Účinné látky: letrozol
Femara 2,5 mg filmom obalené tablety
Prečo sa Femara používa? Načo to je?
Čo je Femara a ako funguje
Femara obsahuje účinnú látku letrozol. Patrí do skupiny liekov nazývaných inhibítory aromatázy. Je to hormonálna (alebo „endokrinná“) liečba rakoviny prsníka. Rast rakoviny prsníka je často stimulovaný estrogénom, ktorý je ženským pohlavným hormónom. Femara znižuje množstvo estrogénu blokovaním enzýmu („aromatázy“), ktorý sa podieľa na produkcii estrogénu, a preto môže blokovať rast nádorov prsníka, ktoré na svoj rast potrebujú estrogén. V dôsledku toho sa rast rakovinových buniek a / alebo ich šírenie do iných častí tela spomalí alebo zastaví.
Na čo sa Femara používa
Femara sa používa na liečbu rakoviny prsníka u postmenopauzálnych žien, ktoré už nemajú menštruáciu.
Používa sa na prevenciu návratu rakoviny prsníka. Môže sa použiť ako prvá liečba pred operáciou prsníka, ak okamžitý chirurgický zákrok nie je možný, alebo ako prvá liečba po operácii prsníka alebo po piatich rokoch liečby tamixofenom. Femara sa používa aj na zabránenie šírenia rakoviny prsníka do iných častí tela. u pacientok s pokročilým karcinómom prsníka.
Ak máte akékoľvek otázky o tom, ako Femara účinkuje alebo prečo vám bol tento liek predpísaný, opýtajte sa svojho lekára.
Kontraindikácie Kedy sa Femara nemá používať
Starostlivo dodržiavajte pokyny lekára. Môžu sa líšiť od všeobecných informácií uvedených v tejto písomnej informácii pre používateľov.
Neužívajte Femaru
- ak ste alergický na letrozol alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku
- ak máte ešte menštruáciu, t.j. ak ešte nie ste v menopauze,
- ak ste tehotná,
- ak dojčíte.
Ak sa vás niečo z uvedeného týka, neužívajte tento liek a povedzte to svojmu lekárovi.
Opatrenia pri používaní Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Femaru
Predtým, ako začnete užívať Femaru, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika
- ak máte závažné ochorenie obličiek,
- ak máte závažné ochorenie pečene,
- ak máte v anamnéze osteoporózu alebo zlomeniny kostí (pozri tiež „Monitorovanie liečby Femarou“ v časti).
Ak sa vás niečo z uvedeného týka, povedzte to svojmu lekárovi. Váš lekár to vezme do úvahy počas liečby Femarou.
Deti a mladiství (do 18 rokov)
Deti a dospievajúci by nemali používať tento liek.
Starší ľudia (vo veku 65 rokov alebo starší)
Ženy vo veku 65 rokov a staršie môžu používať tento liek v rovnakej dávke ako dospelé ženy.
Interakcie Aké lieky alebo potraviny môžu zmeniť účinok Femary
Ak teraz užívate alebo ste v poslednom čase užívali, či práve budete užívať ďalšie lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
Upozornenia Je dôležité vedieť, že:
Tehotenstvo, dojčenie a plodnosť
- Femaru by mala užívať len vtedy, keď vstúpila do menopauzy. Váš lekár však s vami prediskutuje potrebu používať účinný antikoncepčný systém, pretože počas liečby Femarou môžete potenciálne otehotnieť.
- Femara by ste nemali užívať, ak ste tehotná alebo dojčíte, pretože to môže poškodiť dieťa.
Vedenie vozidla a obsluha strojov
Ak pociťujete závrat, únavu, ospalosť alebo sa necítite dobre, neveďte vozidlá ani neobsluhujte stroje, kým sa opäť nebudete cítiť normálne.
Femara obsahuje laktózu
Femara obsahuje laktózu (mliečny cukor). Ak vám váš lekár povedal, že neznášate niektoré cukry, kontaktujte svojho lekára pred užitím tohto lieku.
Pre tých, ktorí vykonávajú športové aktivity: použitie lieku bez terapeutickej nevyhnutnosti predstavuje doping a v každom prípade môže stanoviť pozitívne antidopingové testy.
Dávka, spôsob a čas podávania Ako používať Femaru: Dávkovanie
Vždy užívajte tento liek presne tak, ako vám povedal váš lekár alebo lekárnik.
Ak máte pochybnosti, poraďte sa so svojim lekárom alebo lekárnikom. Zvyčajná dávka je jedna tableta Femary, ktorá sa užíva jedenkrát denne. Užívanie Femary každý deň v rovnakom čase vám pomôže zapamätať si, kedy máte tabletu užiť.
Tableta sa má užívať s jedlom alebo bez jedla a prehltne sa celá a zapije sa pohárom vody alebo iného nápoja.
Ako dlho užívať Femaru
Pokračujte v užívaní Femary každý deň tak dlho, ako vám povedal váš lekár. Možno ho bude musieť užívať mesiace alebo dokonca roky. Ak máte akékoľvek otázky o tom, ako dlho musíte Femaru užívať, porozprávajte sa so svojím lekárom.
Monitorovanie počas liečby Femarou
Tento liek musíte užívať pod prísnym dohľadom lekára. Váš lekár bude pravidelne kontrolovať váš zdravotný stav, aby sa ubezpečil, že liečba má správny účinok.
Femara môže spôsobiť krehkosť alebo stratu kostnej hmoty (osteoporóza) v dôsledku poklesu estrogénu v tele. Váš lekár sa môže rozhodnúť, že vám nechá zmerať hustotu kostí (spôsob kontroly osteoporózy) pred, počas a po liečbe.
Predávkovanie Čo robiť, ak ste užili príliš veľa Femary
Ak užijete viac Femary, ako máte
Ak ste užili príliš veľa Femary alebo ak niekto iný omylom užil vaše tablety, ihneď kontaktujte svojho lekára alebo nemocnicu. Ukážte im balenie tabliet. Možno budete potrebovať lekársku pomoc.
Ak zabudnete užiť Femaru
- Ak sa blíži čas na ďalšiu dávku (napríklad do 2 alebo 3 hodín), preskočte vynechanú dávku a užite ďalšiu dávku, keď to máte urobiť.
- V opačnom prípade užite vynechanú dávku hneď, ako si spomeniete, a potom užite ďalšiu tabletu ako obvykle.
- Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.
Ak prestanete užívať Femaru
Neprestaňte užívať Femaru, pokiaľ vám to nepovie váš lekár. Pozri tiež vyššie v časti „Ako dlho užívať Femaru“.
Vedľajšie účinky Aké sú vedľajšie účinky lieku Femara
Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.
Väčšina vedľajších účinkov je miernych až stredne závažných a zvyčajne vymiznú po liečebnom období, ktoré trvá niekoľko dní až niekoľko týždňov.
Niektoré z týchto vedľajších účinkov, ako sú návaly horúčavy, vypadávanie vlasov alebo vaginálne krvácanie, môžu byť spôsobené nedostatkom estrogénu v tele.
Nerobte si starosti s týmto zoznamom možných vedľajších účinkov. Nemusí to podliehať.
Niektoré vedľajšie účinky môžu byť závažné:
Zriedkavé alebo menej časté účinky (t.j. môžu postihnúť 1 až 100 pacientov z 10 000):
- Slabosť, paralýza alebo strata citlivosti v akejkoľvek inej časti tela (najmä v ruke alebo nohe), strata koordinácie, nevoľnosť alebo ťažkosti s rozprávaním alebo dýchaním (príznak mozgovej poruchy, ako je mŕtvica).
- Náhle sprísnenie bolesti na hrudníku (príznak srdcových chorôb).
- Ťažké dýchanie, bolesť na hrudníku, mdloby, zrýchlený tep, modré zafarbenie pokožky alebo náhla bolesť v ruke, nohe alebo chodidle (príznaky možnej tvorby krvnej zrazeniny).
- Opuch a začervenanie v korešpondencii žily, ktorá je extrémne citlivá a bolestivá na dotyk.
- Vysoká horúčka, zimnica alebo vredy v ústach spôsobené infekciami (nedostatok bielych krviniek).
- Ťažké a trvalé rozmazané videnie.
Ak sa vyskytne ktorýkoľvek z týchto vedľajších účinkov, ihneď to povedzte svojmu lekárovi.
Ak sa u vás počas liečby Femarou vyskytne ktorýkoľvek z nasledujúcich príznakov, okamžite to povedzte svojmu lekárovi:
- Opuch hlavne tváre a hrdla (prejavy alergickej reakcie).
- Žltkastá koža a oči, nevoľnosť, strata chuti do jedla, tmavý moč (príznaky hepatitídy).
- Vyrážka, červená koža, pľuzgiere na perách, očiach alebo perách, olupovanie kože, horúčka (prejavy kožného ochorenia).
Niektoré vedľajšie účinky sú veľmi časté. Tieto vedľajšie účinky môžu postihnúť viac ako 10 z každých 100 pacientov.
- Návaly horúčavy
- Zvýšené hladiny cholesterolu (hypercholesterolémia)
- Únava
- Zvýšené potenie
- Bolesť kostí a kĺbov (artralgia)
Ak vás čokoľvek z uvedeného závažne postihne, povedzte to svojmu lekárovi.
Niektoré vedľajšie účinky sú bežné. Tieto vedľajšie účinky môžu postihnúť 1 až 10 z každých 100 pacientov.
- Vyrážka
- Bolesť hlavy
- Závraty
- Malátnosť (zvyčajne pocit choroby)
- Poruchy gastrointestinálneho traktu, ako je nevoľnosť, vracanie, poruchy trávenia, zápcha, hnačka
- Zvýšenie alebo strata chuti do jedla
- Bolesť svalov
- Krehkosť alebo strata kostnej hmoty (osteoporóza), ktorá v niektorých prípadoch vedie k zlomeninám kostí (pozri tiež „Monitorovanie počas liečby Femarou v časti“)
- Opuch rúk, rúk, nôh, členkov (edém)
- Depresia
- Pribrať
- Strata vlasov
- Zvýšený krvný tlak (hypertenzia)
- Bolesť brucha
- Suchosť pokožky
- Vaginálne krvácanie
- Ak vás čokoľvek z uvedeného závažne postihne, povedzte to svojmu lekárovi.
Ostatné vedľajšie účinky sú menej časté. Tieto vedľajšie účinky môžu postihnúť 1 až 10 z každých 1 000 pacientov.
- Poruchy nervového systému, ako je úzkosť, nervozita, podráždenosť, ospalosť, problémy s pamäťou, ospalosť, nespavosť
- Bolesť alebo pocit pálenia v rukách alebo zápästí (syndróm karpálneho tunela)
- Zhoršená citlivosť, najmä na dotyk
- Poruchy oka, ako je rozmazané videnie, podráždenie očí
- Búšenie srdca, zrýchlený tep
- Kožné poruchy, ako je svrbenie (žihľavka)
- Vaginálny výtok alebo suchosť
- Stuhnutosť kĺbov (artritída)
- Bolesť prsníka
- Horúčka
- Smäd, poruchy chuti, sucho v ústach
- Suchosť slizníc
- Strata váhy
- Infekcie močových ciest, zvýšená frekvencia močenia
- Kašeľ
- Zvýšené hladiny enzýmov v pečeni
Nežiaduce účinky s frekvenciou nie sú známe
Snap prst, stav, pri ktorom sa jeden z prstov ruky zasekne v ohnutej polohe.
Ak vás čokoľvek z uvedeného závažne postihne, povedzte to svojmu lekárovi.
Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii.
Hlásenie vedľajších účinkov
Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V. Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.
Expirácia a retencia
- Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
- Nepoužívajte Femaru po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuli po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.
- Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 ° C.
- Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.
- Nepoužívajte poškodené obaly alebo známky poškodenia.
Čo Femara obsahuje
- Účinnou zložkou lieku je letrozol. Každá filmom obalená tableta obsahuje 2,5 mg letrozolu.
- Ďalšie zložky sú monohydrát laktózy, mikrokryštalická celulóza, kukuričný škrob, sodná soľ karboxymetylškrobu, magnéziumstearát a bezvodý koloidný oxid kremičitý. Obal pozostáva z hypromelózy, mastenca, makrogolu 8000, oxidu titaničitého (E 171) a žltého oxidu železitého (E 172).
Ako vyzerá Femara a obsah balenia
- Femara sa dodáva vo forme filmom obalených tabliet. Filmom obalené tablety sú tmavožlté a okrúhleho tvaru. Na jednej strane sú označené „FV“ a na druhej strane „CG“.
- Každý blister obsahuje 10, 14, 28, 30 alebo 100 tabliet. Nie všetky veľkosti balenia môžu byť vo vašej krajine dostupné.
Zdrojový leták: AIFA (Talianska agentúra pre lieky). Obsah zverejnený v januári 2016. Súčasné informácie nemusia byť aktuálne.
Aby ste mali prístup k najaktuálnejšej verzii, odporúča sa navštíviť webovú stránku AIFA (Talianska agentúra pre lieky). Vylúčenie zodpovednosti a užitočné informácie.
01.0 NÁZOV LIEKU
TABLETY FEMARA 2,5 MG potiahnuté filmom
02.0 KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Účinná látka: letrozol.
Každá filmom obalená tableta obsahuje 2,5 mg letrozolu.
Jedna tableta obsahuje 61,5 mg laktózy. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
03.0 LIEKOVÁ FORMA
Filmom obalená tableta.
Tmavožlté, okrúhle, mierne bikonvexné filmom obalené tablety so skosenými hranami. Jedna časť nesie nápis „FV“, druhá „CG“.
04.0 KLINICKÉ INFORMÁCIE
04.1 Terapeutické indikácie
Adjuvantná liečba včasného invazívneho rakoviny prsníka u postmenopauzálnych žien s pozitívnym stavom hormonálnych receptorov.
Adjuvantná liečba invazívneho hormonálne senzitívneho karcinómu prsníka u postmenopauzálnych žien po štandardnej adjuvantnej liečbe tamoxifénom trvajúcej 5 rokov.
Liečba prvej línie hormonálne senzitívneho pokročilého rakoviny prsníka u postmenopauzálnych žien.
Liečba pokročilého karcinómu prsníka u prirodzene alebo umelo indukovaných postmenopauzálnych žien po recidíve alebo progresii ochorenia, ktoré boli predtým liečené antiestrogénmi.
Neoadjuvantná liečba u postmenopauzálnych žien s rakovinou prsníka s pozitívnym hormonálnym receptorom, HER-2 negatívnym, kde nie je možná chemoterapia a nie je indikovaná okamžitá operácia.
Účinnosť nebola preukázaná u pacientov s negatívnym stavom hormonálnych receptorov.
04.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Dávkovanie
Dospelí a starší pacienti
Odporúčaná dávka Femary je 2,5 mg jedenkrát denne. U starších pacientov nie je potrebná žiadna úprava dávky.
U pacientok s pokročilým alebo metastatickým karcinómom prsníka má liečba Femarou pokračovať, kým nie je evidentná progresia nádoru.
V adjuvantnej a adjuvantnej liečbe po štandardnej terapii tamoxifénom má liečba Femarou pokračovať 5 rokov alebo dovtedy, kým sa neobjaví recidíva tumoru, podľa toho, čo nastane skôr.
Pri adjuvantnej liečbe sa môže zvážiť aj sekvenčný liečebný režim (letrozol 2 roky, potom tamoxifén 3 roky) (pozri časti 4.4 a 5.1).
Pri neoadjuvantnej liečbe by liečba Femarou mala pokračovať 4 až 8 mesiacov, aby sa dosiahlo optimálne zmenšenie nádoru. Ak je odpoveď neadekvátna, liečba Femarou sa má prerušiť
a má sa naplánovať operácia a / alebo sa s pacientom prediskutujú ďalšie terapeutické alternatívy.
Pediatrická populácia
Femara sa neodporúča používať u detí a mladistvých. Bezpečnosť a účinnosť Femary u detí a dospievajúcich starších ako 17 rokov neboli doteraz stanovené. K dispozícii sú obmedzené údaje a nie je možné urobiť žiadne odporúčanie ohľadom dávkovania.
Porucha funkcie obličiek
U pacientok s poruchou funkcie obličiek s klírensom kreatinínu ≥ 10 ml / min sa nevyžaduje žiadna úprava dávky Femary. Nie je k dispozícii dostatok údajov v prípadoch renálnej insuficiencie s klírensom kreatinínu nižším ako 10 ml / min (pozri časti 4.4 a 5.2).
Poškodenie funkcie pečene
U pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh A alebo B) nie je potrebná žiadna úprava dávky. O pacientoch s ťažkou poruchou funkcie pečene nie sú k dispozícii dostatočné údaje. Pacienti s ťažkou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh C) vyžadujú starostlivé sledovanie (pozri časti 4.4 a 5.2).
Spôsob podávania
Femara sa musí užívať perorálne a môže sa užívať s jedlom alebo bez jedla.
Vynechanú dávku treba užiť hneď, ako si pacient spomenie. Ak je však už takmer čas na ďalšiu dávku (do 2 až 3 hodín), vynechanú dávku by ste nemali užiť a pacient by sa mal vrátiť k svojmu pravidelnému režimu príjmu. Dávky sa nemajú zdvojnásobovať, pretože pri denných dávkach vyšších ako odporúčaná dávka 2,5 mg bola pozorovaná nadmerná proporcionálna systémová expozícia (pozri časť 5.2).
04.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1
Predmenopauzálny hormonálny stav
Tehotenstvo (pozri časť 4.6)
Dojčenie (pozri časť 4.6)
04.4 Špeciálne upozornenia a vhodné opatrenia pri používaní
Menopauzálny stav
U pacientok, u ktorých je menopauzálny stav nejasný, je potrebné pred začatím liečby Femarou zmerať luteinizačný hormón (LH), folikuly stimulujúci hormón (FSH) a / alebo estradiol. Femaru môžu dostať iba ženy s postmenopauzálnym hormonálnym stavom
Porucha funkcie obličiek
Femara sa neskúmala u dostatočného počtu pacientok s klírensom kreatinínu nižším ako 10 ml / min. U týchto pacientok je potrebné pred podaním Femary starostlivo zvážiť pomer potenciálneho prínosu a rizika.
Poškodenie funkcie pečene
U pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (C podľa Childa-Pugha) je systémová expozícia a terminálny polčas približne dvojnásobné ako u zdravých dobrovoľníkov. Títo pacienti by preto mali byť starostlivo sledovaní (pozri časť 5.2).
Účinky na kosť
Femara je silné činidlo znižujúce estrogén. Pacienti s anamnézou osteoporózy a / alebo zlomenín alebo so zvýšeným rizikom osteoporózy by mali pred začatím adjuvantnej a adjuvantnej liečby po štandardnej liečbe tamoxifénom absolvovať vyšetrenie minerálnej hustoty kostí a majú byť sledovaní počas liečby letrozolom a po nej.
Osteoporóza sa má začať primerane a pozorne sledovať. Pri adjuvantnej liečbe na základe bezpečnostného profilu pacienta možno zvážiť aj režim sekvenčnej liečby (letrozol 2 roky, potom tamoxifén 3 roky) (pozri časti 4.2, 4.8 a 5.1).
Ďalšie upozornenia
Je potrebné vyhnúť sa súbežnému podávaniu Femary s tamoxifénom, inými antiestrogénmi alebo terapiou obsahujúcou estrogén, pretože tieto látky môžu znížiť farmakologický účinok letrozolu (pozri časť 4.5).
Pretože tablety obsahujú laktózu, Femara sa neodporúča pacientom so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie galaktózy, závažným nedostatkom laktázy alebo malabsorpciou glukózy a galaktózy.
04.5 Interakcie s inými liekmi a iné formy interakcie
Metabolizmus letrozolu je čiastočne sprostredkovaný CYP2A6 a CYP3A4. Cimetidín, slabý nešpecifický inhibítor enzýmov CYP450, neovplyvnil plazmatické koncentrácie letrozolu. Účinok silných inhibítorov CYP450 nie je známy.
K dnešnému dňu nie sú žiadne klinické skúsenosti s používaním Femary v kombinácii s estrogénom alebo inými antineoplastickými látkami, inými ako tamoxifén.Tamoxifen, iné antiestrogény alebo terapie obsahujúce estrogén môžu znížiť farmakologický účinok letrozolu. Okrem toho sa ukázalo, že súbežné podávanie tamoxifénu s letrozolom podstatne znižuje plazmatické koncentrácie letrozolu. Je potrebné vyhnúť sa súbežnému podávaniu letrozolu s tamoxifénom, inými antiestrogénnymi látkami alebo estrogénmi.
In vitro, letrozol inhibuje izoenzýmy cytochrómu P450 2A6 a mierne 2C19, ale klinický význam nie je známy.Preto je potrebná opatrnosť, ak je nevyhnutné podávať letrozol súbežne s liekmi, ktorých eliminácia závisí predovšetkým od týchto izoenzýmov a ktorých terapeutický index je úzky (napr. Fenytoín, klopidrogel).
04.6 Gravidita a laktácia
Ženy v perimenopauzálnom stave alebo v plodnom veku
Femara by mali používať iba ženy s jasne definovaným postmenopauzálnym stavom (pozri časť 4.4). Pretože existujú správy o ženách, ktoré počas liečby Femarou obnovili funkciu vaječníkov napriek jasnému postmenopauzálnemu stavu na začiatku terapie, lekár by mal v prípade potreby prediskutovať vhodnú antikoncepciu.
Tehotenstvo
Na základe ľudských údajov, v ktorých boli ojedinelé prípady vrodených chýb (fúzia pier, nejednoznačné genitálie), môže Femara pri podávaní počas gravidity spôsobiť vrodené malformácie. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).
Femara je počas gravidity kontraindikovaná (pozri časti 4.3 a 5.3).
Čas kŕmenia
Nie je známe, či sa letrozol / metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Riziko pre novorodencov / dojčatá nemožno vylúčiť.
Femara je počas laktácie kontraindikovaná (pozri časť 4.3).
Plodnosť
Farmakologickým účinkom letrozolu je zníženie produkcie estrogénu prostredníctvom inhibície aromatázy. U žien pred menopauzou vedie inhibícia syntézy estrogénu k zvýšeniu hladín gonadotropínov (LH, FSH). Zvýšené hladiny FSH naopak stimulujú rast folikulov a môžu vyvolať ovuláciu.
04.7 Účinky na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Femara má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Pri vedení vozidla alebo obsluhe strojov je potrebná opatrnosť, pretože pri používaní Femary bola hlásená únava a závraty a menej často somnolencia.
04.8 Nežiaduce účinky
Zhrnutie bezpečnostného profilu
Frekvencie nežiaducich reakcií na Femaru sú založené hlavne na údajoch zozbieraných z klinických štúdií.
Nežiaduce reakcie sa vyskytli až u približne jednej tretiny pacientok liečených Femarou v metastatickej fáze a asi 80% pacientok v adjuvantnej liečbe, ako aj v adjuvantnej liečbe po štandardnej terapii tamoxifénom. Väčšina nežiaducich reakcií sa prejavila počas prvých týždňov liečenie.
Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami v klinických štúdiách boli návaly tepla, hypercholesterolémia, artralgia, únava, zvýšené potenie a nevoľnosť.
Ďalšie dôležité nežiaduce reakcie, ktoré sa môžu vyskytnúť pri Femare, sú: skeletálne príhody, ako je osteoporóza a / alebo zlomeniny kostí a kardiovaskulárne príhody (vrátane cerebrovaskulárnych a tromboembolických príhod). Kategória frekvencie týchto nežiaducich reakcií je popísaná v tabuľke 1.
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Frekvencie nežiaducich reakcií na Femaru sú založené hlavne na údajoch zozbieraných z klinických štúdií.
Nasledujúce nežiaduce reakcie, uvedené v tabuľke 1, boli hlásené z klinických štúdií a zo skúseností po uvedení Femary na trh:
stôl 1
Nežiaduce reakcie sú zaradené do každej frekvenčnej triedy v poradí podľa klesajúcej frekvencie pomocou nasledujúcej konvencie: veľmi časté 10%, časté 1%až 10%, menej časté 0,1%až 1%, zriedkavé 0,01%až 0,1%, veľmi zriedkavé 0,01% , neznáme (frekvenciu nemožno odhadnúť z dostupných údajov).
Infekcie a nákazy
Menej časté: infekcia močových ciest
Benígne, malígne a nešpecifikované novotvary (vrátane cýst a polypov)
Menej časté: Bolesť nádoru 1
Poruchy krvi a lymfatického systému
Menej časté: leukopénia
Poruchy imunitného systému
Neznáme: Anafylaktické reakcie
Poruchy metabolizmu a výživy
Veľmi časté: Hypercholesterolémia
Časté: Anorexia, zvýšená chuť do jedla
Psychické poruchy
Časté: Depresia
Menej časté: Úzkosť (vrátane nervozity), podráždenosť
Poruchy nervového systému
Časté: Bolesť hlavy, závrat
Menej časté: somnolencia, nespavosť, porucha pamäti, dysestézia
(vrátane parestézie, hypoestézie), perverzná chuť, nehoda
syndróm cerebrovaskulárneho, karpálneho tunela
Očné poruchy
Menej časté Katarakta, podráždenie očí, rozmazané videnie
Srdcové patológie
Menej časté: palpitácie1, tachykardia, srdcové ischemické príhody (vrátane
nový nástup angíny pectoris alebo zhoršenie angíny pectoris, angina che
vyžaduje chirurgický zákrok, infarkt myokardu a ischémiu
myokardu)
Cievne patológie
Veľmi časté: návaly horúčavy
Časté: hypertenzia
Menej časté: tromboflebitída (vrátane tromboflebitídy povrchových žíl a
hlboký)
Zriedkavé: Pľúcna embólia, arteriálna trombóza, cerebrovaskulárny infarkt
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Menej časté: Dyspnoe, kašeľ
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Časté: nauzea, dyspepsia1, zápcha, bolesť brucha, hnačka,
Zvracal
Menej časté: sucho v ústach, stomatitída 1
Poruchy pečene a žlčových ciest
Menej časté: Zvýšenie pečeňových enzýmov
Neznáme: Hepatitída
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Veľmi časté: zvýšené potenie
Časté: alopécia, vyrážka (vrátane erytematóznej vyrážky,
makulopapulárny, podobný psoriáze a vezikulárnemu erytému),
suchosť pokožky
Menej časté: pruritus, žihľavka
Neznáme: Angioedém, toxická epidermálna nekrolýza, multiformný erytém
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Veľmi časté: artralgia
Časté:
Menej časté:
Myalgia, bolesť kostí1, osteoporóza, zlomeniny kostí
Artritída
Neznáme: lusknutím prsta
Poruchy obličiek a močových ciest
Menej časté: zvýšená frekvencia močenia
Ochorenia reprodukčného systému a prsníkov
Časté: Vaginálne krvácanie
Menej časté: Vaginálny výtok, suchosť vagíny, bolesť prsníkov
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Veľmi časté: Únava (vrátane asténie, malátnosti)
Časté: periférny edém
Menej časté: Celkový edém, suché sliznice, smäd, pyrexia
Diagnostické testy
Časté: prírastok hmotnosti
Menej časté: chudnutie
1 Nežiaduce reakcie na liek hlásené iba pri liečbe metastatickej fázy
Niektoré vedľajšie účinky boli hlásené so značnými rozdielmi vo frekvencii adjuvantnej liečby. Nasledujúce tabuľky poskytujú informácie o významných rozdieloch medzi Femarou oproti tamoxifénu samotnému a medzi Femara-tamoxifenom pri sekvenčnej liečbe:
Tabuľka 2 Monoterapia adjuvans Femara verzus monoterapia tamoxifénom - nežiaduce udalosti s
Významné rozdiely
Tabuľka 3 Sekvenčná liečba oproti monoterapii Femara - nežiaduce udalosti s rozdielmi
Významné
Popis vybraných nežiaducich reakcií
Srdcové nežiaduce reakcie
Pri adjuvantnej liečbe boli okrem údajov uvedených v tabuľke 2 hlásené nasledujúce nežiaduce reakcie pre Femaru a tamoxifén (pri mediáne trvania liečby 60 mesiacov plus 30 dní): angína vyžadujúca chirurgický zákrok (1,0 % vs. 1,0 %); srdcové zlyhanie (1,1% vs. 0,6%); hypertenzia (5,6% vs. 5,7%); cerebrovaskulárna príhoda / prechodný ischemický záchvat (2,1% vs. 1,9%).
Pri adjuvantnej liečbe po štandardnej terapii tamoxifénom bola angína vyžadujúca chirurgický zákrok (0,8% vs. 0, v uvedenom poradí) hlásená u Femary (medián trvania liečby 5 rokov) a placeba (medián trvania liečby 3 roky), respektíve 6%); angína s novým nástupom alebo zhoršenie angíny (1,4% vs. 1,0%); infarkt myokardu (1,0% vs. 0,7%); tromboembolické príhody * (0,9% vs. 0,3%); mozgová príhoda / prechodný ischemický záchvat * (1,5% vs. 0,8%).
Udalosti označené * mali štatisticky významné rozdiely v dvoch liečebných skupinách.
Nežiaduce reakcie kostry
Bezpečnostné údaje o kostrových príhodách pri adjuvantnej liečbe nájdete v tabuľke 2.
Pri adjuvantnej liečbe po štandardnej terapii tamoxifénom signifikantne viac pacientov liečených Femarou hlásilo zlomeniny kostí alebo osteoporózu (zlomeniny kostí, 10,4% a osteoporóza 12,2%) ako pacientov v skupine (5,8%, respektíve 6%, 4%). Medián trvania liečby bol 5 rokov v prípade Femary, v porovnaní s 3 rokmi v prípade placeba.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité, pretože umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom talianskej agentúry pre lieky. , webová stránka: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse
04,9 Predávkovanie
Existujú ojedinelé správy o predávkovaní Femarou.
Nie je známa žiadna špecifická liečba predávkovania; liečba má byť symptomatická a podporná.
05.0 FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
05.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Endokrinné terapie. Antagonista hormónu a príbuzné látky: inhibítor aromatázy, ATC kód: L02BG04.
Farmakodynamické účinky
"Inhibícia stimulácie bunkového rastu sprostredkovaná estrogénom je predpokladom reakcie nádoru v prípadoch, keď je rast nádoru závislý na prítomnosti estrogénu a používa sa endokrinná terapia. U postmenopauzálnych žien je estrogén odvodený predovšetkým od" pôsobenia aromatázového enzýmu, ktorý premieňa nadobličkové estrogény - hlavne androstendión a testosterón - na estrón a estradiol. Potlačenie biosyntézy estrogénu v periférnych tkanivách a v samotnom neoplastickom tkanive je teda možné dosiahnuť špecifickou inhibíciou enzýmu aromatázy.
Letrozol je nesteroidný inhibítor aromatázy. Inhibuje enzým aromatázy úplným naviazaním na hem cytochrómu P450, čo má za následok zníženie biosyntézy estrogénu vo všetkých tkanivách, kde je prítomný.
U zdravých postmenopauzálnych žien podanie jednorazových dávok 0,1 mg, 0,5 mg a 2,5 mg letrozolu potláča sérové hladiny estrónu a estradiolu o 75% -78%, respektíve 78% v porovnaní s východiskovými hodnotami. Maximálne potlačenie sa dosiahne do 48-78 hodín.
U postmenopauzálnych pacientok s pokročilým karcinómom prsníka denné dávky 0,1-5 mg potláčajú plazmatické koncentrácie estradiolu, estrónu a estrónsulfátu o 75-95% východiskovej hodnoty u všetkých liečených pacientok. Pri dávkach 0,5 mg a vyšších sú mnohé hodnoty estrónu a estrónsulfátu pod prahom citlivosti testu; čo znamená, že pri týchto dávkach je dosiahnuté väčšie potlačenie produkcie estrogénu. Táto supresia bola zachovaná po celú dobu liečby u všetkých pacientov.
Inhibícia aktivity aromatázy letrozolom je vysoko špecifická. Nebolo zistené žiadne poškodenie adrenálnej steroidogenézy. Neboli zistené žiadne klinicky významné zmeny v plazmatických koncentráciách kortizolu, aldosterónu, 11-deoxykortizolu, 17-hydroxy. Progesterónu a ACTH, ako aj plazmatickej aktivity renínu u postmenopauzálnych pacientok liečených dennou dávkou 0,1-5 mg letrozolu. ACTH stimulačný test, vykonaný po 6 a 12 týždňoch liečby dennými dávkami 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg a 5 mg, neukázal žiadne zníženie produkcie aldosterónu alebo kortizolu. V dôsledku toho nebolo potrebné podávať
doplnky na báze glukokortikoidov a mineralokortikoidov.
U zdravých postmenopauzálnych žien po jednorazových dávkach 0,1 mg, 0,5 mg a 2,5 mg letrozolu alebo v plazmatických koncentráciách androstendiónu u pacientok po menopauze liečených dennými dávkami neboli pozorované žiadne zmeny v plazmatických koncentráciách androgénov (androstendiónu a testosterónu).
0,1 mg až 5 mg, čo naznačuje, že blokovanie biosyntézy estrogénu nemá za následok akumuláciu androgénnych prekurzorov. Letrozol nemá vplyv na plazmatické hladiny LH a FSH ani na funkciu štítnej žľazy, hodnotené testom vychytávania TSH a T3 a T4.
Adjuvantná liečba
Štúdia VEĽKÁ 1-98
BIG 1-98 je multicentrická, dvojito zaslepená štúdia, v ktorej bolo viac ako 8 000 postmenopauzálnych žien s rakovinou prsníka v počiatočnom štádiu pozitívnych na hormonálne receptory randomizovaných na jednu z nasledujúcich liečebných postupov: A. tamoxifen na 5 rokov; B. Femara po dobu 5 rokov; C. tamoxifén počas 2 rokov, po ktorých nasleduje Femara
3 roky; D. Femara 2 roky a potom tamoxifén 3 roky.
Primárnym koncovým ukazovateľom bolo prežitie bez ochorenia (DFS); sekundárnymi cieľovými ukazovateľmi účinnosti bol čas do vzdialených metastáz (TDM), prežitie bez vzdialeného ochorenia (DDFS), celkové prežitie (OS), prežitie bez systémových ochorení (SDFS), miera invazívneho kontralaterálneho karcinómu prsníka a času do recidívy rakoviny prsníka.
Výsledky účinnosti pri mediáne sledovania 26 a 60 mesiacov
Údaje v tabuľke 4 odrážajú výsledky primárnej základnej analýzy (PCA) na základe údajov zo skupín s monoterapiou
(A a B) a na údajoch dvoch skupín, v ktorých sa očakával prechod (C a D) na liečbu s mediánom trvania 24 mesiacov a mediánom sledovania 26 mesiacov a na liečbu s mediánom trvanie 32 mesiacov a medián sledovania 60 mesiacov.
Sadzby pre 5-ročný DFS boli 84% pre Femaru a 81,4% pre tamoxifén.
Tabuľka 4 Primárna základná analýza: Celkové prežívanie bez chorôb a mediánu s mediánom sledovania 26 mesiacov a mediánom sledovania 60 mesiacov (populácia ITT)
HR = pomer rizika; CI = interval spoľahlivosti
1 Log rank test, stratifikovaný randomizáciou a použitím chemoterapie (áno / nie)
2 udalosti DFS: lokoregionálna recidíva, vzdialené metastázy, invazívny kontralaterálny karcinóm prsníka, druhá primárna malignita (bez prsníka), smrť z akejkoľvek príčiny bez predchádzajúcej nádorovej príhody.
Výsledky s mediánom sledovania 96 mesiacov (iba skupiny s monoterapiou)
Analýza skupín monoterapie (MAA) s dlhodobou aktualizáciou účinnosti monoterapie Femara v porovnaní s monoterapiou tamoxifénom (medián trvania adjuvantnej liečby: 5 rokov) je uvedená v tabuľke 5.
Tabuľka 5 Analýza skupín monoterapie: prežitie bez chorôb a celkové prežitie
s mediánom sledovania 96 mesiacov (populácia ITT)
1 Log rank test, stratifikovaný randomizáciou a použitím chemoterapie (áno / nie)
2 udalosti DFS: lokoregionálna recidíva, vzdialené metastázy, invazívny karcinóm prsníka
kontralaterálna, druhá primárna (non-prsná) malignita, smrť z akejkoľvek príčiny bez predchádzajúcej rakoviny.
3 Pozorovania v skupine liečenej tamoxifénom v čase selektívneho prechodu na letrozol
Sekvenčná analýza spracovania (STA)
Sekvenčná liečebná analýza (STA) sa zaoberá druhou primárnou otázkou štúdie BIG 1-98 zameranou na zistenie, či je letrozolová a tamoxifénová sekvencia lepšia ako monoterapia letrozolom. Neboli pozorované žiadne významné rozdiely v DFS, OS, SDFS alebo DDFS medzi prepnutím a monoterapia (tabuľka 6).
Tabuľka 6 Analýza sekvenčných liečebných postupov na prežitie bez chorôb s letrozolom ako počiatočným endogénnym činidlom (STA pre zmenenú populáciu)
1 Definícia protokolu vrátane druhého primárneho malignity prsníka po prechode / viac ako dva roky
2 Upravené na použitie chemoterapie
V žiadnych STA z randomizovaných párových porovnaní neboli žiadne významné rozdiely v DFS, OS, SDFS alebo DDFS (tabuľka 7).
Tabuľka 7 Analýza sekvenčných ošetrení z randomizácie (STA-R) prežívania bez chorôb (populácia ITT STA-R)
1 Upravené na použitie chemoterapie (áno / nie)
2 626 (40%) pacientov selektívne prešlo na letrozol po otvorení skupiny liečenej tamoxifénom v roku 2005
Štúdia D2407
Štúdia D2407 je otvorená, randomizovaná, multicentrická postregistračná štúdia bezpečnosti navrhnutá na porovnanie účinkov adjuvantnej liečby letrozolom a tamoxifénom na denzitu minerálov kostnej hmoty (BMD) a lipidové profily v sére. Celkom 262 pacientov bolo zaradených do letrozol 5 rokov alebo tamoxifén 2 roky a potom letrozol 3 roky.
Po 24 mesiacoch bol štatisticky významný rozdiel v primárnom koncovom ukazovateli; kostná minerálna denzita (BMD) v bedrovej chrbtici (L2-L4) vykázala medián poklesu o 4,1% v skupine liečenej letrozolom v porovnaní s mediánom zvýšenia o 0,3% v liečebná skupina tamoxifénu.
Žiadny pacient s normálnym východiskovým BMD sa počas 2 rokov liečby nestal osteoporotickým a iba u 1 pacienta s východiskovou osteopéniou (T skóre -1,9) sa počas obdobia liečby vyvinula osteoporóza (centralizované hodnotenie).
Výsledky pre celkové BMD bedrového kĺbu boli podobné tým, ktoré boli pozorované pre bedrovú chrbticu, ale menej výrazné. Neboli žiadne významné rozdiely v rýchlosti zlomenín - 15% v skupine liečenej letrozolom, 17% v skupine liečenej tamoxifénom.
Medián hladín celkového cholesterolu v skupine liečenej tamoxifénom klesol o 16% po 6 mesiacoch od východiskového stavu a tento pokles sa udržal pri následných návštevách až 24 mesiacov. V skupine liečenej letrozolom boli celkové hladiny cholesterolu v priebehu času relatívne stabilné, čo v každom časovom bode vykazovalo štatisticky významný rozdiel v prospech tamoxifénu.
Adjuvantná liečba po štandardnej terapii tamoxifénom (MA-17)
V multicentrickej, dvojito zaslepenej, randomizovanej, placebom kontrolovanej (MA-17) štúdii zahŕňajúcej viac ako 5 100 postmenopauzálnych žien s receptorovým pozitívnym alebo neznámym primárnym karcinómom prsníka, ktoré absolvovali adjuvantnú liečbu tamoxifénom (od 4,5 do 6 rokov), boli randomizované do buď Femara alebo placebo po dobu 5 rokov.
Primárnym koncovým ukazovateľom bolo prežitie bez ochorenia, definované ako interval medzi randomizáciou a prvou udalosťou lokoregionálnej recidívy, vzdialenými metastázami alebo kontralaterálnym karcinómom prsníka.
Prvá predbežná analýza naplánovaná na medián sledovania približne 28 mesiacov (25% pacientok bolo sledovaných najmenej 38 mesiacov) ukázala, že Femara významne znížila riziko recidívy rakoviny prsníka o 42% v porovnaní s placebom. (HR 0,58 ; 95% CI 0,45, 0,76; P.= 0,00003). Prínos v prospech letrozolu bol pozorovaný bez ohľadu na stav lymfatických uzlín. V celkovom prežití neboli žiadne významné rozdiely: Femara 51 úmrtí; placebo 62; HR 0,82; 95% CI 0,56, 1,19).
V dôsledku toho po prvej predbežnej analýze štúdia pokračovala v otvorenej štúdii a pacientom v skupine liečenej placebom bolo umožnené prejsť na Femaru na 5 rokov. Viac ako 60% vhodných pacientok (bez ochorenia pri otvorení štúdie) sa rozhodlo prejsť na Femaru. Záverečná analýza zahŕňala 1 551 žien, ktoré prešli z placeba na Femaru v mediáne 31 mesiacov (rozsah 12 mesiacov). Po 106 mesiacoch) po dokončení adjuvantná terapia tamoxifénom. Stredná dĺžka liečby Femarou bola 40 mesiacov.
Záverečné analýzy vykonané s mediánom sledovania 62 mesiacov potvrdili významné zníženie rizika recidívy rakoviny prsníka pri lieku Femara.
Tabuľka 8 Obdobie bez chorôb a celkové prežitie (upravená populácia ITT)
HR = pomer rizika; CI = interval spoľahlivosti
1 Keď sa štúdia otvorila v roku 2003, 1 551 pacientov v randomizovanej skupine s placebom (60% z nich bolo vhodných na prechod, t.j. bolo bez chorôb) prešlo na liečbu letrozolom v mediáne času 31 mesiacov po randomizácii. Tu uvedené analýzy ignorujú selektívny crossover.
2 Stratifikované podľa stavu receptorov, stavu lymfatických uzlín a predchádzajúcej adjuvantnej chemoterapie.
3 Protokol o definícii udalostí prežitia bez ochorenia: lokoregionálna recidíva,
vzdialené metastázy alebo kontralaterálny karcinóm prsníka.
4 Prieskumné analýzy časov sledovania k dátumu zmeny (ak existujú) v skupine liečenej placebom.
5 Medián sledovania 62 mesiacov.
6 Medián sledovania do prechodu (ak existuje) 37 mesiacov.
V kostnej podštúdii MA-17, kde sa súbežne podával vápnik a vitamín D, došlo k väčšiemu zníženiu denzity kostného minerálu (BMD) oproti východiskovému stavu v porovnaní s placebom v porovnaní s placebom. Jediný štatistický rozdiel, ktorý sa vyskytol po 2 rokoch, bol v celkovej BMD bedrového kĺbu. (medián poklesu s letrozolom 3,8% oproti mediánu poklesu pri placebe z
2,0%).
V lipidovej podskupine MA-17 neboli žiadne štatisticky významné rozdiely medzi letrozolom a placebom v celkovom cholesterole alebo v akejkoľvek lipidovej frakcii.
V aktualizovanej štúdii kvality života neboli žiadne významné rozdiely medzi ošetreniami, pokiaľ ide o súhrnné skóre fyzickej alebo duševnej zložky, alebo v akejkoľvek skórovacej doméne na stupnici SF-36. Na stupnici MENQOL bola významná väčšina žien v liečebnej skupine Femara v porovnaní s tými, ktoré dostávali placebo, viac znepokojené (zvyčajne v prvom roku liečby) týmito príznakmi vyplývajúcimi z nedostatku estrogénu - sčervenanie a suchosť pošvy. Najrušivejším symptómom u väčšiny pacientov v oboch liečebných skupinách bola bolesť svalov so štatisticky významným rozdielom v prospech placeba.
Neoadjuvantná liečba
Dvojito zaslepená štúdia (P024) bola vykonaná u 337 postmenopauzálnych pacientok s rakovinou prsníka randomizovaných pre každú z nich, ktorá dostávala Femaru 2,5 mg počas 4 mesiacov alebo tamoxifén počas 4 mesiacov. Na začiatku mali všetky pacientky štádia T2-T4c, N0-2, M0, ER a / alebo PgR pozitívne rakoviny a žiadna z pacientok nemohla byť spôsobilá na chirurgický zákrok zachovávajúci prsníky. Na základe klinického hodnotenia boli objektívne reakcie zaznamenané u 55% skupiny liečenej Femarou oproti 36% skupine liečenej tamoxifénom (P.Ultrazvuk Femara 35% oproti tamoxifénu 25%, P.= 0,04) a z mamografie Femara 34% oproti tamoxifénu 16%, P.P = 0,02) podstúpil chirurgický zákrok konzervujúci prsník. Počas 4-mesačného predoperačného liečebného obdobia mala pri klinickom hodnotení progresiu ochorenia 12% pacientok liečených Femarou a 17% pacientok liečených tamoxifénom.
Liečba prvej línie
Bola vykonaná dvojito zaslepená kontrolovaná štúdia na porovnanie 2,5 mg Femary (letrozolu) a 20 mg tamoxifénu ako liečby prvej voľby u postmenopauzálnych žien s pokročilým karcinómom prsníka. U 907 žien bol letrozol lepší ako tamoxifén z hľadiska času do progresie (primárny koncový ukazovateľ) a miery objektívnej odpovede, času do zlyhania liečby a klinického prínosu.
Získané výsledky sú zhrnuté v tabuľke 9:
Tabuľka 9 Výsledky pri mediáne sledovania 32 mesiacov
Čas do progresie bol významne dlhší a miera odpovede na letrozol bola výrazne vyššia bez ohľadu na to, či bola alebo nebola podaná adjuvantná antiestrogénová terapia. Čas do progresie bol u letrozolu významne dlhší bez ohľadu na dominantné miesto ochorenia. Medián času do progresie bol 12,1 mesiaca pre Femaru a 6,4 mesiaca pre tamoxifén u pacientok s lokalizáciou ochorenia iba v mäkkých tkanivách a medián 8,3 mesiaca pre Femaru a 4,6 mesiaca pre tamoxifén u pacientok s viscerálnymi metastázami.
Dizajn štúdie umožnil pacientom prejsť na alternatívnu liečbu alebo štúdiu prerušiť v závislosti od progresie ochorenia.Približne 50% pacientov prešiel do opačnej liečebnej skupiny a prechod bol v skutočnosti dokončený do 36 mesiacov. Stredná doba prechodu na crossover bola 17 mesiacov (Femara na tamoxifén) a 13 mesiacov (tamoxifén na Femara).
Liečba prvej línie pokročilého karcinómu prsníka viedla k mediánu celkového prežívania Femary 34 mesiacov oproti 30 mesiacom tamoxifénu (log rank test P = 0,53, nevýznamný). Nedostatok výhody pre Femaru v celkovom prežívaní možno vysvetliť kríženým dizajnom štúdie.
Liečba druhej línie
U postmenopauzálnych žien s pokročilým karcinómom prsníka, predtým liečených antiestrogénmi, boli vykonané dve dobre kontrolované klinické štúdie porovnávajúce dve dávky letrozolu (0,5 mg a 2,5 mg) a megestrolu, v uvedenom poradí, acetátu a aminoglutetimidu.
Čas do progresie sa významne nelíšil medzi 2,5 mg letrozolu a megestrol acetátu (P.= 0,07). Štatisticky významné rozdiely boli v prospech letrozolu 2,5 mg oproti megestrol acetátu, pokiaľ ide o celkovú objektívnu mieru reakcie na nádor (24% oproti 16%, P.= 0,04) a čas do zlyhania liečby (P.= 0,04). Celkové prežitie sa medzi týmito 2 skupinami významne nelíšilo (P.=0,2).
V druhej štúdii nebola miera odpovede medzi letrozolom 2,5 mg a aminoglutetimidom významne odlišná (P.= 0,06). Letrozol 2,5 mg bol štatisticky lepší ako aminoglutetimid v čase do progresie (P.= 0,008), čas do zlyhania liečby (P.= 0,003) a celkové prežitie (P.=0,002).
Rakovina prsníka u mužov
Použitie Femary u mužov s rakovinou prsníka sa neskúmalo.
05.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpcia
Letrozol sa rýchlo a úplne absorbuje z gastrointestinálneho traktu (priemerná absolútna biologická dostupnosť: 99,9%). Jedlo mierne znižuje rýchlosť absorpcie (priemer Tmax 1 hodinu nalačno oproti 2 hodinám po jedle; a priemerná Cmax 129 ± 20,3 nmol / liter nalačno oproti 98,7 ± 18,6 nmol / liter po jedle), ale rozsah absorpcie (AUC) áno nelíši sa. Tento mierny vplyv na rýchlosť absorpcie nemá klinický význam, a preto sa letrozol môže užívať s jedlom alebo bez jedla.
Distribúcia
Väzba letrozolu na plazmatické bielkoviny je približne 60%, z čoho väčšina (55%) sa viaže na albumín. Koncentrácia letrozolu v erytrocytoch je približne 80%plazmatickej hladiny. Po podaní 2,5 mg letrozolu značeného 14C je pôvodnou látkou približne 82% plazmatickej rádioaktivity. Systémová expozícia metabolitom je nízka. Letrozol sa rýchlo a široko distribuuje v tkanivách. Jeho zdanlivý distribučný objem v rovnovážnom stave je približne 1,87 ± 0,47 l / kg.
Biotransformácia
Hlavnú cestu eliminácie letrozolu predstavuje metabolický klírens s tvorbou farmakologicky neaktívneho metabolitu karbinolu CLm = 2,1 l / h, ale je relatívne pomalý v porovnaní s prietokom krvi pečeňou (asi 90 l / h). Izoenzýmy 3A4 a 2A6 cytochrómu P450 sú schopné konvertovať letrozol na tento metabolit. Tvorba týchto neidentifikovaných minoritných metabolitov a priame vylučovanie obličkami a stolicou zohrávajú malú úlohu v celkovej eliminácii letrozolu. Po podaní 2,5 mg letrozolu značeného 14C zdravým dobrovoľníkom v postmenopauze bolo zachytených 88,2 ± 7,6% rádioaktivity v moču a 3,8 ± 0,9% v stolici do 2 týždňov. Najmenej 75% rádioaktivity zachytenej v moči do 216 hodín (84,7 ± 7,8% dávky) sa pripísalo glukuronidu metabolitu karbinolu, približne 9% dvom neidentifikovaným metabolitom a 6% nezmenenému letrozolu.
Vylúčenie
Zjavný terminálny polčas eliminácie je približne 2 až 4 dni. Po dennom podaní 2,5 mg sa rovnovážny stav dosiahol v priebehu 2 až 6 týždňov. Plazmatické koncentrácie v rovnovážnom stave sú približne 7-krát vyššie ako koncentrácie zistené po jednorazová dávka 2,5 mg, pričom sú 1,5 až 2-krát vyššie ako očakávané hodnoty v rovnovážnom stave na základe koncentrácií zistených po jednorazovej dávke, čo naznačuje, že po dennom podaní mierne chýba linearita farmakokinetiky letrozolu podanie 2,5 mg Pretože rovnovážne hladiny sa v priebehu času udržujú, možno usúdiť, že nedochádza ku kontinuálnej akumulácii letrozolu.
Linearita / nelinearita
Farmakokinetika letrozolu bola úmerná dávke po jednorazových perorálnych dávkach do 10 mg (rozsah dávok: 0,01-30 mg) a po denných dávkach do 1,0 mg (rozsah dávok: 0,1 - 5 mg). Po jednorazovej perorálnej dávke 30 mg došlo k malému nárastu hodnoty AUC úmerne k dávke. Nadmerná proporcionalita je pravdepodobne výsledkom nasýtenia metabolických procesov eliminácie. Ustálené hladiny boli dosiahnuté po 1 až 2 mesiacoch vo všetkých testovaných dávkovacích režimoch (0,1 až 5,0 mg denne).
Špeciálne populácie
Starší pacienti
Vek nemá žiadny vplyv na farmakokinetiku letrozolu.
Porucha funkcie obličiek
V štúdii zahŕňajúcej 19 dobrovoľníkov s rôznym stupňom funkcie obličiek (24-hodinový klírens kreatinínu 9-116 ml / min) nebol po jednorazovej dávke 2,5 mg zistený žiadny vplyv na farmakokinetiku letrozolu. Okrem tejto štúdie hodnotiacej vplyv poškodenia funkcie obličiek na letrozol bola vykonaná kovariantná analýza údajov z dvoch pivotných štúdií (štúdia AR / BC2 a štúdia AR / BC3).
Vypočítaný klírens kreatinínu (CLcr) [Štúdia AR / BC2: rozsah: 19 - 187 ml / min; Štúdia AR / BC3: rozsah: 10 -180 ml / min] nepreukázala štatisticky významnú súvislosť medzi minimálnymi plazmatickými hladinami letrozolu v rovnovážnom stave (Cmin). Okrem toho údaje zo štúdií AR / BC2 a štúdie AR / BC3 v metastatickom karcinóme prsníka druhej línie nepreukázali žiadny negatívny účinok letrozolu na CLcr alebo zhoršenú funkciu obličiek.
U pacientov s poruchou funkcie obličiek (CLcr ≥ 10 ml / min) preto nie je potrebná žiadna úprava dávky. O pacientoch s ťažkou poruchou funkcie obličiek (CLcr
Poškodenie funkcie pečene
V podobnej štúdii na subjektoch s rôznym stupňom funkcie pečene boli priemerné hodnoty AUC u dobrovoľníkov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (trieda B podľa Childa-Pugha) o 37% vyššie ako u normálnych subjektov. Stále však v medziach pozorovaných u subjektov bez zhoršená funkcia pečene. Farmakokinetika letrozolu bola hodnotená v porovnávacej štúdii, v ktorej po podaní jednorazovej perorálnej dávky ôsmim mužským subjektom s cirhózou pečene a závažnou hepatálnou insuficienciou (Child-Pugh trieda C) a zdravým dobrovoľníkom (N = 8) oblasť pod krivkou AUC a polčas t½ sa zvýšil o 95, respektíve 187%. Preto by sa Femara mala podávať týmto pacientom opatrne a po starostlivom zvážení pomeru potenciálneho rizika a prínosu.
05.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
V niekoľkých predklinických toxikologických štúdiách vykonaných so štandardnými druhmi zvierat nebol preukázaný žiadny dôkaz systémovej alebo cieľovej orgánovej toxicity.
Akútna toxicita letrozolu bola nízka u hlodavcov vystavených dávkam až 2 000 mg / kg. U psov vyvolal letrozol známky miernej toxicity v dávkach do 100 mg / kg.
V kontexte toxikologických štúdií na opakované podávanie potkanom a psom, trvajúce až 12 mesiacov, možno hlavné pozorované výsledky pripísať farmakologickej aktivite zlúčeniny. Dávka bez nežiaducich účinkov bola u oboch druhov 0,3 mg / kg.
Orálne podávanie letrozolu samiciam potkanov viedlo k zníženiu pomeru párenia a gravidity a k zvýšeniu predimplantačných strát.
Štúdie mutagénneho potenciálu letrozolu sa vykonali oboje in vitro že in vivo nepreukázal žiadny dôkaz genotoxicity.
V 104-týždňovej štúdii karcinogenity na samcoch potkanov sa nezistili žiadne nádory súvisiace s liečbou. U samíc potkanov bolo pri všetkých použitých dávkach letrozolu zistené zníženie výskytu benígnych aj malígnych nádorov prsníka.
V 104-týždňovej štúdii karcinogenity myší neboli u samcov myší zistené žiadne nádory súvisiace s liečbou. U samíc myší bolo pri všetkých testovaných dávkach letrozolu pozorované spravidla od dávky závislé zvýšenie výskytu benígnych nádorov ovariálnych buniek caca granulosa.Tieto nádory sa považovali za súvisiace s farmakologickou inhibíciou syntézy estrogénu a môžu byť spôsobené zvýšením LH v dôsledku zníženia cirkulujúceho estrogénu.
U gravidných potkanov a králikov bol letrozol po perorálnom podaní v klinicky relevantných dávkach embryotoxický a fetotoxický. U potkanov, ktoré porodili živé plody, bol zvýšený výskyt malformácií plodu vrátane klenutej hlavy a krčnej / centrálnej vertebrálnej fúzie. U králikov nebol pozorovaný žiadny nárast malformácií plodu. Nie je známe, či tieto malformácie boli nepriamym dôsledkom farmakologických vlastností (inhibícia biosyntézy estrogénu) alebo priamym účinkom lieku (pozri časti 4.3 a 4.6).
Pozorovania vyplývajúce z predklinických štúdií sú obmedzené na pozorovania súvisiace so známou farmakologickou aktivitou, ktorá predstavuje jedinú oblasť záujmu z hľadiska bezpečnosti použitia u ľudí, vyplývajúcu z extrapolácie zo štúdií vykonaných na zvieratách.
06.0 FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
06.1 Pomocné látky
Obsah tablety: monohydrát laktózy, mikrokryštalická celulóza, kukuričný škrob, sodná soľ karboxymetylškrobu, magnéziumstearát a bezvodý koloidný oxid kremičitý.
Obal: hypromelóza, mastenec, makrogol 8000, oxid titaničitý (E171) a žltý oxid železitý (E172).
06.2 Nekompatibilita
Nie je to relevantné
06.3 Obdobie platnosti
5 rokov
06.4 Špeciálne opatrenia na uchovávanie
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 ° C.
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.
06.5 Charakter vnútorného obalu a obsahu balenia
PVC / PE / PVDC / hliníkové blistre.
Balenia po 10 (1 x 10), 14 (1 x 14), 28 (2 x 14), 30 (3 x 10), 100 (10 x 10) tabliet
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
06.6 Návod na použitie a zaobchádzanie
Žiadne špeciálne pokyny
07.0 DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Novartis Europharm Limited
Wimblehurst Road
Horsham
West Sussex, RH12 5AB Spojené kráľovstvo
08.0 REGISTRAČNÉ ČÍSLO
30 tabliet: 033242013
100 tabliet: 033242025
10 tabliet 033242037
14 tabliet 033242049
28 tabliet 033242052
09.0 DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE ALEBO OBNOVENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie: 21.03.1997
Dátum obnovenia: 24.07.2006