodnosť
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch lieku na fertilitu ľudí. V predklinických štúdiách s dipyridamolom alebo kyselinou acetylsalicylovou sa nepozorovalo žiadne poškodenie plodnosti (pozri časť 5.3).
04.7 Účinky na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o vplyve lieku na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Pacientov však treba upozorniť, že v klinických skúšaniach boli hlásené symptómy ako závrat a zmätenosť. Pri vedení vozidla alebo obsluhe strojov je preto potrebná opatrnosť.
Ak sa u pacientov prejavia tieto príznaky, mali by sa vyhnúť potenciálne nebezpečným činnostiam, ako je vedenie vozidla alebo obsluha strojov.
04.8 Nežiaduce účinky
Zhrnutie bezpečnostného profilu
Na definovanie bezpečnostného profilu lieku AGGRENOX boli použité výsledky dvoch rozsiahlych štúdií (ESPS-2, PRoFESS), do ktorých bolo zaradených celkom 26 934 pacientov, z ktorých 11 831 bolo zaradených do liečebnej skupiny AGGRENOX. Tieto údaje boli integrované s rozsiahlymi skúsenosťami spoločnosti AGGRENOX po uvedení na trh.
Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami sú bolesť hlavy, závrat a gastrointestinálne príhody, ako je dyspepsia, hnačka, nauzea a bolesť brucha. Najdôležitejšími závažnými nežiaducimi reakciami spojenými s používaním AGGRENOXU boli krvácavé príhody.
Tabuľka nežiaducich účinkov
Nasledujúce nežiaduce reakcie boli hlásené počas používania AGGRENOXU v štúdiách ESPS-2 a PRoFESS a v dôsledku spontánneho hlásenia.
1 Známe nežiaduce reakcie samotného dipyridamolu
2 Známe nežiaduce reakcie monoterapie kyselinou acetylsalicylovou
Popis vybraných nežiaducich reakcií
Najdôležitejšími závažnými nežiaducimi reakciami spojenými s používaním AGGRENOXU boli krvácavé príhody. Údaje zo štúdií ESPS-2 a PRoFESS boli hodnotené pre krvácavé príhody vrátane veľkého krvácania. Krvácavé príhody boli klasifikované. Ako akékoľvek krvácanie, závažné krvácanie, vnútrolebečné krvácanie a gastrointestinálne krvácanie:
V kontrolovanej štúdii ESPS-2 bolo 1 650 pacientov liečených v skupine AGGRENOX (100%) a 1 649 v skupine s placebom (100%). Priemerná dĺžka liečby bola 1,4 roka. Celkový výskyt krvácania bol 8,7% v skupine s AGGRENOXOM a 4,5% v skupine s placebom. Incidencia závažného krvácania bola 1,6%, respektíve 0,4%. Incidencia intrakraniálneho krvácania bola 0,6%, respektíve 0,4%, pričom incidencia gastrointestinálneho krvácania bola 4,3%, respektíve 2,6%.
V štúdii PRoFESS bolo v skupine AGGRENOX liečených 10 055 pacientov (100%). Priemerná dĺžka liečby bola 1,9 roka. Celkový výskyt krvácania bol 5,3%. Výskyt závažného krvácania bol 3,3%. Výskyt intrakraniálneho krvácania bol 1,2%(vrátane vnútroočného krvácania (0, 2%)), zatiaľ čo výskyt gastrointestinálneho krvácania bol 1,9%.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité, pretože umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia. "Adresa www. agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04,9 Predávkovanie
Príznaky
Vzhľadom na pomer dávky dipyridamolu k kyseline acetylsalicylovej v predávkovaní dominujú znaky a symptómy dipyridamolu.
Vzhľadom na malý počet hlásených prípadov sú len obmedzené skúsenosti s predávkovaním dipyridamolom. Očakávajú sa symptómy ako pocit tepla, návaly tepla, potenie, nepokoj, pocit slabosti, závraty a bolesti pri angíne. Možno pozorovať pokles krvného tlaku a tachykardiu.
Príznaky a príznaky mierneho akútneho predávkovania kyselinou acetylsalicylovou sú hyperventilácia, bzučanie, nevoľnosť, vracanie, poruchy videnia a sluchu, závraty a zmätenosť.
V prípade ťažkej otravy sa môže pozorovať delírium, chvenie, dyspnoe, potenie, krvácanie, dehydratácia, poruchy acidobázickej rovnováhy a zloženia krvi a elektrolytov, hypotermia a kóma.
Závraty a zvonenie v ušiach môžu byť príznakom predávkovania, najmä u starších pacientov.
Terapia
Odporúča sa symptomatická terapia. Je potrebné zvážiť výplach žalúdka. Podanie derivátov xantínu (napr. Aminofylínu) môže pôsobiť proti hemodynamickým účinkom predávkovania dipyridamolom. Vzhľadom na jeho rozsiahlu tkanivovú distribúciu a prevažujúcu hepatálnu elimináciu je dipyridamol ťažko dostupný na urýchlené odstránenie.
05.0 FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
05.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antitrombotiká, protidoštičkové látky; ATC kód: B01AC.
Antitrombotický účinok kombinácie kyseliny acetylsalicylovej / dipyridamolu je založený na rôznych príslušných biochemických mechanizmoch.
L "kyselina acetylsalicylová ireverzibilne inaktivuje cyklooxygenázový enzým v krvných doštičkách, čím sa zabráni tvorbe tromboxanu A2, silného induktora agregácie krvných doštičiek a vazokonstrikcie.
The dipyridamol inhibuje vychytávanie adenozínu v erytrocytoch, krvných doštičkách a endotelových bunkách in vitro a in vivo; inhibícia predstavuje maximálne približne 80% a vyskytuje sa v závislosti od dávky v terapeutických koncentráciách (0,5 - 2 mcg / ml). V dôsledku toho dochádza k zvýšeniu lokálnej koncentrácie adenozínu, ktorý pôsobí na receptor krvných doštičiek A2, stimuluje doštičkovú adenylcyklázu, a tým zvyšuje hladiny cyklického adenozínmonofosfátu (AMPc) v krvných doštičkách.
Agregácia krvných doštičiek je preto inhibovaná v reakcii na rôzne podnety, ako sú faktor aktivujúci krvné doštičky (PAF), kolagén a adenozíndifosfát (ADP). Znížená agregácia krvných doštičiek znižuje spotrebu krvných doštičiek na normálnu úroveň. Navyše, adenozín má vazodilatačný účinok a toto je jeden mechanizmov, ktorými dipyridamol spôsobuje vazodilatáciu.
U pacientov s cievnou mozgovou príhodou dipyridamol znižuje hustotu povrchových protrombotických proteínov (PAR-1: trombínový receptor) prítomných na krvných doštičkách a tiež znižuje hladiny c-reaktívneho proteínu (CRP) a von Willebrandovho faktora (vWF).) . Výskum in vitro ukázal, že dipyridamol selektívne inhibuje zápalové cytokíny (MCP-1 a MMP-9), ktoré sú výsledkom interakcie krvných doštičiek a monocytov.
Farmakodynamika
Dipyridamol inhibuje fosfodiesterázu (PDE) v rôznych tkanivách.
Aj keď je inhibícia AMPc-PDE slabá, terapeutické hladiny dipyridamolu inhibujú cyklický guanozínmonofosfát-PDE (GMPc-PDE), čím sa zvyšuje „zvýšenie GMPc produkované“ EDRF (relaxačný faktor odvodený od endotelu) identifikovaný ako oxid dusnatý (NO )).
Dipyridamol zvyšuje uvoľňovanie aktivátora tkanivového plazminogénu z mikrovaskulárnych endotelových buniek a bolo ukázané, že zvyšuje antitrombotické vlastnosti endotelových buniek pri tvorbe trombov na susednej subendotelovej matrici spôsobom závislým od dávky. Dipyridamol je účinný čistič oxi- a peroxi radikálov.
Dipyridamol tiež stimuluje biosyntézu a uvoľňovanie prostacyklínu endotelom a znižuje trombogenicitu subendotelových štruktúr zvýšením koncentrácie ochranného mediátora 13-HODE (kyselina 13-hydroxyoktadekadienová).
Zatiaľ čo kyselina acetylsalicylová inhibuje iba agregáciu krvných doštičiek, dipyridamol tiež inhibuje aktiváciu a adhéziu krvných doštičiek. Antitrombotické účinky kyseliny acetylsalicylovej a dipyridamolu sú preto aditívne.
Klinické štúdie
AGGRENOX bol skúmaný v 24-mesačnej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii (European Stroke Prevention Study 2, ESPS2), v ktorej 6 602 pacientov malo ischemickú cievnu mozgovú príhodu alebo prechodný ischemický záchvat (TIA) do troch mesiacov pred zaradením.
Pacienti boli randomizovaní do jednej zo štyroch liečebných skupín: AGGRENOX (ASA / dipyridamol s predĺženým uvoľňovaním) 25 mg / 200 mg; dipyridamol s predĺženým uvoľňovaním (ER-DP) samotný 200 mg; ASA 25 mg samostatne alebo placebo. Pacienti dostávali jednu kapsulu dvakrát denne (ráno a večer).
Hodnotenia účinnosti zahŕňali analýzy cievnej mozgovej príhody (smrteľnej alebo nefatálnej) a smrti (z akejkoľvek príčiny) zaslepenou skupinou morbidity a mortality. AGGRENOX v ESPS-2 znížil riziko cievnej mozgovej príhody o 23,1% v porovnaní so samotnou ASA 50 mg / deň (p = 0,006) a znížil riziko cievnej mozgovej príhody o 24,7% v porovnaní s uvoľňovaním dipyridamolu. Predĺžená dávka 400 mg / deň samotná (p = 0,002 ). AGGRENOX znížil riziko cievnej mozgovej príhody o 37% v porovnaní s placebom (s
Výsledky štúdie ESPS-2 sú podporené štúdiou európskej / austrálskej prevencie cievnej mozgovej príhody pri skúške reverzibilnej ischémie (ESPRIT), ktorá skúmala kombinovanú liečbu dipyridamolom v dávke 400 mg denne (83% pacientov liečených formuláciou predĺženého dipyridamol) a ASA 30-325 mg denne. Celkovo bolo zaradených 2 739 pacientov, ktorí mali arteriálnu ischemickú cievnu mozgovú príhodu, 1 376 v ramene so samotnou ASA a 1 363 v ramene s ASA plus dipyridamolom. Hlavným výsledkom bola kombinácia smrti zo všetkých cievnych príčin, nefatálna cievna mozgová príhoda, nefatálny infarkt myokardu alebo komplikácie súvisiace s veľkým krvácaním. Pacienti v skupine s ASA plus dipyridamolom vykázali 20% zníženie rizika (p
PRoFESS (režim prevencie na účinné vyhýbanie sa druhým úderom) je paralelná skupina, randomizovaná, medzinárodná, dvojito zaslepená, dvojito atrapová, aktívne kontrolovaná a placebom kontrolovaná štúdia s faktoriálnym dizajnom 2x2 porovnávajúca AGGRENOX s klopidogrelom a telmisartan s placebom. na prevenciu mozgovej príhody u pacientov, u ktorých sa v minulosti vyskytla ischemická cievna mozgová príhoda nekardioembolického pôvodu.
Celkom 20 332 pacientov bolo randomizovaných na liečbu AGGRENOXOM (n = 10 181) alebo klopidogrelom (n = 10 151). Primárnym koncovým ukazovateľom bol čas do prvého opakovania akejkoľvek cievnej mozgovej príhody.
Incidencia primárneho koncového ukazovateľa bola podobná v oboch liečebných skupinách (9,0% pre AGGRENOX oproti 8,8% pre klopidogrel; HR 1,01, 95% CI 0,92 - 1,11).Žiadny významný rozdiel medzi liečebnými skupinami AGGRENOX a klopidogrelom nebol nájdený v niekoľkých ďalších dôležitých vopred špecifikovaných koncových bodoch, vrátane zloženého koncového bodu rekurentnej cievnej mozgovej príhody, infarktu myokardu alebo úmrtia z cievnych príčin (13,1% v oboch liečebných skupinách; HR 0,99, 95% CI 0,92 - 1,07) a kombinovaný koncový ukazovateľ rekurentnej cievnej mozgovej príhody alebo závažného krvácania (11,7% pre AGGRENOX oproti 11,4% pre klopidogrel; HR 1,03, 95% CI 0,95 - 1,11).
Neurologický funkčný výsledok 3 mesiace po rekurentnej cievnej mozgovej príhode bol hodnotený podľa modifikovanej Rankinovej stupnice (mRS) a nebol pozorovaný žiadny významný rozdiel v distribúcii mRS medzi AGGRENOXOM a klopidogrelom (p = 0,3073 z Cochranovho-Armitageovho testu lineárnym trendom).
Experimentálne údaje naznačujú, že ibuprofén môže inhibovať účinky nízkych dávok kyseliny acetylsalicylovej na agregáciu krvných doštičiek, ak sa lieky podávajú súbežne. V jednej štúdii po podaní jednorazovej 400 mg dávky ibuprofenu užitej do 8 hodín pred alebo 30 minút po podaní kyseliny acetylsalicylovej (81 mg) došlo k zníženiu účinku kyseliny acetylsalicylovej na tvorbu tromboxánu a agregáciu krvných doštičiek. Obmedzené údaje a neistoty súvisiace s ich aplikáciou na klinickú situáciu však neumožňujú vyvodiť konečné závery pre ďalšie používanie ibuprofenu; z príležitostného použitia ibuprofenu sa zdá, že neexistuje žiadny klinicky relevantný účinok.
05.2 Farmakokinetické vlastnosti
Medzi peletami s predĺženým uvoľňovaním dipyridamolu a kyselinou acetylsalicylovou neexistuje žiadna významná interakcia. Farmakokinetika AGGRENOXU teda súvisí s individuálnou farmakokinetikou týchto dvoch zložiek.
Dipyridamol
(Väčšina údajov sa týka zdravých dobrovoľníkov).
Lineárnosť dávky bola pozorovaná pri dipyridamole vo všetkých dávkach používaných v terapii.
Kapsuly s modifikovaným uvoľňovaním obsahujúce dipyridamol formulované v peletách boli vyvinuté na dlhodobé liečenie. Rozpustnosť dipyridamolu závislá na pH, ktorá bráni rozpusteniu v dolnom gastrointestinálnom trakte (kde formulácie s predĺženým uvoľňovaním ešte neuvoľňujú účinnú látku), bola prekonaná spojením s kyselinou vínnou; retardačný účinok sa dosiahne pomocou difúznej membrány, ktorá sa nastrieka na pelety.
Niekoľko kinetických štúdií v ustálenom stave ukazuje, že všetky vhodné farmakokinetické parametre na charakterizáciu vlastností prípravku s riadeným uvoľňovaním sú ekvivalentné alebo o niečo zlepšené v prípade kapsúl dipyridamolu s modifikovaným uvoľňovaním podávaných dvakrát denne v porovnaní s dipyridamolom v troch tabletách / štyrikrát denne. Biologická dostupnosť je o niečo vyššia, maximálne koncentrácie sú podobné, nižšie koncentrácie sú výrazne vyššie a kolísanie píku / minima je malé.
Absorpcia
Absolútna biologická dostupnosť je približne 70%. Pretože first pass efekt odstráni približne 1/3 podanej dávky, dá sa predpokladať, že absorpcia dipyridamolu je po podaní AGGRENOXU takmer úplná.
Maximálne plazmatické koncentrácie sa dosahujú približne 2 - 3 hodiny po podaní 400 mg AGGRENOXU (200 mg dvakrát denne). Priemerné maximálne koncentrácie v rovnovážnom stave sú 1,98 mcg / ml (rozsah 1,01 - 3,99 mcg / ml) a najnižšie koncentrácie sú 0,53 mcg / ml (rozsah 0,18 - 1,01 mcg / ml).
Jedlo nemá žiadny významný vplyv na farmakokinetiku dipyridamolu v lieku AGGRENOX.
Distribúcia
Vďaka svojej vysokej lipofilnosti, log P 3,92 (n-oktanol / 0,1 n, NaOH), je dipyridamol distribuovaný v mnohých orgánoch. U zvierat je dipyridamol výhodne distribuovaný v pečeni, potom v pľúcach, obličkách, slezine a srdci.
Fázu rýchlej distribúcie pozorovanú pri intravenóznom podaní nemožno pozorovať po perorálnom podaní.
Zdanlivý distribučný objem centrálneho kompartmentu (Vc) je približne 5 l (podobný objemu plazmy). Zdanlivý distribučný objem v rovnovážnom stave je približne 100 l a odráža distribúciu do rôznych oddelení.
Liek vo významnej miere neprechádza hematoencefalickou bariérou.
Prestup dipyridamolu placentou je veľmi nízky. U jednej ženy bola v materskom mlieku detegovateľná približne jedna sedemnástina plazmatickej koncentrácie.
Väzba dipyridamolu na proteíny je približne 97 - 99% a vyskytuje sa hlavne u alfa 1 -kyslého glykoproteínu a albumínu.
Biotransformácia
Metabolizmus dipyridamolu prebieha v pečeni. Dipyridamol sa metabolizuje predovšetkým konjugáciou s kyselinou glukurónovou za vzniku hlavne monoglykuronidu a iba malých množstiev diglicuronidu. V plazme je asi 80% celkového množstva tvoreného pôvodnou zlúčeninou a 20% celkového množstva tvorí monoglikuronid. .
Farmakodynamická aktivita glukuronidov dipyridamolu je výrazne nižšia ako u dipyridamolu.
Vylúčenie
Dominantný polčas po perorálnom podaní je približne 40 minút, ako aj po intravenóznom podaní.
Renálne vylučovanie pôvodnej zlúčeniny je zanedbateľné (stolica žlčou, s určitými stopami enterohepatálnej recirkulácie.
Celkový klírens je približne 250 ml / min a priemerný čas zdržania je približne 11 hodín (vyplýva z vnútorného priemerného času zdržania približne 6,4 hodiny a priemerného času absorpcie 4,6 hodiny).
Rovnako ako pri intravenóznom podaní bol pozorovaný predĺžený terminálny polčas eliminácie približne 13 hodín.
Táto terminálna fáza eliminácie má relatívne malý význam, pretože predstavuje malú časť celkovej AUC, o čom svedčí skutočnosť, že rovnovážny stav sa dosiahne do dvoch dní s režimom dvoch denných dávok kapsúl s riadeným uvoľňovaním.
Po opakovanom podávaní nedošlo k žiadnej významnejšej akumulácii lieku.
Kinetika u starších ľudí
Plazmatické koncentrácie (stanovené ako AUC) u starších osôb (> 65 rokov) boli približne o 50% vyššie po liečbe tabletami a približne 30% po liečbe AGGRENOXOM v porovnaní s mladšími subjektmi (
Podobné zvýšenie plazmatických koncentrácií u starších pacientov bolo pozorované v štúdii ESPS-2 pre Persantin, kapsuly s riadeným uvoľňovaním, ako aj pre AGGRENOX.
Kinetika u pacientov s poruchou funkcie obličiek
Pretože vylučovanie obličkami je veľmi nízke (5%), v prípadoch renálnej insuficiencie sa neočakáva žiadna zmena farmakokinetiky. V štúdii ESPS-2 u pacientov s klírensom kreatinínu v rozmedzí od 15 ml / min do> 100 ml / min došlo k žiadna zmena vo farmakokinetike dipyridamolu alebo jeho metabolického glukuronidu, ak boli údaje opravené kvôli vekovým rozdielom.
Kinetika u pacientov s poruchou funkcie pečene
Pacienti s hepatálnou insuficienciou nevykazujú žiadnu zmenu plazmatických koncentrácií dipyridamolu, ale zvýšenie glukuronidov (farmakodynamicky neaktívnych). Odporúča sa podávať dipyridamol bez obmedzenia, pokiaľ neexistujú žiadne klinické dôkazy o zlyhaní pečene.
Kyselina acetylsalicylová
Absorpcia
Po perorálnom podaní sa kyselina acetylsalicylová rýchlo a úplne absorbuje v žalúdku a črevách. Približne 30% dávky kyseliny acetylsalicylovej sa presystematicky hydrolyzuje na kyselinu salicylovú.
Maximálne plazmatické koncentrácie po dávke 50 mg kyseliny acetylsalicylovej obsiahnutej v AGGRENOXE (25 mg podávanej dvakrát denne) sa dosiahnu po 30 minútach každej dávky a maximálne koncentrácie v rovnovážnom stave sú pre kyselinu acetylsalicylovú približne 360 ng / ml. plazmatické koncentrácie kyseliny salicylovej sa dosiahnu po 60-90 minútach a dosahujú približne 1 100 ng / ml.
Jedlo nemá významný vplyv na farmakodynamiku kyseliny acetylsalicylovej obsiahnutej v lieku AGGRENOX.
Distribúcia
Kyselina acetylsalicylová sa rýchlo premieňa na salicylát, ale je prevažujúcou formou liečiva v plazme počas prvých 20 minút po perorálnom podaní.
Plazmatické koncentrácie kyseliny acetylsalicylovej sa rýchlo znižujú s polčasom približne 15 minút. Jeho hlavný metabolit, kyselina salicylová, sa silne viaže na plazmatické proteíny a jeho väzba závisí od koncentrácie (nelineárne). Pri nízkych koncentráciách (centrálny nervový systém, materské mlieko a tkanivá plodu).
Biotransformácia
Kyselina acetylsalicylová sa rýchlo metabolizuje nešpecifickými esterázami na kyselinu salicylovú.
Kyselina salicylová sa metabolizuje na kyselinu salicylurovú, salicyl-fenolový glukuronid, acyl-salicylový glukuronid a v menšej miere na kyselinu gentisovú a kyselinu gentisurovú. Tvorba hlavných metabolitov kyselina salicylurová a salicyl-fenolový glukuronid je ľahko nasýtená a nasleduje podľa Michaelisovej -Kinetika mentu; ostatné metabolické cesty sú procesy prvého rádu.
Vylúčenie
Kyselina acetylsalicylová má eliminačný polčas 15-20 minút v plazme; hlavný metabolit, kyselina salicylová, má eliminačný polčas 2-3 hodiny pri nízkych dávkach (napr. 325 mg), ktorý sa môže zvýšiť na 30 hodín pri vyšších dávkach v dôsledku nelinearity metabolizmu a väzby na plazmatické proteíny.
Viac ako 90% kyseliny acetylsalicylovej sa vylučuje obličkami vo forme metabolitov.
Podiel nezmenenej eliminovanej kyseliny salicylovej v moči sa zvyšuje so zvyšujúcou sa dávkou a renálny klírens celkového salicylátu sa tiež zvyšuje so zvyšujúcim sa pH moču.
Kinetika u pacientov s poruchou funkcie obličiek
U pacientov so závažnou renálnou insuficienciou (rýchlosť glomerulárnej filtrácie nižšia ako 10 ml / min) sa treba vyhnúť podávaniu kyseliny acetylsalicylovej.
Bol hlásený nárast celkových plazmatických koncentrácií a neviazanej frakcie kyseliny salicylovej.
Kinetika u pacientov s poruchou funkcie pečene
U pacientov s ťažkou hepatálnou insuficienciou sa treba vyhnúť podávaniu kyseliny acetylsalicylovej. Bol hlásený nárast neviazanej frakcie kyseliny salicylovej.
05.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
V štúdiách toxicity po jednorazovom podaní po perorálnom podaní kombinácie dipyridamolu a kyseliny acetylsalicylovej bola akútna toxicita spojená s niekoľkými gramami na kg u hlodavcov a 900 mg / kg u psov.
To zodpovedalo množstvu kyseliny acetylsalicylovej obsiahnutej v zmesi. Množstvo dipyridamolu nemalo žiadny ďalší ani synergický účinok bez ohľadu na skutočný pomer (dipyridamol: kyselina acetylsalicylová = 1: 0,125 alebo 1: 4 až 1: 6). Kardiovaskulárna nedostatočnosť sa považuje za príčinu smrti.
V štúdiách toxicity po opakovanom podávaní s dipyridamolom: kyselinou acetylsalicylovou v pomere 1: 4 až 1: 5 počas 6 mesiacov bolo potkanom a psom podaných až 400 mg / kg. Potkany tolerovali tieto dávky bez zjavných známok intoxikácie.
Dávky 200 mg / kg a vyššie boli toxické pre psy, čo spôsobuje gastrointestinálne zmeny spôsobené podielom kyseliny acetylsalicylovej 320 mg / kg a poruchy myokardu a endokardu a nefritídu spôsobenú podielom dipyridamolu 40 mg / kg . Porovnateľné zmeny boli tiež zistené u jednotlivých zložiek v podobných dávkach. Možno teda povedať, že kombinácia nevyvolávala žiadne znaky naznačujúce ďalšie alebo zosilnené toxické účinky.
Štúdie teratogenity boli vykonané na potkanoch a králikoch v dávkach až do materotoxicity s pomerom dipyridamol: kyselina acetylsalicylová 1: 5,4. Súbežne so skupinou liečenou maximálnou dávkou bola ďalšia skupina liečená iba aspirínom v zodpovedajúcej dávke. Sekundárne k toxicite pre matku pri pridružených vysokých dávkach (405 mg / kg u potkanov, 135 mg / kg u králikov) bola stanovená vyššia miera resorpcie dosahujúca 100% u potkanov a zníženie hmotnosti potomstva. Malformácie boli pozorované iba v skupinách liečených iba kyselinou acetylsalicylovou, ale nie v skupinách liečených dipyridamolom / kyselinou acetylsalicylovou.
Štúdie fertility a štúdie perinatálneho obdobia boli vykonané iba s jednotlivými zložkami. Nebolo zistené žiadne poškodenie plodnosti. Vzhľadom na známe účinky kyseliny acetylsalicylovej v pokročilom tehotenstve sa liečba kombináciou dipyridamolu a kyseliny acetylsalicylovej odporúča iba vtedy, ak je to skutočne prioritné.
Liečba touto kombináciou je obzvlášť kontraindikovaná v poslednom trimestri gravidity. Keďže obe zložky kombinácie prechádzajú do materského mlieka, liečba počas dojčenia sa napriek nízkym koncentráciám mlieka neodporúča.
Dôkladný skríning mutagenity v štúdiách in vitro a in vivo neodhalil žiadne známky naznačujúce riziko mutagenity.
Karcinogénny potenciál bol študovaný na potkanoch a myšiach pri maximálnych dávkach 450 mg / kg, čo zodpovedá 75 mg / kg dipyridamolu a 375 mg / kg kyseliny acetylsalicylovej. Neboli žiadne náznaky karcinogénneho potenciálu.
06.0 FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
06.1 Pomocné látky
Kyselina vínna, povidón, kopolymér kyseliny metakrylovej a metylmetakrylátu (1: 2), mastenec, arabská guma, ftalát hypromelózy, hypromelóza, triacetín, dimetikón 350, kyselina stearová / palmitová, monohydrát laktózy, stearát hlinitý, koloidný oxid kremičitý, kukuričný škrob, mikrokryštál celulóza, sacharóza, E 171; kapsula (tvrdá): želatína, E 171, E 172, čistená voda.
06.2 Nekompatibilita
Inkompatibility s inými liekmi nie sú známe.
06.3 Obdobie platnosti
3 roky.
06.4 Špeciálne opatrenia na uchovávanie
Uchovávajte pri teplote do 30 ° C, fľašu uchovávajte uzatvorenú na ochranu pred vlhkosťou.
06.5 Charakter vnútorného obalu a obsahu balenia
Nepriehľadná biela polypropylénová fľaša s polyetylénovým a polypropylénovým skrutkovacím uzáverom bezpečným pred deťmi.
06.6 Návod na použitie a zaobchádzanie
Žiadne špeciálne pokyny.
07.0 DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
BOEHRINGER INGELHEIM ITALIA S.p.A.
Via Lorenzini, 8
20139 Miláno
08.0 REGISTRAČNÉ ČÍSLO
50 kapsúl A.I.C. n. 033181037
60 kapsúl A.I.C. n. 033181049
09.0 DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE ALEBO OBNOVENIA REGISTRÁCIE
01.10.2001/01.10.2006
10.0 DÁTUM REVÍZIE TEXTU
14. júla 2015