Účinné látky: Ezetimibe, Simvastatin
INEGY 10 mg / 10 mg
INEGY 10 mg / 20 mg
INEGY 10 mg / 40 mg
INEGY 10 mg / 80 mg tablety
Indikácie Prečo sa používa Inegy? Načo to je?
INEGY obsahuje účinné látky ezetemibe a simvastatín. INEGY je liek, ktorý sa používa na zníženie hladín celkového cholesterolu, „zlého“ cholesterolu (LDL cholesterol) a tukových látok nazývaných triglyceridy v krvi. INEGY navyše zvyšuje hladinu „dobrého“ cholesterolu (HDL cholesterol).
INEGY funguje dvoma spôsobmi na zníženie hladiny cholesterolu. Účinná látka ezetimib znižuje cholesterol absorbovaný v zažívacom trakte. Účinná látka simvastatín, ktorá patrí do skupiny „statínov“, inhibuje produkciu cholesterolu syntetizovaného v tele.
Cholesterol je jednou z niekoľkých tukových látok nachádzajúcich sa v krvnom obehu. Celkový cholesterol pozostáva hlavne z LDL cholesterolu a HDL cholesterolu.
LDL cholesterol sa často nazýva „zlý“ cholesterol, pretože sa môže hromadiť v stenách tepien a vytvárať plaky. V priebehu času môže toto nahromadenie plaku viesť k zúženiu tepien. Toto zúženie môže spomaliť alebo zablokovať prietok krvi do životne dôležitých orgánov, ako sú srdce a mozog. Toto zablokovanie prietoku krvi môže spôsobiť srdcový infarkt alebo mozgovú príhodu.
HDL cholesterol sa často nazýva „dobrý“ cholesterol, pretože pomáha predchádzať hromadeniu zlého cholesterolu v tepnách a chráni pred srdcovými chorobami.
Triglyceridy sú ďalšou formou tuku v krvi, ktorá môže zvýšiť riziko srdcových chorôb.
INEGY sa používa u pacientov, ktorí nedokážu kontrolovať hladinu cholesterolu iba diétou. Počas užívania tohto lieku by ste mali stále držať diétu na zníženie cholesterolu
. INEGY sa používa ako doplnok stravy k zníženiu cholesterolu, ak máte:
- zvýšené hladiny cholesterolu v krvi (primárna hypercholesterolémia) [familiárna a nefamiliárna heterozygotná] alebo zvýšené hladiny tukov v krvi (zmiešaná hyperlipidémia):
- ktorí nie sú dobre ovládaní samotným statínom;
- na ktoré ste užívali liečbu statínom a ezetimibom ako samostatné tablety;
- dedičné ochorenie (homozygotná familiárna hypercholesterolémia), ktoré zvyšuje hladinu vášho cholesterolu v krvi. Je možné, že sa liečite aj inými liečbami.
INEGY vám nepomáha schudnúť.
Kontraindikácie Keď sa Inegy nemá používať
Neužívajte INEGY, ak:
- ste alergický (precitlivený) na „ezetimib, simvastatín alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6: Obsah balenia a ďalšie informácie)
- má v súčasnosti problémy s pečeňou
- ste tehotná alebo dojčíte
- užívate lieky s jednou alebo viacerými z nasledujúcich účinných látok:
- itrakonazol, ketokonazol, posakonazol alebo vorikonazol (používané na liečbu plesňových infekcií)
-erytromycín, klaritromycín alebo telitromycín (používané na liečbu infekcií)
- inhibítory HIV proteázy, ako sú indinavir, nelfinavir, ritonavir a sachinavir (inhibítory HIV proteázy sa používajú na liečbu infekcií HIV)
- boceprevir alebo telaprevir (používané na liečbu infekcií vírusom hepatitídy C)
- nefazodón (používa sa na liečbu depresie)
- kobicistat
- gemfibrozil (používa sa na zníženie hladiny cholesterolu)
- cyklosporín (často používaný u pacientov po transplantácii orgánov)
- danazol (ľudský hormón používaný na liečbu endometriózy, stavu, pri ktorom výstelka maternice rastie mimo maternice).
- užívate alebo ste v posledných 7 dňoch užívali alebo ste dostali liek nazývaný kyselina fusidová (používa sa na liečbu bakteriálnej infekcie).
Neužívajte viac ako 10 mg / 40 mg INEGY, ak užívate lomitapid (používa sa na liečbu závažných a zriedkavých genetických stavov cholesterolu)
Ak si nie ste istí, či liek, ktorý používate, je jedným z vyššie uvedených, opýtajte sa svojho lekára.
Opatrenia pri používaní Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Inegy
Povedzte svojmu lekárovi:
- všetkých vašich zdravotných problémov vrátane alergií.
- ak požívate veľké množstvo alkoholu alebo ste niekedy mali ochorenie pečene. V takom prípade pre vás INEGY nemusí byť vhodný.
- ak máte ísť na operáciu. Možno budete musieť na krátky čas prestať užívať INEGY.
- ak ste Ázijčan, pretože pre vás môže byť vhodná iná dávka.
Váš lekár vám musí urobiť krvný test skôr, ako užijete INEGY a ak máte počas užívania INEGY príznaky problémov s pečeňou. Táto analýza sa vykonáva s cieľom zistiť, či pečeň funguje správne.
Váš lekár môže tiež nariadiť krvné testy na kontrolu funkcie pečene po začatí liečby INEGY.
Váš lekár počas liečby týmto liekom starostlivo skontroluje, či nemáte cukrovku alebo či vám nehrozí riziko vzniku cukrovky. Ak máte vysokú hladinu cukru a tukov v krvi, nadváhu a vysoký krvný tlak, riziko vzniku cukrovky vám hrozí.
Ak máte závažné ochorenie pľúc, povedzte to svojmu lekárovi.
Je potrebné vyhnúť sa podávaniu INEGY s fibrátmi (niektoré typy liekov znižujúcich hladinu cholesterolu), pretože používanie INEGY s fibrátmi nebolo študované.
Ak máte svalové bolesti, citlivosť na svaly a svalovú slabosť z neurčených príčin, ihneď kontaktujte svojho lekára, pretože svalové problémy môžu byť zriedkavo závažné a viesť k poraneniu svalového tkaniva, ktoré spôsobuje poškodenie obličiek a veľmi zriedka dochádza k úmrtiu.
Riziko svalového poranenia je vyššie pri vyšších dávkach INEGY, najmä pri dávke 10 mg / 80 mg. U niektorých pacientov je tiež vyššie riziko poranenia svalov. Povedzte svojmu lekárovi, ak sa vás týka niečo z nasledujúceho:
- máte problémy s obličkami
- máte problémy so štítnou žľazou
- má 65 alebo viac rokov
- je žena
- ste niekedy mali svalové problémy pri užívaní liekov znižujúcich hladinu cholesterolu nazývaných „statíny“ (ako je simvastatín, atorvastatín a rosuvastatín) alebo fibrátov (ako gemfibrozil a bezafibrát)
- vy alebo vaša najbližšia rodina máte dedičné svalové ochorenie.
Tiež povedzte svojmu lekárovi alebo lekárnikovi, ak máte neustálu svalovú slabosť. Na diagnostiku a liečbu tohto stavu môžu byť potrebné ďalšie testy a lieky.
Deti a dospievajúci
Použitie INEGY sa neodporúča u detí mladších ako 10 rokov.
Interakcie Ktoré lieky alebo potraviny môžu zmeniť účinok Inegy
Ak teraz užívate alebo ste v poslednom čase užívali, či práve budete užívať ďalšie lieky, povedzte to svojmu lekárovi. Užívanie INEGY s ktorýmkoľvek z nasledujúcich liekov môže zvýšiť riziko svalových problémov (niektoré už boli uvedené vyššie v časti „Neužívajte INEGY, ak“):
- cyklosporín (často používaný u pacientov po transplantácii orgánu)
- danazol (ľudský hormón používaný na liečbu endometriózy, stavu, pri ktorom výstelka maternice rastie mimo maternicu)
- lieky s účinnou látkou, ako je itrakonazol, ketokonazol, flukonazol, posakonazol alebo vorikonazol (používané na liečbu plesňových infekcií)
- fibráty s účinnými látkami, ako je gemfibrozil a bezafibrát (používané na zníženie hladiny cholesterolu)
- erytromycín, klaritromycín, telitromycín alebo kyselina fusidová (používané na liečbu bakteriálnych infekcií) Neužívajte kyselinu fusidovú, ak užívate tento liek. Pozri tiež odsek 4 tejto písomnej informácie pre používateľov.
- Inhibítory proteázy HIV, ako sú indinavir, nelfinavir, ritonavir a saquinavir (používané na liečbu AIDS)
- boceprevir alebo telaprevir (používané na liečbu infekcií vírusom hepatitídy C)
- nefazodón (používa sa na liečbu depresie)
- lieky s účinnou látkou kobicistat
- amiodarón (používa sa na liečbu nepravidelného srdcového tepu)
- verapamil, diltiazem alebo amlodipín (používajú sa na liečbu vysokého krvného tlaku, bolestí na hrudníku spojených so srdcovým ochorením alebo iným srdcovým ochorením)
- lomitapid (používa sa na liečbu závažných a zriedkavých genetických stavov cholesterolu
- vysoké dávky (1 g alebo viac denne) niacínu alebo kyseliny nikotínovej (používajú sa aj na zníženie hladiny cholesterolu)
- kolchicín (používa sa na liečbu dny).
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi. Zvlášť povedzte svojmu lekárovi, ak užívate niektorý z nasledujúcich liekov:
- lieky s účinnou látkou na prevenciu krvných zrazenín, ako je warfarín, fluindión, fenprokumón alebo acenokumarol (antikoagulanciá)
- cholestyramín (tiež používaný na zníženie hladiny cholesterolu), pretože ovplyvňuje spôsob, akým INEGY funguje
- fenofibrát (používa sa aj na zníženie hladiny cholesterolu)
- rifampicín (používa sa na liečbu tuberkulózy).
Tiež by ste mali povedať každému lekárovi, ktorý vám predpisuje nový liek, že užívate INEGY.
INEGY s jedlom a nápojmi
Grapefruitová šťava obsahuje jednu alebo viac látok, ktoré menia metabolizmus niektorých liekov vrátane INEGY. Je potrebné vyhnúť sa konzumácii grapefruitového džúsu, pretože môže zvýšiť riziko svalových problémov.
Upozornenia Je dôležité vedieť, že:
Tehotenstvo a dojčenie
Nepoužívajte INEGY, ak ste tehotná, plánujete otehotnieť alebo ak máte podozrenie na tehotenstvo. Ak otehotniete počas užívania INEGY, ihneď ho prestaňte užívať a kontaktujte svojho lekára. INEGY sa nemá používať počas dojčenia, pretože nie je známe, či liek prechádza do materského mlieka.
Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom.
Vedenie vozidla a obsluha strojov
Nepredpokladá sa, že by INEGY narušoval vašu schopnosť viesť vozidlo alebo obsluhovať stroje. Treba však mať na pamäti, že niektorí ľudia po užití INEGY pociťovali závrat.
INEGY obsahuje laktózu
Tablety INEGY obsahujú cukor, laktózu. Ak vám váš lekár povedal, že „neznášate niektoré cukry, kontaktujte svojho lekára pred užitím tohto lieku.
Dávkovanie a spôsob použitia Ako používať Inegy: Dávkovanie
Váš lekár rozhodne, ktorá sila tablety je pre vás vhodná, na základe vašej súčasnej liečby a vášho rizikového profilu.
Tablety nie sú delené a nemajú sa deliť.
Vždy užívajte tento liek presne tak, ako vám povedal váš lekár alebo lekárnik. Ak máte pochybnosti, poraďte sa so svojim lekárom alebo lekárnikom
- Predtým, ako začnete užívať INEGY, musíte už držať diétu na zníženie hladiny cholesterolu.
- Počas liečby INEGY by ste mali pokračovať v tejto diéte, aby ste znížili hladinu cholesterolu.
Dospelí: dávka je 1 tableta INEGY perorálne jedenkrát denne.
Použitie u dospievajúcich (vo veku 10 až 17 rokov): Dávka je 1 tableta INEGY perorálne jedenkrát denne (maximálna dávka 10 mg / 40 mg jedenkrát denne by sa nemala prekročiť). Dávka INEGY 10 mg / 80 mg sa odporúča iba u dospelých pacientov s veľmi vysokými hladinami cholesterolu a vysokým rizikom srdcových chorôb, ktorí nedosiahli ideálnu hladinu cholesterolu s najnižšími dávkami.
Užívajte INEGY večer. Môžete ho užívať s jedlom alebo bez jedla.
Ak vám lekár predpísal INEGY s iným liekom znižujúcim hladinu cholesterolu obsahujúcim účinnú látku cholestyramín alebo akékoľvek iné sekvestračné činidlo žlčových kyselín, musíte INEGY užiť najmenej 2 hodiny pred alebo 4 hodiny po užití sekvestračného činidla žlčových kyselín.
Predávkovanie Čo robiť, ak ste užili príliš veľa Inegy
Ak užijete viac INEGY, ako máte:
- kontaktujte svojho lekára alebo lekárnika.
Ak zabudnete užiť INEGY:
- neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú tabletu, ale užite svoju normálnu dávku INEGY nasledujúci deň vo zvyčajnom čase.
Ak prestanete užívať INEGY:
- porozprávajte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom, pretože váš cholesterol sa môže znova zvýšiť.
Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.
Vedľajšie účinky Aké sú vedľajšie účinky lieku Inegy
Tak ako všetky lieky, INEGY môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého (pozri časť Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete INEGY).
Boli hlásené nasledujúce časté vedľajšie účinky (môžu postihnúť až 1 z 10 ľudí):
- bolesť svalov
- zvýšenie hodnôt laboratórnych vyšetrení krvi na funkciu pečene (transaminázy) a / alebo svalov (CK)
Boli hlásené nasledujúce menej časté vedľajšie účinky (môžu postihnúť až 1 zo 100 ľudí):
- zvýšenie hodnôt krvných testov týkajúcich sa funkcie pečene; zvýšenie hodnôt kyseliny močovej v krvi; predĺženie času zrážania krvi; prítomnosť bielkovín v moči; zníženie telesnej hmotnosti
- závrat bolesť hlavy; pocit mravčenia
- bolesť brucha; poruchy trávenia; plynatosť; nevoľnosť; Zvracal; nadúvanie brucha; hnačka; suché ústa; bolesť brucha
- vyrážka; svrbenie; žihľavka
- bolesť kĺbov; bolesť svalov; citlivosť; slabosť alebo kŕče; bolesť krku; bolesť v rukách alebo nohách; bolesť chrbta
- neobvyklá únava alebo slabosť; cítiť sa unavený; bolesť v hrudi; opuch, najmä rúk a nôh
- porucha spánku; ťažkosti so zaspávaním
Okrem toho boli u osôb užívajúcich INEGY alebo lieky obsahujúce účinné látky ezetimib alebo simvastatín hlásené nasledujúce vedľajšie účinky:
- nízky počet červených krviniek (anémia); znížený počet krviniek, ktorý môže spôsobiť tvorbu modrín / krvácanie (trombocytopénia)
- strata citlivosti alebo slabosti v rukách a nohách; slabá pamäť; strata pamäti; zmätok
- problémy s dýchaním vrátane pretrvávajúceho kašľa a / alebo dýchavičnosti alebo horúčky
- zápcha
- zápal pankreasu často so silnou bolesťou brucha
- zápal pečene s nasledujúcimi príznakmi: žltnutie pokožky a očí; svrbenie; tmavý moč alebo svetlá stolica; pocit únavy alebo slabosti; strata chuti do jedla; zlyhanie pečene; žlčníkové kamene alebo zápal žlčníka (ktorý môže spôsobiť bolesť brucha, nevoľnosť a vracanie)
- strata vlasov; vyvýšená červená vyrážka, niekedy s léziami v tvare cieľa (multiformný erytém)
- reakcia z precitlivenosti, ktorá zahŕňa niektoré z nasledujúcich charakteristík: precitlivenosť (alergické reakcie vrátane opuchu tváre, pier, jazyka a / alebo hrdla, ktoré môžu spôsobiť ťažkosti s dýchaním alebo prehĺtaním a vyžadujú si okamžitú liečbu, bolesť alebo zápal kĺbov, zápal krvi ciev, abnormálne podliatiny, vyrážka a opuch, žihľavka, citlivosť pokožky na slnko, horúčka, návaly horúčavy, dýchavičnosť a nutkanie na vracanie, príznaky podobné lupusu (vrátane vyrážky, kožných problémov) kĺbov a účinky na biele krvinky).
- svalová bolesť; citlivosť; svalová slabosť alebo kŕče; svalové poranenia; problémy so šľachami, niekedy komplikované pretrhnutím šľachy.
- znížená chuť do jedla
- návaly horúčavy; vysoký krvný tlak
- bolieť
- erektilná dysfunkcia
- depresia
- zmeny niektorých hodnôt krvného testu súvisiace s funkciou pečene
Ďalšie možné vedľajšie účinky hlásené pri niektorých statínoch:
- poruchy spánku vrátane nočných môr
- sexuálne ťažkosti
- cukrovka. Je to pravdepodobnejšie, ak máte vysokú hladinu cukru v krvi a tukoch, máte nadváhu a vysoký krvný tlak. Váš lekár vás bude počas liečby týmto liekom sledovať.
- bolesť svalov, citlivosť alebo slabosť, ktorá je konštantná a ktorá nemusí prestať po ukončení INEGY (frekvencia nie je známa).
Ak máte svalové bolesti, citlivosť na svaly a svalovú slabosť z neurčených príčin, ihneď kontaktujte svojho lekára, pretože svalové problémy môžu byť zriedkavo závažné a viesť k poraneniu svalového tkaniva, ktoré spôsobuje poškodenie obličiek a veľmi zriedka dochádza k úmrtiu.
Hlásenie vedľajších účinkov
Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V. Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.
Expirácia a retencia
- Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.
- Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na obale po „EXP“.
- Neuchovávajte tablety INEGY pri teplotách nad 30 ° C.
Blistre: Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom a vlhkosťou.
Fľaše: Fľaše uchovávajte tesne uzavreté, aby bol liek chránený pred svetlom a vlhkosťou.
Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Pomáha to chrániť životné prostredie.
Čo robí INEGY
Účinnými látkami lieku INEGY sú ezetimib a simvastatín. Každá tableta obsahuje 10 mg ezetimibu a 10 mg, 20 mg, 40 mg alebo 80 mg simvastatínu.
Ďalšie zložky sú: butylovaný hydroxyanizol, monohydrát kyseliny citrónovej, sodná soľ kroskarmelózy, hypromelóza, monohydrát laktózy, magnéziumstearát, mikrokryštalická celulóza, propylgalát.
Opis toho, ako INEGY vyzerá a obsah balenia
INEGY je dostupný vo forme bielych až sivobielych tabliet v tvare kapsúl s kódom „311“, „312“, „313“ alebo „315“ na jednej strane. Tablety nie sú delené a nemajú sa deliť.
INEGY je dostupný v baleniach po 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, viacnásobné balenie obsahujúce 98 (2 balenia po 49), 100 alebo 300 tabliet.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
Zdrojový leták: AIFA (Talianska agentúra pre lieky). Obsah zverejnený v januári 2016. Súčasné informácie nemusia byť aktuálne.
Aby ste mali prístup k najaktuálnejšej verzii, odporúča sa navštíviť webovú stránku AIFA (Talianska agentúra pre lieky). Vylúčenie zodpovednosti a užitočné informácie.
01.0 NÁZOV LIEKU
INEGY 10 MG / 10 MG, 10 MG / 20 MG, 10 MG / 40 MG, 10 MG / 80 MG TABLETY
02.0 KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá tableta obsahuje 10 mg ezetimibu a 10, 20, 40 alebo 80 mg simvastatínu.
Pomocné látky so známym účinkom:
Každá 10 mg / 10 mg tableta obsahuje 58,2 mg monohydrátu laktózy.
Každá 10 mg / 20 mg tableta obsahuje 126,5 mg monohydrátu laktózy.
Každá 10 mg / 40 mg tableta obsahuje 262,9 mg monohydrátu laktózy.
Každá 10 mg / 80 mg tableta obsahuje 535,8 mg monohydrátu laktózy.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
03.0 LIEKOVÁ FORMA
Tablet.
Biele až sivobiele tablety v tvare kapsúl s kódom „311“, „312“, „313“ alebo „315“ na jednej strane.
04.0 KLINICKÉ INFORMÁCIE
04.1 Terapeutické indikácie
Hypercholesterolémia
INEGY je indikovaný ako doplnok k diéte u pacientov s primárnou hypercholesterolémiou (heterozygotnou familiárnou a nefamiliárnou) alebo so zmiešanou hyperlipidémiou, kde je indikované použitie kombinovaného lieku:
• pacienti nie sú dostatočne kontrolovaní iba statínom;
• pacienti už liečení statínom a ezetimibom.
INEGY obsahuje ezetimib a simvastatín. Ukázalo sa, že simvastatín (20-40 mg) znižuje frekvenciu kardiovaskulárnych príhod (pozri časť 5.1). Priaznivý účinok ezetimibu na kardiovaskulárnu morbiditu a mortalitu ešte nebol preukázaný.
Homozygotná familiárna hypercholesterolémia (homozygotná IF)
INEGY je indikovaný ako doplnok k diéte u pacientov s homozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou. Pacienti môžu tiež podstúpiť ďalšie terapeutické opatrenia (napríklad aferézu lipoproteínov s nízkou hustotou [LDL]).
04.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Dávkovanie
Hypercholesterolémia
Pacient by mal dodržiavať adekvátny diétny režim s nízkym obsahom tukov a počas liečby INEGY by mal v diéte pokračovať.
Liek sa má podávať perorálne. Rozsah dávok lieku INEGY je 10 mg / 10 mg / deň až 10 mg / 80 mg / deň večer. Dávky nemusia byť dostupné vo všetkých členských štátoch. Zvyčajná dávka je 10 mg / 20 mg / deň. O 10 mg / 40 mg / deň podávaných večer ako jednorazová dávka. Dávka 10 mg / 80 mg sa odporúča iba u pacientov s ťažkou hypercholesterolémiou a vysokým rizikom kardiovaskulárnych komplikácií, ktorí nedosiahli terapeutické ciele nižšími dávkami a keď očakáva sa, že prínosy prevažujú nad potenciálnymi rizikami (pozri časti 4.4 a 5.1).
Na začiatku liečby alebo pri zmene dávky je potrebné vziať do úvahy hladinu lipoproteínového cholesterolu s nízkou hustotou (LDL-C), riziko ischemickej choroby srdca a reakciu pacienta na súčasnú liečbu znižujúcu hladinu cholesterolu.
Dávka INEGY by mala byť individualizovaná na základe uznávanej účinnosti rôznych síl INEGY (pozri časť 5.1, tabuľka 1) a odozvy na prebiehajúcu liečbu znižujúcu hladinu cholesterolu. Úpravu dávky, ak je to potrebné, je potrebné vykonávať v intervaloch. než 4 týždne INEGY sa môže podávať s jedlom alebo bez jedla Tableta sa nemá rozdeľovať.
Homozygotná familiárna hypercholesterolémia
Odporúčaná počiatočná dávka pre pacientov s homozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou je INEGY 10 mg / 40 mg / deň večer. Dávka 10 mg / 80 mg sa odporúča iba vtedy, ak sa očakáva, že prínosy prevažujú nad potenciálnymi rizikami (pozri vyššie; časti 4.3 a 4.4). INEGY sa môže u týchto pacientov použiť ako adjuvans k iným ošetreniam znižujúcim lipidy (napr. LDL aferéza) alebo ak také ošetrenia nie sú dostupné.
U pacientov užívajúcich lomitapid súbežne s INEGY by dávka INEGY nemala prekročiť 10 mg / 40 mg / deň (pozri časti 4.3, 4.4 a 4.5).
Súbežné podávanie s inými liekmi
Podávanie INEGY by malo prebiehať buď ≥ 2 hodiny pred alebo ≥ 4 hodiny po podaní sekvestračného činidla žlčových kyselín.
U pacientov užívajúcich amiodarón, amlodipín, verapamil alebo diltiazem súbežne s INEGY by dávka INEGY nemala prekročiť 10 mg / 20 mg / deň (pozri časti 4.4 a 4.5).
U pacientov, ktorí súbežne s INEGY dostávajú dávky niacínu (≥ 1 g / deň) znižujúce lipidy, by dávka INEGY nemala prekročiť 10 mg / 20 mg / deň (pozri časti 4.4 a 4.5).
Seniori
U starších pacientov nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).
Pediatrická populácia
Začatie liečby sa musí vykonať pod dohľadom špecialistu.
Dospievajúci vo veku ≥ 10 rokov (pubertálny stav: chlapci v Tannerovom štádiu II a vyššie a dievčatá, ktoré boli po menarché najmenej jeden rok): Klinické skúsenosti s pediatrickými a dospievajúcimi pacientmi (10 až 17 rokov) sú obmedzené. Zvyčajná odporúčaná začiatočná dávka dávka je 10 mg / 10 mg jedenkrát denne večer Odporúčané rozmedzie dávok je 10 mg / 10 mg až do maximálne 10 mg / 40 mg / deň (pozri časti 4.4 a 5.2).
Deti
Pacienti s poruchou funkcie pečene
U pacientov s miernou poruchou funkcie pečene (Childovo-Pughovo skóre 5 až 6) nie je potrebná žiadna úprava dávky. Liečba INEGY sa neodporúča u pacientov so stredne ťažkým (Childovo-Pughovo skóre 7 až 9) alebo závažným (Childovo-Pughovo skóre> 9) poruchou funkcie pečene. (Pozri časti 4.4 a 5.2).
Pacienti s poškodením obličiek
U pacientov s miernym poškodením funkcie obličiek (odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie ≥ 60 ml / min / 1,73 m2) nie je potrebná žiadna úprava dávky. U pacientov s chronickým ochorením obličiek a odhadovanou rýchlosťou glomerulárnej filtrácie 2 je odporúčaná dávka INEGY 10 mg / 20 mg jedenkrát denne večer (pozri časti 4.4, 5.1 a 5.2). Vyššie dávky sa majú podávať s opatrnosťou.
Spôsob podávania
Inegy sa má podávať perorálne. Inegy sa môže podávať ako jedna dávka večer.
04.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Gravidita a laktácia (pozri časť 4.6).
Aktívne ochorenie pečene alebo zvýšené, trvalé a neurčité hodnoty sérových transamináz.
Súbežné podávanie silných inhibítorov CYP3A4 (látky, ktoré zvyšujú AUC približne 5-násobne alebo viac) (napr. Itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, erytromycín, klaritromycín, telitromycín, inhibítory proteázy HIV (napr. Nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodón lieky obsahujúce kobicistat) (pozri časti 4.4 a 4.5).
Súbežné podávanie gemfibrozilu, cyklosporínu alebo danazolu (pozri časti 4.4 a 4.5).
U pacientov s homozygotným IF súbežné podávanie lomitapidu s dávkami INEGY 10 mg / 40 mg (pozri časti 4.2, 4.4 a 4.5).
04.4 Špeciálne upozornenia a vhodné opatrenia pri používaní
Myopatia / rabdomyolýza
Po uvedení ezetimibu na trh boli hlásené prípady myopatie a rabdomyolýzy. Väčšina pacientov, u ktorých sa vyvinula rabdomyolýza, bola na súbežnej liečbe s ezetimibom a statínom. Rabdomyolýza bola však pri ezetimibe a monoterapii hlásená veľmi zriedkavo. ezetimib k iným liekom, o ktorých je známe, že sú spojené so zvýšeným rizikom rabdomyolýzy.
INEGY obsahuje simvastatín. Simvastatín, podobne ako iné inhibítory HMG-CoA reduktázy, príležitostne spôsobuje myopatiu, prejavujúcu sa bolesťou svalov, citlivosťou alebo slabosťou spojenou so zvýšením hladín kreatínkinázy (CK) nad 10-násobok hornej hranice normálu. Myopatia sa niekedy prejavuje ako rabdomyolýza s alebo bez akútne zlyhanie obličiek sekundárne po myoglobinúrii a veľmi zriedkavo sa vyskytli smrteľné následky Riziko myopatie je zvýšené vysokými hladinami inhibičnej aktivity HMG-CoA reduktázy v plazme.
Rovnako ako u iných inhibítorov reduktázy HMG-CoA, riziko myopatie / rabdomyolýzy závisí od dávky simvastatínu. V databáze klinických štúdií, v ktorej bolo simvastatínom liečených 41 413 pacientov, z ktorých 24 747 (približne 60%) bolo zaradených do štúdií s mediánom pri sledovaní najmenej 4 roky bol výskyt myopatie pri dávke 20, 40 a 80 mg / deň približne 0,03%, 0,08% a 0,61%. V týchto štúdiách boli pacienti starostlivo sledovaní a niektoré interakčné lieky boli vylúčené.
V klinickej štúdii, v ktorej boli pacienti s anamnézou infarktu myokardu liečení simvastatínom 80 mg / deň (priemerné sledovanie 6,7 roka), bol výskyt myopatie približne 1,0% v porovnaní s výskytom 0,02% pozorovaný u pacientov liečených 20 mg / deň. Približne polovica týchto prípadov myopatie sa vyskytla počas prvého roka liečby. Incidencia myopatie počas každého nasledujúceho roku liečby bola približne 0,1% (pozri časti 4.8 a 5.1).
Riziko myopatie je vyššie u pacientov liečených INEGY 10 mg / 80 mg ako u iných terapií založených na statínoch s podobnou účinnosťou pri znižovaní LDL-C. Dávka INEGY 10 mg / 80 mg by sa preto mala používať iba u pacientov s ťažkou hypercholesterolémiou a vysokým rizikom kardiovaskulárnych komplikácií, ktorí nesplnili ciele liečby nižšími dávkami a keď sa očakáva väčší prínos. Potenciálne riziká. U pacientov liečených liekom INEGY 10 mg / 80 mg, u ktorých je potrebná interakcia, sa má použiť nižšia dávka lieku INEGY alebo alternatívny režim statínov s nižším potenciálom interakcií liek-liek (pozri nižšie. Opatrenia na zníženie rizika myopatie spôsobenej liekovými interakciami a odseky 4.2, 4.3 a 4.5).
V klinickej štúdii, v ktorej bolo viac ako 9 000 pacientov s chronickým ochorením obličiek randomizovaných na liečbu liekom INEGY 10 mg / 20 mg denne (n = 4650) alebo placebo (n = 4620) (medián sledovania 4,9 roka), bol výskyt myopatie bola 0,2% pre INEGY a 0,1% pre placebo (pozri časť 4.8).
V klinickej štúdii, v ktorej boli pacienti s vysokým rizikom kardiovaskulárnych chorôb liečení simvastatínom 40 mg / deň (medián sledovania 3,9 roka), bol výskyt myopatie u pacientov približne 0,05%. oproti 0,24% pre čínskych pacientov (n = 5 468). Aj keď jedinou ázijskou populáciou hodnotenou v tejto klinickej štúdii bola Číňanka, pri predpisovaní lieku INEGY ázijským pacientom je potrebná opatrnosť a nevyhnutne sa musí použiť najnižšia dávka.
Znížená funkčnosť transportných proteínov
Znížená funkcia pečeňových transportných proteínov OATP môže zvýšiť systémovú expozíciu kyseline simvastatínovej a zvýšiť riziko myopatie a rabdomyolýzy.Porucha funkcie sa môže objaviť ako v dôsledku inhibície interagujúcimi liekmi (napr. Cyklosporínom), tak aj u pacientov, ktorí sú nositeľmi genotypu SLCO1B1 c. 521T> C.
Pacienti nesúci alelu génu SLCO1B1 (c.521T> C) kódujúcu menej aktívny proteín OATP1B1 majú zvýšenú systémovú expozíciu kyseline simvastatínovej a zvýšené riziko myopatie. Bez genetického testovania je riziko myopatie súvisiace s vysokou dávkou (80 mg) simvastatínu celkovo približne 1%. Na základe výsledkov štúdie SEARCH nositelia homozygotnej alely C (nazývanej tiež CC) liečenej 80 mg majú 15% riziko vzniku myopatie do jedného roka, zatiaľ čo riziko u heterozygotných nosičov alely C (CT) je 1,5%. Relatívne riziko je 0,3% u pacientov s najbežnejším genotypom (TT) (pozri odsek 5.2).Ak je k dispozícii, genotypizácia prítomnosti alely C by sa mala zvážiť ako súčasť posúdenia prínosu a rizika pred predpisovaním 80 mg simvastatínu jednotlivým pacientom a je potrebné sa vyhnúť vysokým dávkam u pacientov s genotypom CC. Neprítomnosť tohto génu pri genotypizácii nevylučuje možnosť vzniku myopatie.
Meranie hladín kreatínkinázy
Hladiny CK by sa nemali merať po namáhavom cvičení alebo v prítomnosti akejkoľvek alternatívnej príčiny zvýšenia CK, pretože to môže sťažiť interpretáciu údajov. Ak sú hladiny CK na začiatku významne zvýšené (viac ako 5-násobok hornej hranice normálu), mali by sa tieto hodnoty znova zmerať do 5 až 7 dní, aby sa potvrdili výsledky.
Pred ošetrením
Všetci pacienti, ktorí začínajú s liečbou INEGY alebo zvyšujú dávku INEGY, by mali byť informovaní o riziku myopatie a mali by byť poučení, aby okamžite hlásili akúkoľvek nevysvetliteľnú bolesť, citlivosť a slabosť svalov.
U pacientov s predispozičnými faktormi pre rabdomyolýzu je potrebná opatrnosť. Aby sa stanovila východisková referenčná hodnota, hladina CK by sa mala merať pred začatím liečby v nasledujúcich prípadoch:
• starší ľudia (vo veku ≥ 65 rokov)
• ženské pohlavie
• poškodenie obličiek
• nekontrolovaná hypotyreóza
• osobná alebo rodinná anamnéza dedičných svalových porúch
• história predchádzajúcich epizód svalovej toxicity so statínom alebo fibrátom
• Zneužívanie alkoholu.
Vo vyššie uvedených prípadoch je potrebné zvážiť pomer rizika a možného prínosu liečby a v prípade liečby sa odporúča dôkladnejšie sledovanie pacienta. Ak má pacient v minulosti skúsenosti so svalovými poruchami počas liečby fibrátom alebo statínom, liečba akýmkoľvek výrobkom obsahujúcim statíny (ako je INEGY) sa má začať iba opatrne. Ak sú hladiny CK na začiatku významne zvýšené (viac ako 5 -násobok hornej hranice normálu), liečba sa nemá začať.
Počas liečby
Ak pacient počas liečby INEGY zaznamená svalovú bolesť, slabosť alebo kŕče, je potrebné zmerať hladiny CK. V prípade výrazne zvýšených hladín CK (viac ako 5 -násobok hornej hranice normálu), pri absencii namáhavého cvičenia, sa má liečba prerušiť. V prípade závažných svalových symptómov spôsobujúcich každodenné nepohodlie možno zvážiť prerušenie liečby, aj keď hodnoty CK zostanú pod 5 -násobkom horného limitu normálu. Ak existuje podozrenie na myopatiu z akéhokoľvek iného dôvodu, liečbu treba prerušiť.
Počas alebo po liečbe niektorými statínmi boli veľmi zriedkavo hlásené imunitne sprostredkovaná nekrotizujúca myopatia (IMNM). IMNM je klinicky charakterizovaná pretrvávajúcou slabosťou proximálnych svalov a zvýšenou hladinou kreatínkinázy v sére, ktoré pretrvávajú napriek prerušeniu liečby statínmi (pozri časť 4.8).
Ak príznaky ustúpia a hladiny CK sa vrátia k normálu, je možné zvážiť opätovné zavedenie lieku INEGY alebo iného lieku obsahujúceho iný statín v najnižšej dávke a za starostlivého monitorovania.
Vyššia miera výskytu myopatie bola pozorovaná u pacientov titrovaných na simvastatín 80 mg (pozri časť 5.1). Odporúča sa pravidelne merať hladiny CK, pretože môžu byť užitočné pri identifikácii subklinických prípadov myopatie. Neexistuje však žiadna istota, že takéto sledovanie zabráni vzniku myopatie.
Terapia INEGY by mala byť dočasne prerušená niekoľko dní pred veľkým plánovaným chirurgickým zákrokom a v prípade, že sa vyvinie akýkoľvek závažný zdravotný alebo chirurgický stav.
Opatrenia na zníženie rizika myopatie spôsobenej liekovými interakciami (pozri tiež časť 4.5)
Riziko myopatie a rabdomyolýzy je významne zvýšené pri súbežnom použití INEGY so silnými inhibítormi CYP3A4 (ako je itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, erytromycín, klaritromycín, telitromycín, inhibítory proteázy HIV (napr. Nelfinavir), nelfinavir) nefazodón a lieky obsahujúce kobicistat), podobne ako cyklosporín, danazol a gemfibrozil. Používanie týchto liekov je kontraindikované (pozri časť 4.3).
Vzhľadom na prítomnosť simvastatínu v lieku INEGY je riziko myopatie a rabdomyolýzy zvýšené aj pri súbežnom použití iných fibrátov, niacínu v dávkach znižujúcich lipidy (≥ 1 g / deň) alebo pri súčasnom použití amiodarónu, amlodipínu, verapamilu alebo diltiazem s niektorými dávkami INEGY (pozri časti 4.2 a 4.5). Riziko myopatie vrátane rabdomyolýzy sa môže zvýšiť, ak sa INEGY podáva spolu s kyselinou fusidovou. U pacientov s homozygotným IF môže byť toto riziko zvýšené súbežným používaním lomitapidu s INEGY (pozri časť 4.5).
Pokiaľ ide o inhibítory CYP3A4, súbežné použitie INEGY s itrakonazolom, ketokonazolom, posakonazolom, vorikonazolom, inhibítormi HIV proteázy (napr. Nelfinavir), boceprevir, telaprevir, erytromycín, klaritromycín, telitromycín a nefitromycín obsahuje časti 4.3 a 4,5). Ak sa nemožno vyhnúť terapii silnými inhibítormi CYP3A4 (látky, ktoré zvyšujú AUC približne 5-násobne alebo viac), liečba INEGY sa má počas liečby prerušiť (a má sa zvážiť použitie iného statínu). Okrem toho je potrebná opatrnosť, keď kombináciou INEGY s niektorými inými menej silnými inhibítormi CYP3A4: flukonazolom, verapamilom, diltiazemom (pozri časti 4.2 a 4.5). Je potrebné vyhnúť sa súčasnému príjmu grapefruitovej šťavy a INEGY.
Simvastatín sa nemá podávať súčasne s kyselinou fusidovou. U pacientov užívajúcich túto kombináciu boli hlásené prípady rabdomyolýzy (vrátane niektorých úmrtí) (pozri časť 4.5). U pacientov, u ktorých sa používanie systémovej kyseliny fusidovej považuje za nevyhnutné, sa má liečba statínmi na dobu liečby kyselinou fusidovou prerušiť.Pacientov treba upozorniť, aby v prípade, že sa objavia príznaky, svalová slabosť, bolesť alebo citlivosť, okamžite vyhľadali lekársku pomoc.
Terapiu statínmi je možné obnoviť sedem dní po poslednej dávke kyseliny fusidovej. Vo výnimočných prípadoch, keď je potrebné dlhodobé systémové používanie kyseliny fusidovej, napríklad na liečbu závažných infekcií, je potrebné vyhodnotiť potrebu súčasného podávania INEGY a kyseliny fusidovej iba od prípadu k prípadu pod prísnym lekárskym dohľadom.
Je potrebné vyhnúť sa súbežnému podávaniu INEGY v dávkach nad 10 mg / 20 mg denne a niacínu v dávkach znižujúcich lipidy (≥ 1 g / deň), pokiaľ klinický prínos pravdepodobne nepreváži zvýšené riziko myopatie (pozri časti 4.2 a 4.5 ).
Zriedkavé prípady myopatie / rabdomyolýzy sú spojené so súbežným podávaním inhibítorov HMG-CoA reduktázy a dávok niacínu (kyselina nikotínová) upravujúcich lipidy (≥ 1 g / deň), pričom obidva môžu spôsobiť samotnú myopatiu.
V klinickej štúdii (medián sledovania 3,9 roka) zahŕňajúcej pacientov s vysokým rizikom kardiovaskulárnych ochorení a s dobre kontrolovanými hladinami LDL-C pri simvastatíne 40 mg / deň s ezetimibom 10 mg alebo bez neho nebol žiadny ďalší prínos kardiovaskulárne výsledky s pridaním dávok niacínu (kyseliny nikotínovej) upravujúcich lipidy (≥ 1 g / deň). Preto lekári zvažujú kombinovanú liečbu so simvastatínom a niacínom modifikujúcim lipidy (kyselina nikotínová) (≥ 1 g / deň) alebo niacínom -obsahujúce produkty by mali starostlivo zvážiť potenciálne prínosy a riziká a mali by starostlivo sledovať pacientov, či nevykazujú akékoľvek príznaky alebo symptómy svalovej bolesti, citlivosti alebo slabosti, najmä počas počiatočných mesiacov liečby a pri zvyšovaní dávok jedného alebo druhého lieku.
V tejto štúdii bol navyše výskyt myopatie približne 0,24% u čínskych pacientov liečených simvastatínom 40 mg alebo ezetimibom / simvastatínom 10 mg / 40 mg v porovnaní s 1,24% u čínskych pacientov liečených simvastatínom 40 mg alebo ezetimibom / simvastatínom 10 mg / 40 mg súbežne podávaných s kyselinou nikotínovou / laropiprantom 2 000 mg / 40 mg s riadeným uvoľňovaním. Aj keď jedinou ázijskou populáciou hodnotenou v tejto klinickej štúdii bola čínska, keďže výskyt myopatie je u čínskych pacientov vyšší ako u nečínskych pacientov, súbežné podávanie INEGY s dávkami niacínu (kyseliny nikotínovej) môže zmeniť lipidový profil ( ≥ 1 g / deň) sa neodporúča u ázijských pacientov.
Acipimox je štrukturálne príbuzný niacínu.Napriek tomu, že acipimox nebol skúmaný, riziko toxických účinkov spojených so svalmi môže byť podobné ako pri niacíne.
Je potrebné vyhnúť sa súbežnému podávaniu INEGY v dávkach nad 10 mg / 20 mg denne a amiodarónu, amlodipínu, verapamilu alebo diltiazemu. U pacientov s homozygotným IF je potrebné kombinované použitie INEGY v dávkach nad 10 mg / 40 mg denne s lomitapidu sa treba vyhnúť. (Pozri časti 4.2, 4.3 a 4.5)
U pacientov užívajúcich iné lieky, o ktorých je známe, že majú stredný inhibičný účinok na CYP3A4 v terapeutických dávkach, ak sa používajú súbežne s INEGY, najmä s vyššími dávkami INEGY, môže byť zvýšené riziko myopatie. V prípade súbežného podávania INEGY so stredne silným inhibítorom CYP3A4 (látky, ktoré zvyšujú AUC približne 2-5-násobne), môže byť potrebná úprava dávky. Pre niektoré stredne silné inhibítory CYP3A4, napr. Diltiazem, sa odporúča maximálna dávka 10 mg / 20 mg INEGY (pozri časť 4.2).
Bezpečnosť a účinnosť INEGY podávaného s fibrátmi sa neskúmala. Pri súbežnom použití simvastatínu a fibrátov (najmä gemfibrozilu) je zvýšené riziko myopatie. Preto je súbežné používanie INEGY a gemfibrozilu kontraindikované (pozri časť 4.3) a súbežné používanie s inými fibrátmi sa neodporúča (pozri časť 4.5).
Pečeňové enzýmy
V štúdiách s kontrolovaným kombinovaným dávkovaním, v ktorých boli pacienti liečení ezetimibom a simvastatínom, bolo pozorované následné zvýšenie transamináz (≥ 3 -násobok hornej hranice normálu [ULN]) (pozri časť 4.8).
V kontrolovanej klinickej štúdii, v ktorej bolo randomizovaných viac ako 9 000 pacientov s chronickým ochorením obličiek, aby dostávali INEGY 10 mg / 20 mg denne (n = 4 650) alebo placebo (n = 4 620) (medián doby sledovania 4,9 roka) následných zvýšení transamináz (> 3 -krát ULN) bolo 0,7% pre INEGY a 0,6% pre placebo (pozri časť 4.8).
Odporúča sa vykonať testy funkcie pečene pred začatím liečby INEGY a potom, ak je to klinicky indikované. Pacienti titrovaní na dávku 10 mg / 80 mg by mali absolvovať ďalší test pred titráciou, 3 mesiace po titrácii na dávku 10 mg / 80 mg a potom pravidelne (napr. Každých šesť mesiacov) počas prvého roka liečby. Osobitnú pozornosť treba venovať pacientom, u ktorých sa vyvýšia hodnoty sérových transamináz, a u týchto pacientov sa majú krvné testy urýchlene zopakovať a potom ich vykonávať častejšie. Ak hladiny transamináz vykazujú progresiu, najmä ak sa zvýšia na 3 -násobok ULN a sú trvalé, liečba liekom sa má prerušiť. Všimnite si toho, že ALT môže pochádzať zo svalov, preto zvýšenie ALT a CK môže naznačovať myopatiu (pozri vyššie Myopatia / rabdomyolýza).
Po uvedení lieku na trh boli zriedkavo hlásené smrteľné a nefatálne zlyhanie pečene u pacientov užívajúcich statíny vrátane simvastatínu. Ak sa počas liečby INEGY vyskytne závažné poškodenie pečene s klinickými príznakmi a / alebo hyperbilirubinémiou alebo žltačkou, okamžite ukončite liečbu. Ak nenájdete alternatívnu etiológiu, liečbu s INEGY nereštartujte.
INEGY sa má používať s opatrnosťou u pacientov, ktorí konzumujú značné množstvo alkoholu.
Poškodenie funkcie pečene
Vzhľadom na neznáme účinky zvýšenej expozície ezetimibu u pacientov so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie pečene sa INEGY neodporúča (pozri časť 5.2).
Cukrovka
Niektoré dôkazy naznačujú, že statíny ako triedny účinok zvyšujú hladinu glukózy v krvi a u niektorých pacientov s vysokým rizikom vzniku cukrovky môžu indukovať takú hyperglykémiu, že je vhodná antidiabetická liečba.
Toto riziko je však vyvážené znížením vaskulárneho rizika pri použití statínov, a preto by nemalo byť dôvodom na ukončenie liečby statínmi.
Rizikoví pacienti (glukóza nalačno 5,6 až 6,9 mmol / l, BMI> 30 kg / m2, zvýšené hladiny triglyceridov, hypertenzia) majú byť klinicky a biochemicky sledovaní v súlade s národnými smernicami.
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť ezetimibu súbežne podávaného so simvastatínom u pacientov vo veku 10 až 17 rokov s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou sa hodnotila v kontrolovanej klinickej štúdii u dospievajúcich chlapcov (štádium Tanner II alebo vyššie) a u dievčat. V období po menarché najmenej rok.
V tejto obmedzenej kontrolovanej štúdii spravidla nemal žiadny vplyv na sexuálny rast alebo dospievanie u dospievajúcich chlapcov alebo dievčat ani žiadny vplyv na dĺžku menštruačného cyklu u dievčat. Účinky ezetimibu počas liečebného obdobia> 33 týždňov na sexuálny rast a dozrievanie sa neskúmali (pozri časti 4.2 a 4.8).
Bezpečnosť a účinnosť ezetimibu súbežne podávaného s dávkami simvastatínu vyššími ako 40 mg denne sa neskúmali u pediatrických pacientov vo veku 10 až 17 rokov.
Ezetimibe sa neskúmal u pacientov mladších ako 10 rokov alebo u dievčat pred menarché (pozri časti 4.2 a 4.8).
Dlhodobá účinnosť liečby ezetimibom u pacientov mladších ako 17 rokov na zníženie morbidity a mortality dospelých sa neskúmala.
Zväzky
Bezpečnosť a účinnosť ezetimibu podávaného s fibrátmi nebola stanovená (pozri vyššie a časti 4.3 a 4.5).
Antikoagulanciá
Ak sa INEGY pridá k warfarínu, inému kumarínovému antikoagulantu alebo fluindiónu, treba primerane monitorovať medzinárodný normalizovaný pomer (pozri časť 4.5).
Intersticiálna choroba pľúc
Pri niektorých statínoch vrátane simvastatínu boli hlásené prípady intersticiálneho ochorenia pľúc, obzvlášť pri dlhodobej liečbe (pozri časť 4.8). Príznaky môžu zahŕňať dyspnoe, neproduktívny kašeľ a zhoršenie celkového zdravotného stavu (únava, strata hmotnosti a horúčka). Ak existuje podozrenie, že sa u pacienta vyvinula intersticiálna choroba pľúc, liečba INEGY sa má prerušiť.
Pomocná látka
Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie galaktózy, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie by nemali užívať tento liek.
04.5 Interakcie s inými liekmi a iné formy interakcie
Farmakodynamické interakcie
Interakcie s liekmi znižujúcimi lipidy, ktoré môžu spôsobiť myopatiu, ak sa podávajú samostatne
Riziko myopatie vrátane rabdomyolýzy je zvýšené pri súbežnom podávaní simvastatínu s fibrátmi. „Farmakokinetická interakcia simvastatínu s gemfibrozilom navyše spôsobuje zvýšenie plazmatických hladín simvastatínu (pozri nižšie, Farmakokinetické interakcie a časti 4.3 a 4.4). Zriedkavé prípady myopatie / rabdomyolýzy sú spojené so súbežným podávaním simvastatínu a dávok niacínu upravujúcich lipidy (≥ 1 g / deň) (pozri časť 4.4).
Fibráty môžu zvýšiť vylučovanie cholesterolu žlčou, čo vedie k cholelitiáze. V predklinickej štúdii na psoch ezetimib zvýšil cholesterol v žlčníkovej žlči (pozri časť 5.3). Aj keď nie je relevantnosť týchto predklinických údajov pre ľudí známa, súbežné podávanie INEGY s fibrátmi sa neodporúča (pozri časť 4.4).
Farmakokinetické interakcie
Odporúčania na predpisovanie interagujúcich liekov sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke (ďalšie podrobnosti sú zahrnuté v texte; pozri tiež časti 4.2, 4.3 a 4.4).
Interakčné lieky súvisiace so zvýšeným rizikom myopatie / rabdomyolýzy
myopatie / rabdomyolýzy
Účinky iných liekov na INEGY
INEGY
Niacín: v štúdii s 15 zdravými dospelými viedlo súbežné používanie INEGY (10 mg / 20 mg denne počas 7 dní) k malému zvýšeniu priemerných hodnôt AUC niacínu (22%) a kyseliny nikotinurovej (19%).), podávaný ako tablety NIASPAN s predĺženým uvoľňovaním (1 000 mg počas 2 dní a 2 000 mg počas 5 dní užívaných po raňajkách s nízkym obsahom tuku).V tej istej štúdii malo súbežné používanie NIASPANU za následok mierne zvýšenie priemerných hodnôt AUC ezetimibu (9%), celkového ezetimibu (26%), simvastatínu (20%) a kyseliny simvastatínovej (35%). (Pozri časti 4.2 a 4.4).
Neuskutočnili sa žiadne štúdie liekových interakcií s vyššími dávkami simvastatínu.
Ezetimibe
Antacidá: Súbežné podávanie antacíd znížilo rýchlosť absorpcie ezetimibu, ale nemalo žiadny vplyv na biologickú dostupnosť ezetimibu. Toto zníženie rýchlosti absorpcie sa nepovažuje za klinicky významné.
Cholestyramín: súbežné podávanie cholestyramínu znížilo priemernú plochu pod krivkou (AUC) celkového ezetimibu (ezetimib + ezetimib-glukuronid) o približne 55%. Touto interakciou možno znížiť ďalšie zníženie lipoproteínového cholesterolu s nízkou hustotou (LDL-C) v dôsledku pridania INEGY k cholestyramínu (pozri časť 4.2).
Cyklosporín: V štúdii s ôsmimi pacientmi po transplantácii obličky s klírensom kreatinínu> 50 ml / min pri stabilných dávkach cyklosporínu viedlo podanie jednorazovej 10 mg dávky ezetimibu k 3,4-násobnému zvýšeniu (rozsah 2,3-7,9-násobku) priemerná AUC pre celkový ezetimib v porovnaní so zdravou kontrolnou populáciou z inej štúdie liečenej samotným ezetimibom (n = 17). V inej štúdii vykazoval pacient po transplantácii s ťažkým poškodením funkcie obličiek, ktorí užívali cyklosporín a niekoľko ďalších liekov, 12-krát vyššiu „celková expozícia“ ezetimibu v porovnaní s príbuznými kontrolami liečenými samotným ezetimibom. V dvojdobej skríženej štúdii z dvanástich zdravých jedincov viedlo denné podávanie 20 mg ezetimibu počas 8 dní s cyklosporínom 100 mg v jednorazovej dávke v 7. deň k priemerný 15% nárast AUC cyklosporínu (rozsah medzi poklesom v o 10% a nárast o 51%) v porovnaní s jednorazovou dávkou 100 mg samotného cyklosporínu. Neuskutočnili sa žiadne kontrolované štúdie o účinku súbežného podávania ezetimibu na expozíciu cyklosporínu u pacientov po transplantácii obličky.Súbežné podávanie INEGY a cyklosporínu je kontraindikované (pozri časť 4.3).
Zväzky: Súbežné podávanie fenofibrátu alebo gemfibrozilu zvýšilo celkové koncentrácie ezetimibu približne 1,5-násobne a 1,7-násobne. Aj keď tieto zvýšenia nie sú považované za klinicky významné, súbežné podávanie INEGY s gemfibrozilom je kontraindikované a s inými fibrátmi sa neodporúča (pozri časti 4.3 a 4.4).
Simvastatín
Simvastatín je substrátom cytochrómu P450 3A4. Silné inhibítory cytochrómu P450 3A4 zvyšujú riziko myopatie a rabdomyolýzy zvýšením koncentrácie inhibičnej aktivity HMG-CoA reduktázy v plazme počas liečby simvastatínom. Medzi tieto inhibítory patrí itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, erytromycín, klaritromycín, telitromycín, inhibítory HIV proteázy (napr. Nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodon a lieky obsahujúce kobicistat. Viac ako 10-násobné zvýšenie expozície kyseline simvastatínovej ( metabolit beta-hydroxykyseliny). Telitromycín spôsobil 11-násobné zvýšenie expozície kyseline simvastatínovej.
Kombinácia s itrakonazolom, ketokonazolom, posakonazolom, vorikonazolom, inhibítormi HIV proteázy (napr. Nelfinavir), boceprevir, telaprevir, erytromycín, klaritromycín, telitromycín, nefazodón a liekov obsahujúcich kobicistat je kontraindikovaná, ako aj s cyklospibrozom danazol . Ak je liečba silnými inhibítormi CYP3A4 (látky zvyšujúce AUC približne 5-násobne alebo viac) nevyhnutná, liečba INEGY sa má počas liečby prerušiť (a má sa zvážiť použitie iného statínu). Pri kombinovaní INEGY je potrebná opatrnosť s niektorými inými menej silnými inhibítormi CYP3A4: flukonazol, verapamil alebo diltiazem (pozri časti 4.2 a 4.4).
Flukonazol: Boli hlásené zriedkavé prípady rabdomyolýzy súvisiace so súbežným podávaním simvastatínu a flukonazolu. (pozri časť 4.4).
Cyklosporín: riziko myopatie / rabdomyolýzy sa zvyšuje súbežným podávaním cyklosporínu s INEGY; preto je použitie s cyklosporínom kontraindikované (pozri časti 4.3 a 4.4). Aj keď mechanizmus nie je úplne objasnený, bolo dokázané, že cyklosporín zvyšuje AUC inhibítorov HMG-CoA reduktázy. Kyselina simvastatínová je pravdepodobne čiastočne spôsobená inhibíciou CYP3A4 a / alebo OATP1B1.
Danazol: riziko myopatie a rabdomyolýzy sa zvyšuje súbežným podávaním danazolu s INEGY; preto je použitie s danazolom kontraindikované (pozri časti 4.3 a 4.4).
Gemfibrozil: gemfibrozil zvyšuje AUC kyslého metabolitu simvastatínu 1,9-násobne, pravdepodobne v dôsledku inhibície glukuronidácie a / alebo OATP1B1 (pozri časti 4.3 a 4.4). Súbežné podávanie s gemfibrozilom je kontraindikované.
Kyselina fusidová: riziko myopatie vrátane rabdomyolýzy sa môže zvýšiť súbežným podávaním systémovej kyseliny fusidovej so statínmi. Súbežné podávanie tejto kombinácie môže spôsobiť zvýšené plazmatické koncentrácie oboch látok. Mechanizmus tejto interakcie (či už farmakodynamický alebo farmakokinetický alebo obidva) nie je stále známy. U pacientov užívajúcich túto kombináciu boli hlásené prípady rabdomyolýzy (vrátane niektorých úmrtí). Ak je potrebná liečba kyselinou fusidovou, liečba INEGY sa má na dobu liečby kyselinou fusidovou prerušiť (pozri časť 4.4).
Amiodarón: riziko myopatie a rabdomyolýzy sa zvyšuje súbežným podávaním amiodarónu so simvastatínom (pozri časť 4.4). V klinickej štúdii bola myopatia hlásená u 6% pacientov liečených simvastatínom 80 mg a amiodarónom. Preto dávka INEGY nesmie prekročiť 10 mg / 20 mg denne u pacientov súbežne liečených amiodarónom.
Blokátory kalciových kanálov
•Verapamil: riziko myopatie a rabdomyolýzy sa zvyšuje súbežným podávaním verapamilu so simvastatínom 40 mg alebo 80 mg (pozri časť 4.4).
Vo farmakokinetickej štúdii viedlo súbežné podávanie simvastatínu s verapamilom k 2,3-násobnému zvýšeniu expozície kyseline simvastatínovej, pravdepodobne čiastočne kvôli inhibícii CYP3A4. U pacientov súbežne liečených verapamilom by preto dávka INEGY nemala prekročiť 10 mg / 20 mg denne.
• Diltiazem: riziko myopatie a rabdomyolýzy sa zvyšuje súbežným podávaním diltiazemu so simvastatínom 80 mg (pozri časť 4.4). Vo farmakokinetickej štúdii viedlo súbežné podávanie diltiazemu a simvastatínu k 2,7-násobnému zvýšeniu expozície kyseline simvastatínovej, pravdepodobne v dôsledku inhibície CYP3A4. U pacientov súbežne liečených diltiazemom by preto dávka INEGY nemala prekročiť 10 mg / 20 mg denne.
• Amlodipín: pacienti súbežne liečení amlodipínom a simvastatínom majú zvýšené riziko myopatie. Vo farmakokinetickej štúdii viedlo súbežné podávanie amlodipínu k 1,6-násobnému zvýšeniu expozície kyseline simvastatínovej. Dávka INEGY by preto nemala prekročiť 10 mg / 20 mg denne u pacientov súbežne užívajúcich amlodipín.
Lomitapid: riziko myopatie a rabdomyolýzy sa môže zvýšiť súbežným podávaním lomitapidu so simvastatínom (pozri časti 4.3 a 4.4). Preto u pacientov s homozygotným IF nemá dávka INEGY prekročiť 10 mg / 40 mg denne u pacientov, ktorí súbežne dostávajú lomitapid.
Stredne silné inhibítory CYP3A4: U pacientov užívajúcich iné lieky, o ktorých je známe, že majú stredný inhibičný účinok na CYP3A4, ak sa používajú súbežne s INEGY, najmä s vyššími dávkami INEGY, môže byť zvýšené riziko myopatie (pozri časť 4.4).
Inhibítory transportného proteínu OATP1B1: kyselina simvastatínová je substrátom transportného proteínu OATP1B1. Súbežné podávanie liekov, ktoré sú inhibítormi transportného proteínu OATP1B1, môže viesť k zvýšeným plazmatickým koncentráciám kyseliny simvastatínovej a k zvýšenému riziku myopatie (pozri časti 4.3 a 4.4).
Grapefruitový džús: grapefruitová šťava inhibuje cytochróm P450 3A4. Súbežný príjem simvastatínu a veľkého množstva (viac ako jeden liter denne) grapefruitovej šťavy mal za následok 7-násobné zvýšenie expozície kyseline simvastatínovej.Príjem 240 ml grapefruitovej šťavy ráno a simvastatínu večer tiež viedlo k 1,9-násobnému zvýšeniu. Preto by ste sa mali vyhnúť príjmu grapefruitovej šťavy počas liečby INEGY.
Kolchicín: u pacientov s poruchou funkcie obličiek boli pri súbežnom podávaní kolchicínu a simvastatínu hlásené prípady myopatie a rabdomyolýzy. Odporúča sa starostlivé klinické monitorovanie takýchto pacientov užívajúcich túto kombináciu.
Rifampicín keďže rifampicín je silným induktorom CYP3A4, u pacientov, ktorí vykonávajú dlhodobú liečbu rifampicínom (napr. liečbu tuberkulózy), môže dôjsť k strate účinnosti simvastatínu. Vo farmakokinetickej štúdii so zdravými dobrovoľníkmi bola plocha pod krivkou plazmatickej koncentrácie (AUC) kyseliny simvastatínovej znížená o 93% pri súčasnom podávaní rifampicínu.
Niacín: Prípady myopatie / rabdomyolýzy boli pozorované pri simvastatíne súbežne podávanom s dávkami niacínu upravujúcimi lipidy (≥ 1 g / deň) (pozri časť 4.4).
Účinky lieku INEGY na farmakokinetiku iných liekov
Ezetimibe
V predklinických štúdiách sa ukázalo, že ezetimib neindukuje enzýmy cytochrómu P450 zapojené do metabolizmu liečiv. Neboli pozorované žiadne klinicky významné farmakokinetické interakcie medzi ezetimibom a liekmi, ktoré sú metabolizované cytochrómami P450 1A2, 2D6. 2C8, 2C9 a 3A4 alebo N- acetyltransferáza.
Antikoagulanciá: v štúdii s dvanástimi zdravými dospelými mužmi nemalo súbežné podávanie ezetimibu (10 mg jedenkrát denne) významný vplyv na biologickú dostupnosť warfarínu a protrombínový čas. Po uvedení lieku na trh však boli hlásené zvýšenia medzinárodného normalizovaného pomeru u pacientov, ktorí pridali ezetimib k warfarínu alebo fluindiónu. Ak sa INEGY pridá k warfarínu alebo inému kumarínovému antikoagulantu alebo k fluindiónu, je potrebné primerane monitorovať INR ( pozri časť 4.4).
Simvastatín: simvastatín nemá žiadny inhibičný účinok na cytochróm P450 3A4. Preto sa neočakáva účinok simvastatínu na plazmatické koncentrácie látok metabolizovaných prostredníctvom cytochrómu P450 3A4.
Perorálne antikoagulanciá: v dvoch klinických skúšaniach, jeden na normálnych dobrovoľníkoch a druhý na hypercholesterolemických pacientoch, simvastatín 20-40 mg / deň stredne zosilňoval účinok kumarínových antikoagulancií; protrombínový čas hlásený ako medzinárodný normalizovaný pomer (INR) sa zvýšil z východiskových hodnôt 1,7 až 1,8 a zo východiskových hodnôt 2,6 až 3,4 u dobrovoľníkov a študovaných pacientov. Boli hlásené veľmi zriedkavé prípady zvýšeného INR. U pacientov liečených kumarínovými antikoagulanciami by mal byť protrombínový čas stanovený pred začatím liečby INEGY a dostatočne často v počiatočných štádiách terapie, aby sa zabezpečilo, že nedôjde k žiadnej významnej zmene protrombínového času. Akonáhle je dokumentovaný stabilný protrombínový čas, je možné monitorovať protrombínový čas v intervaloch bežne odporúčaných pre pacientov užívajúcich kumarínové antikoagulanciá. Ak sa zmení dávka INEGY alebo sa podávanie preruší, rovnaký postup sa musí zopakovať. Liečba simvastatínom nie je spojená s krvácaním alebo zmenami protrombínového času u pacientov, ktorí nie sú liečení antikoagulanciami.
Pediatrická populácia
Interakčné štúdie boli vykonané len u dospelých.
04.6 Gravidita a laktácia
Tehotenstvo
Ateroskleróza je chronický proces a rutinné vysadzovanie liekov znižujúcich lipidy počas tehotenstva musí mať zanedbateľný vplyv na dlhodobé riziko spojené s primárnou hypercholesterolémiou.
INEGY
INEGY je počas tehotenstva kontraindikovaný. Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o použití INEGY počas gravidity.Štúdie na zvieratách v kombinovanej terapii preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).
Simvastatín
Bezpečnosť simvastatínu u gravidných žien nebola stanovená. So simvastatínom u gravidných žien neboli vykonané žiadne kontrolované klinické štúdie. Po vnútromaternicovom pôsobení inhibítorov HMG-CoA reduktázy boli zriedkavo hlásené vrodené abnormality. V prospektívnej analýze približne 200 tehotenstiev vystavených počas prvého trimestra simvastatínu alebo inému úzko príbuznému inhibítoru HMG-CoA reduktázy bol však výskyt vrodených anomálií porovnateľný s bežnou populáciou. Tento počet tehotenstiev bol štatisticky postačujúci na vylúčenie zvýšenia vrodených anomálií 2,5 -krát alebo viac, ako je pôvodný výskyt.
Aj keď neexistuje žiadny dôkaz o tom, že výskyt vrodených abnormalít u potomkov pacientov liečených simvastatínom alebo inými príbuznými inhibítormi HMG-CoA reduktázy sa líši od bežnej populácie, liečba matiek simvastatínom môže znížiť fetálne hladiny mevalonátu, prekurzor biosyntézy cholesterolu. Z tohto dôvodu by sa INEGY nemal používať u žien, ktoré sú tehotné, chcú otehotnieť alebo majú podozrenie, že sú tehotné. Liečba INEGY sa má prerušiť na dobu gravidity alebo dovtedy, kým sa nestanoví. že žena nie je tehotná (pozri časť 4.3).
Ezetimibe
Nie sú k dispozícii žiadne údaje z klinického skúšania o použití ezetimibu počas gravidity.
Čas kŕmenia
INEGY je počas laktácie kontraindikovaný. Štúdie na potkanoch ukázali, že ezetimib sa vylučuje do mlieka. Nie je známe, či sa účinné zložky INEGY vylučujú do ľudského mlieka (pozri časť 4.3).
Plodnosť
Ezetimibe
Nie sú k dispozícii žiadne údaje z klinických štúdií o účinkoch ezetimibu na fertilitu u ľudí. Ezetimib nemal žiadny vplyv na fertilitu samcov alebo samíc potkanov (pozri časť 5.3).
Simvastatín
K dispozícii nie sú žiadne údaje z klinických štúdií o účinkoch simvastatínu na ľudskú fertilitu.Simvastatín nemal žiadny účinok v štúdiách fertility na potkanoch (pozri časť 5.3).
04.7 Účinky na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri vedení vozidla alebo obsluhe strojov je však potrebné mať na pamäti, že boli hlásené závraty.
04.8 Nežiaduce účinky
Tabuľka nežiaducich reakcií (klinické štúdie)
Bezpečnosť lieku INEGY (alebo súbežného podávania ezetimibu a simvastatínu ekvivalentného lieku INEGY) bola hodnotená u približne 12 000 pacientov v klinických štúdiách.
Frekvencie nežiaducich účinkov sú klasifikované nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100,
Nasledujúce nežiaduce účinky boli pozorované u pacientov liečených INEGY (N = 2 404) a s vyšším výskytom ako u placeba (N = 1 340).
Nasledujúce nežiaduce účinky boli pozorované u pacientov liečených INEGY (N = 9 595) a s vyšším výskytom ako statíny po ich podaní (N = 8 883).
Pediatrická populácia
V štúdii vykonanej u dospievajúcich pacientov (vo veku 10 až 17 rokov) s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou (n = 248) bolo zvýšenie ALT a / alebo AST (≥ 3 -násobok ULN, po sebe idúce) pozorované u 3% (4 pacienti) pacienti v skupine s ezetimibom / simvastatínom oproti 2% (2 pacienti) pacientov v skupine so simvastatínom v monoterapii; percentá zvýšenia hodnôt CPK (≥ 10 x ULN) boli 2% (2 pacienti) a 0%. Neboli hlásené žiadne prípady myopatie.
Táto štúdia nebola vhodná na porovnávanie zriedkavých nežiaducich reakcií na lieky.
Pacienti s chronickým ochorením obličiek
V štúdii ochrany srdca a obličiek (SHARP) (pozri časť 5.1), ktorá zahŕňala viac ako 9 000 pacientov liečených liekom INEGY 10 mg / 20 mg denne (n = 4650) alebo placebo (n = 4620), boli bezpečnostné profily porovnateľné s medián doby sledovania 4,9 roka. V tejto štúdii boli zaznamenané iba závažné nežiaduce udalosti a prerušenia liečby z dôvodu akýchkoľvek nežiaducich udalostí. Miera prerušenia liečby kvôli nežiaducim udalostiam bola porovnateľná (10,4% u pacientov liečených INEGY, 9,8% u pacientov liečených placebom). Incidencia myopatie / rabdomyolýzy bola 0,2% u pacientov liečených INEGY a 0,1% u pacientov liečených placebom. Následné zvýšenia transamináz (> 3x ULN) sa vyskytli u 0,7% pacientov liečených INEGY v porovnaní s 0,6% pacientov liečených placebo. V tejto štúdii nedošlo k žiadnemu štatisticky významnému zvýšeniu výskytu vopred špecifikovaných nežiaducich udalostí vrátane rakoviny (9,4% pre INEGY, 9,5% pre placebo), hepatitídy, cholecystektómie alebo komplikácií žlčových kameňov alebo pankreatitídy.
Laboratórne hodnoty
V štúdiách kombinovaného dávkovania bol výskyt klinicky dôležitého zvýšenia sérových transamináz (ALT a / alebo AST ≥ 3 -násobok ULN, po sebe nasledujúce hodnoty) u pacientov liečených INEGY 1,7%. Tieto zvýšenia boli spravidla asymptomatické, neboli spojené s cholestázou a vrátili sa po prerušení liečby alebo v priebehu liečby (pozri časť 4.4).
Klinicky relevantné zvýšenia CK (≥ 10 x ULN) sa pozorovali u 0,2% pacientov liečených INEGY.
Skúsenosti po uvedení lieku na trh
Nasledujúce ďalšie nežiaduce účinky boli hlásené pri použití INEGY po uvedení lieku na trh alebo v klinických štúdiách alebo pri použití jednej z jednotlivých zložiek po uvedení lieku na trh.
Poruchy krvi a lymfatického systému: trombocytopénia; anémia
Poruchy nervového systému: periférna neuropatia; zhoršenie pamäte
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína: kašeľ; dýchavičnosť; intersticiálna choroba pľúc (pozri časť 4.4)
Poruchy gastrointestinálneho traktu: zápcha; pankreatitída; zápal žalúdka
Poruchy kože a podkožného tkaniva: alopécia; multiformný erytém; reakcie z precitlivenosti vrátane vyrážky, žihľavky, anafylaxie, angioedému
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva: svalové kŕče; myopatia * (vrátane myozitídy); rabdomyolýza s alebo bez akútneho zlyhania obličiek (pozri časť 4.4); tendinopatia, niekedy komplikovaná prasknutím; imunitne sprostredkovaná nekrotizujúca myopatia (IMNM) (frekvencia neznáma) **
* V klinickej štúdii sa myopatia bežne vyskytovala u pacientov liečených simvastatínom 80 mg / deň v porovnaní s pacientmi liečenými 20 mg / deň (1,0% vs. 0,02%, v uvedenom poradí) (pozri časti 4.4 a 4.5).
** Počas alebo po liečbe niektorými statínmi boli veľmi zriedkavo hlásené imunitne sprostredkovaná nekrotizujúca myopatia (IMNM), autoimunitná myopatia. IMNM je charakterizovaná: pretrvávajúcou slabosťou proximálnych svalov a zvýšenou sérovou kreatínkinázou, ktoré pretrvávajú napriek prerušeniu liečby statínmi; svalová biopsia vykazujúca nekrotizujúcu myopatiu bez významného zápalu; zlepšenie imunosupresívami (pozri časť 4.4).
Poruchy metabolizmu a výživy: znížená chuť do jedla
Cievne poruchy: návaly horúčavy; hypertenzia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania: bolieť
Poruchy pečene a žlčových ciest: hepatitída / žltačka; fatálne a nefatálne zlyhanie pečene; cholelitiáza; cholecystitída
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov: erektilná dysfunkcia
Psychické poruchy: depresia, nespavosť
Zriedkavo bol hlásený zjavný syndróm precitlivenosti, vrátane niektorých z nasledujúcich: angioedém, syndróm podobný lupusu, polymyalgia reumatica, dermatomyozitída, vaskulitída, trombocytopénia, eozinofília, zvýšená rýchlosť sedimentácie erytrocytov, artritída a artralgia, žihľavka, fotosenzitivita, horúčka, návaly horúčavy, sipot a malátnosť.
Laboratórne hodnoty: zvýšená alkalická fosfatáza; abnormálne testy funkcie pečene.
Pri statínoch vrátane simvastatínu bolo hlásené zvýšenie HbA1c a hladiny glukózy v sére nalačno.
Po uvedení lieku na trh boli zriedkavo hlásené poruchy kognitívnych funkcií (napr. Strata pamäti, zábudlivosť, amnézia, porucha pamäti, zmätenosť) súvisiace s používaním statínov vrátane simvastatínu. Hlásenia boli spravidla nezávažné. A reverzibilné po prerušení liečby statínmi, s rôznym časom nástupu symptómu (1 deň až roky) a vymiznutím symptómu (medián 3 týždne).
Pri niektorých statínoch boli hlásené nasledujúce ďalšie nežiaduce udalosti:
• Poruchy spánku vrátane nočných môr
• Sexuálna dysfunkcia
• Diabetes mellitus: frekvencia bude závisieť od prítomnosti alebo neprítomnosti rizikových faktorov (hladina glukózy v krvi nalačno ≥ 5,6 mmol / l, BMI> 30 kg / m2, zvýšené hladiny triglyceridov, hypertenzia v anamnéze).
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité, pretože umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia. "Adresa: www .agenziafarmaco.gov.it/it/responzibilný.
04,9 Predávkovanie
INEGY
V prípade predávkovania je potrebné použiť symptomatické a podporné opatrenia. Súbežné podávanie ezetimibu (1 000 mg / kg) a simvastatínu (1 000 mg / kg) bolo v štúdiách akútnej orálnej toxicity na myšiach a potkanoch dobre tolerované. U týchto zvierat neboli pozorované žiadne klinické príznaky toxicity. Orálny odhad LD50 pre oba druhy bol ezetimib ≥ 1 000 mg / kg / simvastatín ≥ 1 000 mg / kg.
Ezetimibe
V klinických štúdiách bolo podávanie ezetimibu 50 mg / deň 15 zdravým osobám po dobu až 14 dní alebo 40 mg / deň 18 pacientom s primárnou hypercholesterolémiou po dobu 56 dní všeobecne dobre tolerované. Bolo hlásených niekoľko prípadov predávkovania; väčšina z nich nebola spojená s vedľajšími účinkami. Hlásené vedľajšie účinky neboli závažné. Po jednorazových perorálnych dávkach ezetimibu 5 000 mg / kg u potkanov a 3 000 mg / kg u psov nebola u zvierat pozorovaná žiadna toxicita.
Simvastatín
Bolo hlásených niekoľko prípadov predávkovania; maximálna užitá dávka bola 3,6 g. Všetci pacienti sa zotavili bez následkov.
05.0 FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
05.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Inhibítory HMG-CoA reduktázy v kombinácii s inými farmakologickými látkami, ktoré upravujú lipidový profil, ATC kód: C10BA02
INEGY (ezetimib / simvastatín) je produkt znižujúci lipidy, ktorý selektívne inhibuje črevnú absorpciu cholesterolu a príbuzných rastlinných sterolov a inhibuje endogénnu syntézu cholesterolu.
Mechanizmus akcie
INEGY
Plazmatický cholesterol je odvodený z intestinálnej absorpcie a endogénnej syntézy. INEGY obsahuje ezetimib a simvastatín, dve zlúčeniny znižujúce lipidy s komplementárnym mechanizmom účinku. INEGY znižuje zvýšené hladiny celkového cholesterolu (celkový-C), LDL-C, apolipoproteínu B (Apo B), triglyceridov (TG), lipoproteínového cholesterolu s vysokou hustotou (C-non-HDL) a zvyšuje hladinu vysokého hustotný lipoproteín (HDL-C) prostredníctvom dvojitej inhibície absorpcie a syntézy cholesterolu.
Ezetimibe
Ezetimib inhibuje črevnú absorpciu cholesterolu. Ezetimibe je perorálne aktívny a má mechanizmus účinku, ktorý sa líši od mechanizmu iných tried látok znižujúcich hladinu cholesterolu (napr. Statíny, sekvestranty žlčových kyselín [živice], deriváty kyseliny fibrovej a stanoly).Molekulárnym cieľom ezetimibu je transportér sterolov, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), zodpovedný za črevnú absorpciu cholesterolu a fytosterolov.
Ezetimib je lokalizovaný na úrovni okraja kefy tenkého čreva a inhibuje absorpciu cholesterolu, čo spôsobuje zníženie prechodu črevného cholesterolu do pečene; statíny znižujú syntézu cholesterolu v pečeni a tieto dva odlišné mechanizmy spôsobujú komplementárne zníženie cholesterolu. V 2-týždňovej klinickej štúdii s 18 hypercholesterolemickými pacientmi ezetimib v porovnaní s placebom inhiboval črevnú absorpciu cholesterolu o 54%.
Na stanovenie selektivity ezetimibu pri inhibícii absorpcie cholesterolu bola vykonaná séria predklinických štúdií. Ezetimib inhiboval absorpciu [14C] -cholesterolu bez ovplyvnenia absorpcie triglyceridov, mastných kyselín, žlčových kyselín, progesterónu, etinylestradiolu, alebo v tukoch rozpustné vitamíny A a D.
Simvastatín
Po perorálnom požití je simvastatín, čo je neaktívny laktón, hydrolyzovaný v pečeni na zodpovedajúcu aktívnu formu beta-hydroxykyseliny, ktorá má silnú inhibičnú aktivitu na HMG-CoA reduktázu (3-hydroxy-3-metylglutaryl CoA reduktázu). Tento enzým katalyzuje konverziu HMG-CoA na mevalonát, čo je raný a obmedzujúci krok v biosyntéze cholesterolu.
Ukázalo sa, že simvastatín znižuje normálne aj zvýšené koncentrácie LDL-C. LDL je tvorený z lipoproteínov s veľmi nízkou hustotou (VLDL) a je predovšetkým katabolizovaný vysokoafinitným LDL receptorom (C-VLDL) a indukciou LDL receptora, čo vedie k zníženiu produkcie a zvýšeniu katabolizmu LDL-C. Apolipoproteín B počas liečby simvastatínom tiež výrazne klesá. Simvastatín tiež mierne zvyšuje HDL-C a znižuje plazmatické TG. V dôsledku týchto zmien sú pomery medzi celkovým cholesterolom / HDL-C a LDL-C / C-HDL znížené.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
V kontrolovaných klinických štúdiách INEGY významne znížil celkový-C, LDL-C, Apo B, TG a non-HDL-C a zvýšil HDL-C u pacientov s hypercholesterolémiou.
Primárna hypercholesterolémia
V 8-týždňovej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii bolo 240 pacientov s hypercholesterolémiou, ktorí už boli na monoterapii simvastatínom a ktorým sa nepodarilo dosiahnuť cieľ LDL-C podľa národného vzdelávacieho programu o cholesterole (NCEP) (od 2, 6 do 4,1) mmol / l [100 až 160 mg / dl v závislosti od východiskových charakteristík) boli randomizovaní na príjem ezetimibu 10 mg alebo placeba navyše k ich už existujúcej terapii simvastatínom. nedosiahol východiskový cieľ LDL-C (~ 80%), významne viac pacientov randomizovaných na ezetimib podávaných so simvastatínom dosiahlo cieľ LDL-C na konci štúdie v porovnaní s pacientmi randomizovanými do placeba podávaného súbežne so simvastatínom, 76%, respektíve 21,5%.
Zodpovedajúce zníženia LDL-C pri ezetimibe alebo placebe podávanom súbežne so simvastatínom boli významne odlišné (27%, resp. 3%).
Okrem toho ezetimib podávaný súbežne s liečbou simvastatínom významne znížil celkové C, Apo B, TG v porovnaní s placebom podávaným súbežne so simvastatínom.
V 24-týždňovej dvojito zaslepenej multicentrickej štúdii bolo 214 pacientov s diabetes mellitus 2. typu liečených tiazolidíndiónmi (rosiglitazón a pioglitazón) minimálne 3 mesiace a simvastatínom 20 mg minimálne 6 týždňov s priemernou LDL-C 2,4 mmol / l (93 mg / dl), boli randomizovaní tak, aby dostávali buď simvastatín 40 mg, alebo súbežné podávanie účinných látok ekvivalentných s INEGY 10 mg / 20 mg. INEGY 10 mg / 20 mg bol významne účinnejší ako zdvojnásobenie dávky simvastatínu na 40 mg pri ďalšom znižovaní LDL-C (-21%, respektíve 0%), celkového-C (-14%, respektíve -1%), ApoB (-14% a -2% v uvedenom poradí) a C-non-HDL (-20% a -2% v uvedenom poradí) oproti zníženiam pozorovaným pri simvastatíne 20 mg. Výsledky pre HDL-C a TG medzi týmito dvoma liečebné skupiny sa významne nelíšili a výsledky neboli ovplyvnené typom liečby tiazolidíndiónmi.
Účinnosť rôznych síl lieku INEGY (10 mg / 10 mg až 10 mg / 80 mg / deň) bola preukázaná v 12-týždňovej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej, multicentrickej štúdii, ktorá zahŕňala všetky dostupné dávky lieku INEGY a všetky súvisiace sily simvastatínu.
Pri porovnávaní pacientov liečených všetkými dávkami INEGY s pacientmi liečenými všetkými dávkami simvastatínu INEGY významne znížil celkové C, LDL-C a TG (pozri tabuľku 1) a tiež Apo B (-42%, respektíve -29%) , non-HDL-C (-49%, respektíve -34%) a C-reaktívny proteín (-33%, respektíve -9%). Účinky INEGY na HDL-C boli podobné účinkom pozorovaným pri simvastatíne. Ďalšia analýza ukázala, že INEGY významne zvýšil HDL-C v porovnaní s placebom.
stôl 1
Odpoveď na INEGY u pacientov s primárnou hypercholesterolémiou (priemerná zmena% od východiskového stavu bez liečbyb)
a Pri triglyceridoch medián% odchýlky od východiskového stavu
b Bazálne - nie pri liečbe liekmi znižujúcimi lipidy
c Kombinované dávky INEGY (10 / 10-10 / 80) významne znížili celkový C, LDL-C a TG v porovnaní so simvastatínom a významne zvýšili HDL-C v porovnaní s placebom.
V podobne navrhnutej štúdii boli výsledky pre všetky lipidové parametre spravidla konzistentné. V kombinovanej analýze týchto dvoch štúdií bola lipidová odpoveď na INEGY podobná u pacientov s hladinami TG vyššími alebo nižšími ako 200 mg / dl.
V multicentrickej, dvojito zaslepenej, kontrolovanej klinickej štúdii (ENHANCE) bolo 720 pacientov s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou randomizovaných na liečbu ezetimibom 10 mg v kombinácii so simvastatínom 80 mg (n = 357) alebo simvastatínom 80 mg (n = 363) pre 2 rokov. Primárnym cieľom štúdie bolo zistiť vplyv kombinovanej terapie ezetimib / simvastatín na hrúbku tunica intima a médium (IMT) krčnej tepny v porovnaní so samotným simvastatínom. Vplyv tohto markera ešte nie je preukázaný. na kardiovaskulárnu morbiditu a mortalitu.
Primárny koncový ukazovateľ, priemerná zmena IMT všetkých šiestich karotických segmentov, sa medzi týmito dvoma liečebnými skupinami významne nelíšil (p = 0,29) na základe ultrazvukových meraní v režime B. Pri samotnom ezetimibe 10 mg v kombinácii so simvastatínom 80 mg alebo simvastatínom 80 mg sa hrúbka intimy a mediálnej tuniky počas dvojročného trvania štúdie zvýšila o 0,0111 mm, respektíve o 0,0058 mm (na začiatku bolo priemerné meranie IMT v karotide 0,68 mm, respektíve 0,69 mm).
Ezetimib 10 mg v kombinácii so simvastatínom 80 mg znížil LDL-C, celkový-C, Apo B a TG významne viac ako simvastatín 80 mg. V dvoch liečebných skupinách bolo percentuálne zvýšenie C-HDL podobné. Nežiaduce reakcie hlásené pri ezetimibe 10 mg v kombinácii so simvastatínom 80 mg boli v súlade s jeho známym bezpečnostným profilom.
INEGY obsahuje simvastatín. V dvoch veľkých placebom kontrolovaných klinických štúdiách Štúdia škandinávskeho simvastatínu o prežití (20-40 mg n = 4444 pacientov) e Štúdia ochrany srdca (40 mg; N = 20 536 pacientov), účinok terapie simvastatínom bol hodnotený u pacientov s vysokým rizikom koronárnych príhod v dôsledku prebiehajúcej koronárnej choroby srdca, cukrovky, ochorenia periférnych ciev, anamnézy cievnej mozgovej príhody alebo iného cerebrovaskulárneho ochorenia. Liečba simvastatínom má bolo preukázané, že znižuje: riziko celkovej úmrtnosti prostredníctvom zníženia počtu úmrtí na ICHS; riziko nefatálneho infarktu myokardu a cievnej mozgovej príhody; a potrebu chirurgického zákroku s koronárnymi a nekoronárnymi revaskularizačnými postupmi.
Štúdia účinnosti dodatočných redukcií cholesterolu a homocysteínu (SEARCH) hodnotila účinok liečby simvastatínom 80 mg oproti 20 mg (medián sledovania 6,7 roka) na závažné cievne príhody (MVE); definované ako smrteľné ischemické srdce choroba, nefatálny infarkt myokardu, koronárna revaskularizačná procedúra, nefatálna alebo fatálna cievna mozgová príhoda alebo periférna revaskularizačná procedúra) u 12 064 pacientov s anamnézou infarktu myokardu.Medzi týmito 2 skupinami nebol žiadny významný rozdiel vo výskyte MVE; simvastatín 20 mg (n = 1 553; 25,7%) vs. simvastatín 80 mg (n = 1 477; 24,5%); RR 0,94, 95% IS: 0,88 až 1,01. Absolútny rozdiel v hladine LDL-C medzi týmito dvoma skupinami v priebehu štúdie bol 0,35 ± 0,01 mmol / l. Profily bezpečnosti boli medzi týmito dvoma liečebnými skupinami podobné, s výnimkou výskytu myopatie, ktorá bola približne 1,0% u pacientov liečených simvastatínom 80 mg v porovnaní s 0,02% u pacientov liečených 20 mg. Približne polovica týchto prípadov myopatie sa vyskytla počas prvého roka liečby. Incidencia myopatie počas každého nasledujúceho roku liečby bola približne 0,1%.
Ukázalo sa, že INEGY znižuje závažné kardiovaskulárne príhody u pacientov s chronickým ochorením obličiek; zvýšenie prínosu INEGY na kardiovaskulárnu morbiditu a mortalitu v porovnaní s prínosom preukázaným pre simvastatín však nebolo definitívne stanovené.
Pediatrická populácia
V multicentrickej, dvojito zaslepenej, kontrolovanej štúdii bolo 142 chlapcov (Tanner II. Stupeň a vyšší) a 106 postmenarchických dievčat vo veku 10 až 17 rokov (priemerný vek 14,2 roka) s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou (IF heterozygotní) so základnou hodnotou LDL-C hodnoty v rozmedzí od 4,1 do 10,4 mmol / l boli randomizované na ezetimib 10 mg súbežne podávaný so simvastatínom (10, 20 alebo 40 mg) alebo simvastatín (10, 20 alebo 40 mg) samotný počas 6 týždňov, ezetimib a simvastatín 40 mg súbežne podávaný alebo simvastatín 40 mg samotný počas nasledujúcich 27 týždňov, a potom ezetimib a simvastatín (10 mg, 20 mg alebo 40 mg) súbežne podávané v otvorenom stave počas 20 týždňov.
V 6. týždni ezetimib súbežne podávaný so simvastatínom (všetky dávky) významne znížil celkové hodnoty C (38% oproti 26%), LDL-C (49% oproti 34%), Apo B (39% oproti 27%) a iné HDL-C (47% oproti 33%) v porovnaní so samotným simvastatínom (všetky dávky). Výsledky boli podobné pre obe liečebné skupiny pre TG a HDL-C (-17% vs -12% a +7% vs +6%, V 33. týždni boli výsledky v súlade s výsledkami v 6. týždni a významne viac pacientov s ezetimibom a simvastatínom 40 mg (62%) dosiahlo „ideálny terapeutický cieľ podľa NCEP AAP (
Bezpečnosť a účinnosť ezetimibu podávaného spolu s dávkami simvastatínu vyššími ako 40 mg denne sa neskúmala u pediatrických pacientov vo veku 10 až 17 rokov. Účinnosť sa neskúmala u pacientov mladších ako 17 rokov. Dlhodobá liečba ezetimibom pri znižovaní chorobnosti a úmrtnosti v dospelosti.
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s INEGY vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie s hypercholesterolémiou (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
Homozygotná familiárna hypercholesterolémia (homozygotná IF)
U pacientov s klinickou a / alebo genotypovou diagnózou homozygotného IF bola vykonaná 12-týždňová randomizovaná dvojito zaslepená štúdia. Analyzovali sa údaje z podskupiny pacientov (n = 14) liečených simvastatínom 40 mg na začiatku. Zvýšenie dávky simvastatínu zo 40 na 80 mg (n = 5) malo za následok 13% pokles LDL-C oproti východiskovej hodnote v porovnaní so 40 mg simvastatínu. Súbežné podávanie ezetimibu a simvastatínu ekvivalentné lieku INEGY (10 mg / 40 mg a 10 mg / 80 mg kombinovaná, n = 9), viedlo k 23% zníženiu LDL-C oproti východiskovému stavu v porovnaní so simvastatínom 40 mg. U pacientov súbežne podávaných s ezetimibom a simvastatínom ekvivalentným s INEGY (10 mg / 80 mg mg, n = 5), bolo dosiahnuté zníženie LDL-C o 29% oproti východiskovému stavu v porovnaní so simvastatínom 40 mg.
Prevencia závažných cievnych príhod pri chronickom ochorení obličiek (CKD)
Štúdia ochrany srdca a obličiek (SHARP) bola nadnárodná, randomizovaná, placebom kontrolovaná, dvojito zaslepená štúdia s 9 438 pacientmi s chronickým ochorením obličiek, z ktorých jedna tretina bola na začiatku na dialýze. Celkom 4650 pacientov bolo zaradených do skupiny INEGY 10/20 a 4620 do skupiny s placebom a boli sledovaní s mediánom 4,9 roka. Pacienti mali priemerný vek 62 rokov a 63% tvorili muži, 72% belosi, 23% diabetici a pre tých, ktorí neboli na dialýze, bola priemerná odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie (eGFR) 26,5 ml / min. / 1,73 m2. žiadne kritérium zaradenia do štúdie založenej na lipidoch. Priemerná východisková hodnota LDL-C bola 108 mg / dl. Po jednom roku, vrátane pacientov, ktorí už neužívali študovaný liek, sa hladina LDL-C znížila o 26% v porovnaní s placebom simvastatínom 20 mg samotným a 38% podľa INEGY 10 mg / 20 mg.
Primárnym porovnaním uvedeným v protokole SHARP bola analýza „zámeru liečiť“ „veľkých vaskulárnych príhod“ (MVE; definovaná ako nefatálny infarkt myokardu alebo srdcová smrť, cievna mozgová príhoda alebo akýkoľvek revaskularizačný postup) iba u tých pacientov, ktorí boli pôvodne randomizovaní do skupín INEGY (n = 4 193) alebo placeba (n = 4 191). Sekundárne analýzy zahŕňali rovnaký kompozit analyzovaný pre celú randomizovanú kohortu (východisková hodnota štúdie alebo 1 rok) až po skupinu INEGY (n = 4 650) alebo placebo (n = 4 620) ako ako aj súčasti tohto kompozitu.
Analýza primárneho koncového bodu ukázala, že INEGY významne znížil riziko závažných cievnych príhod (749 pacientov s príhodami v skupine s placebom vs. 639 v skupine INEGY) s relatívnym znížením rizika o 16% (p = 0,001).
Dizajn tejto štúdie však neumožnil samostatný príspevok monzložkového ezetimibu k účinnosti, aby sa významne znížilo riziko závažných cievnych príhod u pacientov s CKD.
Jednotlivé zložky MVE u všetkých randomizovaných pacientov sú uvedené v tabuľke 2. INEGY významne znížil riziko cievnej mozgovej príhody a akejkoľvek revaskularizácie, pričom neexistujú žiadne významné numerické rozdiely v prospech INEGY pri nefatálnom infarkte myokardu a srdcovej smrti.
Tabuľka 2
Veľké cievne príhody podľa liečebnej skupiny u všetkých randomizovaných pacientov v SHARPa
a Analýza podľa zámeru liečiť všetkých pacientov SHARP randomizovaných na základe INEGY alebo placeba na začiatku alebo 1 rok
b MAE; definovaný ako súbor nefatálneho infarktu myokardu, koronárnej smrti, nehemoragickej cievnej mozgovej príhody alebo akejkoľvek revaskularizácie
Absolútne zníženie LDL cholesterolu dosiahnuté s INEGY bolo nižšie u pacientov s nižšou východiskovou hodnotou LDL-C (
Stenóza aorty
Simvastatín a ezetimibe na liečbu aortálnej stenózy (SEAS) bola multicentrická, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia s priemerným trvaním 4,4 roka u 1 873 pacientov s asymptomatickou aortálnou stenózou (AS), dokumentovaná špičkovým prietokom aorty meraným Doppler medzi 2,5 a 4,0 m / s. Boli zaradení iba pacienti, u ktorých sa liečba statínmi nepovažovala za potrebnú na zníženie rizika aterosklerotického kardiovaskulárneho ochorenia. Pacienti boli randomizovaní v pomere 1: 1 na súčasné podávanie placeba alebo ezetimibu 10 mg a simvastatínu 40 mg denne.
Primárnym koncovým ukazovateľom bol súbor závažných kardiovaskulárnych príhod (MCE) pozostávajúcich z kardiovaskulárnej smrti, chirurgickej náhrady aortálnej chlopne (AVR), kongestívneho srdcového zlyhania (CHF) vyplývajúceho z progresie AS, nefatálneho infarktu myokardu, bypassu koronárnej artérie (CABG) )), perkutánna koronárna intervencia (PCI), hospitalizácia pre nestabilnú angínu pectoris a nehemoragickú cievnu mozgovú príhodu Kľúčovými sekundárnymi koncovými bodmi boli zložené podskupiny kategórií udalostí primárneho koncového bodu.
V porovnaní s placebom ezetimib / simvastatín 10 mg / 40 mg významne neznížil riziko MCE. Primárny výsledok sa vyskytol u 333 pacientov (35,3%) v skupine s ezetimibom / simvastatínom a u 355 pacientov (38,2%) v skupine s placebom (pomer rizika v skupine s ezetimibom / simvastatínom, 0,96; interval spoľahlivosti 95%, 0,83 až 1,12; p = 0,59) Náhrada aortálnej chlopne bola vykonaná u 267 pacientov (28,3%) v skupine s ezetimibom / simvastatínom a u 278 pacientov (29,9%) v skupine s placebom (pomer rizika, 1,00; 95%IS, 0,84 až 1,18; p = 0,97) Menej pacientov malo ischemické kardiovaskulárne príhody v skupine s ezetimibom / simvastatínom (n = 148) v porovnaní so skupinou s placebom (n = 187) (pomer rizika, 0,78; 95% IS, 0,63 až 0,97; p = 0,02), predovšetkým z dôvodu menšiemu počtu pacientov, ktorí podstúpili bypasping koronárnej artérie.
Rakovina sa vyskytovala častejšie v skupine s ezetimibom / simvastatínom (105 oproti 70, p = 0,01).Klinický význam tohto pozorovania je neistý, pretože vo väčšej štúdii SHARP sa celkový počet pacientov s akýmkoľvek typom incidenčného rakoviny (438 v skupine s ezetimibom / simvastatínom oproti 439 v skupine s placebom) nelíšil, a preto bol výsledok SEAS štúdie, to nebolo možné potvrdiť spoločnosťou SHARP.
05.2 Farmakokinetické vlastnosti
Pri súbežnom podávaní ezetimibu a simvastatínu neboli pozorované žiadne významné farmakokinetické interakcie.
Absorpcia
INEGY
INEGY je bioekvivalentný so súbežným podávaním ezetimibu a simvastatínu.
Ezetimibe
Po perorálnom podaní je ezetimib rýchlo a extenzívne absorbovaný konjugovaný s farmakologicky aktívnym fenolovým glukuronidom (ezetimib-glukuronid). Priemerné maximálne plazmatické koncentrácie (Cmax) sú pozorované do 1-2 hodín pre ezetimib-glukuronid a 4-12 hodín pre ezetimib. absolútnu biologickú dostupnosť ezetimibu nie je možné určiť, pretože zlúčenina je prakticky nerozpustná vo vodnom médiu vhodnom na injekciu.
Súbežné podávanie jedla (jedlá s vysokým obsahom tuku alebo bez tuku) nemalo žiadny vplyv na orálnu biologickú dostupnosť ezetimibu podávaného vo forme 10 mg tabliet.
Simvastatín
Zistilo sa, že dostupnosť aktívnej β-hydroxykyseliny v systémovom obehu po perorálnej dávke simvastatínu je menej ako 5% dávky, čo je v súlade s rozsiahlou pečeňovou extrakciou prvého prechodu. Hlavnými metabolitmi simvastatínu prítomnými v ľudskej plazme sú β-hydroxykyselina a ďalšie štyri aktívne metabolity.
Plazmatické profily celkových aj aktívnych inhibítorov sa nezmenili podaním simvastatínu bezprostredne pred štandardným jedlom v porovnaní s pôstom.
Distribúcia
Ezetimibe
Ezetimib a ezetimib-glukuronid sa viažu na proteíny ľudskej plazmy 99,7% a 88-92%.
Simvastatín
Simvastatín aj β-hydroxykyselina sa viažu na proteíny ľudskej plazmy (95%).
Farmakokinetika simvastatínu po jednorazovom a opakovanom podávaní nepreukázala akumuláciu lieku po viacnásobných dávkach. Vo všetkých vyššie uvedených farmakokinetických štúdiách sa maximálna koncentrácia inhibítorov vyskytla 1,3 až 2,4 hodiny po podaní dávky.
Biotransformácia
Ezetimibe
Ezetimib sa metabolizuje primárne v tenkom čreve a pečeni konjugáciou s glukuronidom (reakcia fázy II) s následným vylučovaním žlčou. U všetkých hodnotených druhov bol pozorovaný minimálny oxidačný metabolizmus (reakcia fázy I). Ezetimib a ezetimib glukuronid sú hlavnými zlúčeninami pochádzajúcimi z liečiv, ktoré sa nachádzajú v plazme, a predstavujú približne 10-20%, respektíve 80-90% celkového liečiva prítomného v plazme. Ezetimib aj ezetimib-glukuronid sa pomaly eliminujú. Z plazmy s dôkazmi polčasu ezetimibu a ezetimib-glukuronidu je približne 22 hodín.
Simvastatín
Simvastatín je neaktívny laktón, ktorý sa rýchlo hydrolyzuje in vivo v zodpovedajúcej p-hydroxykyseline, silnom inhibítore HMG-CoA reduktázy. Hydrolýza prebieha hlavne v pečeni; rýchlosť hydrolýzy v ľudskej plazme je veľmi pomalá.
U ľudí je simvastatín dobre absorbovaný a podlieha rýchlej extrakcii prvého prechodu pečeňou. Extrakcia v pečeni závisí od prietoku krvi pečeňou. Pečeň je jej hlavným miestom účinku, s následným vylučovaním ekvivalentných látok žlčou. Dostupnosť aktívneho liečiva v systémovom obehu je preto nízka.
Po intravenóznom podaní metabolitu β-hydroxykyseliny bol jeho priemerný polčas 1,9 hodiny.
Vylúčenie
Ezetimibe
Po perorálnom podaní 14C ezetimibu (20 mg) u ľudí tvoril celkový ezetimib približne 93% z celkovej plazmatickej rádioaktivity. Približne 78% a 11% podanej rádioaktivity sa zachytilo v stolici a v moči v uvedenom poradí počas 10-dňového obdobia odberu vzoriek. Po 48 hodinách neboli v plazme zistiteľné hladiny rádioaktivity.
Simvastatín
Kyselina simvastatínová je aktívne transportovaná do hepatocytov prostredníctvom nosiča OATP1B1.
Po perorálnom podaní dávky simvastatínu človeku sa 13% rádioaktivity vylúčilo močom a 60% stolicou do 96 hodín. Množstvo nachádzajúce sa v stolici predstavuje ekvivalentné látky vylúčené žlčou a neabsorbovaným liekom. Po intravenóznom podaní metabolitu β-hydroxykyseliny sa do moču vylúčilo ako inhibítory iba v priemere 0,3% intravenóznej dávky.
Špeciálne populácie
Pediatrická populácia
Absorpcia a metabolizmus ezetimibu sú u detí a dospievajúcich (10 až 18 rokov) a dospelých podobné. Na základe celkového ezetimibu nie sú žiadne farmakokinetické rozdiely medzi mladistvými a dospelými Farmakokinetické údaje u pediatrickej populácie sitosterolémia (pozri časť 4.2).
Seniori
Plazmatické koncentrácie celkového ezetimibu sú približne dvakrát vyššie u starších pacientov (≥ 65 rokov) ako u mladých (18-45 rokov). Zníženie LDL-C a bezpečnostný profil sú u starších a mladších osôb liečených ezetimibom porovnateľné (pozri časť 4.2. ).
Poškodenie funkcie pečene
Po podaní jednorazovej dávky 10 mg ezetimibu sa priemerná plocha pod krivkou (AUC) pre celkový ezetimib zvýšila približne 1,7-násobne u pacientov s miernou poruchou funkcie pečene (Childovo-Pughovo skóre 5 alebo 6) v porovnaní so zdravými osobami. V 14-dňovej štúdii s viacnásobnými dávkami (10 mg / deň) u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (Childovo-Pughovo skóre 7 až 9) sa priemerná AUC pre celkový ezetimib zvýšila približne 4-krát denne 1. deň a 14. deň v porovnaní so zdravými subjektmi. U pacientov s miernou poruchou funkcie pečene nie je potrebná žiadna úprava dávky. Vzhľadom na neznáme účinky zvýšenej expozície ezetimibu u pacientov so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie pečene (Childovo -Pughovo skóre> 9) sa ezetimib u týchto pacientov neodporúča (pozri časti 4.2 a 4.4).
Poškodenie obličiek
Ezetimibe
Po jednorazovej dávke 10 mg ezetimibu u pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek (n = 8; priemerný CrCl ≤30 ml / min) sa priemerná AUC pre celkový ezetimib zvýšila približne 1,5-násobne v porovnaní so zdravými osobami. (N = 9), (pozri časť 4.2).
Ďalší pacient v tejto štúdii (po transplantácii obličky a liečený viacnásobnou liekovou terapiou vrátane cyklosporínu) mal 12-násobnú „expozíciu“ celkovému ezetimibu.
Simvastatín
V štúdii s pacientmi s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu
Sex
Plazmatické koncentrácie celkového ezetimibu sú o niečo vyššie (približne 20%) u žien ako u mužov. Zníženie LDL-C a bezpečnostný profil sú u mužov a žien liečených ezetimibom porovnateľné.
Polymorfizmus SLCO1B1
Nosiče alely c.521T> C génu SLCO1B1 majú zníženú aktivitu OATP1B1. Priemerná expozícia (AUC) hlavnému aktívnemu metabolitu, kyseline simvastatínovej, je 120% v heterozygotných nosičoch alely C (CT) a 221% v homozygoti (CC) v porovnaní s pacientmi, ktorí majú najbežnejší genotyp (TT). Alela C má v európskej populácii frekvenciu 18%. U pacientov s polymorfizmom SLCO1B1 existuje riziko zvýšenej expozície kyseline simvastatínovej, čo môže viesť k zvýšenému riziku rabdomyolýzy (pozri časť 4.4).
05.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
INEGY
V štúdiách súbežného podávania s ezetimibom a simvastatínom boli pozorované toxické účinky v zásade tie, ktoré sú typicky spojené so statínmi. Niektoré toxické účinky boli výraznejšie než tie, ktoré sa pozorovali pri samotnej liečbe statínmi. Je to pripisované farmakokinetickým a / alebo farmakodynamickým interakciám pri súbežnom podávaní. Interakcie tohto druhu sa v klinických štúdiách nevyskytli. Epizódy myopatie sa vyskytli u potkanov iba po expozícii dávkam niekoľkonásobne vyšším ako terapeutická dávka u ľudí (približne 20 -násobok hladiny AUC pre simvastatín a 1 800 -násobok hladiny AUC pre aktívny metabolit). Neexistujú žiadne dôkazy o tom, že by súbežné podávanie ezetimibu malo nejaký vplyv na myotoxický potenciál simvastatínu.
U psov súbežne podávaných s ezetimibom a statínmi pri nízkych expozíciách (hyperplázia žlčovodov, akumulácia pigmentu, infiltrácia mononukleárnych buniek a malé hepatocyty). Tieto zmeny sa nevyvinuli pri vystavení predĺženým dávkam až do 14 mesiacov. Po prerušení expozície sa pozorovalo celkové zotavenie výsledkov pečeňových testov. Tieto údaje sú v súlade s údajmi opísanými s inhibítormi HMG-CoA alebo sa pripisujú veľmi nízkym hladinám cholesterolu dosiahnutým u študovaných psov.
Súbežné podávanie ezetimibu a simvastatínu nebolo u potkanov teratogénne. U gravidných samíc králikov bol pozorovaný obmedzený počet deformácií skeletu (fúzia chvostových stavcov, znížený počet chvostových stavcov).
V sérii esejí in vivo A in vitro Ezetimib podávaný samostatne alebo súčasne podávaný so simvastatínom nevykazoval genotoxický potenciál.
Ezetimibe
Štúdie chronickej toxicity na zvieratách s ezetimibom neidentifikovali toxické účinky na cieľové orgány. U psov liečených ezetimibom počas 4 týždňov (≥ 0,03 mg / kg / deň) sa koncentrácia cholesterolu v žlči zvýšila 2,5 až 3,5 -krát. V jednoročnej štúdii na psoch liečenej dávkami do 300 mg / kg / deň však nebol pozorovaný zvýšený výskyt cholelitiázy alebo iných hepatobiliárnych účinkov. Klinická hodnota týchto údajov pre ľudí nie je známa. Riziko litogenézy súvisiace s terapeutickým použitím ezetimibu nemožno vylúčiť.
Dlhodobé testy karcinogenity na ezetimibe boli negatívne.
Ezetimib nemal žiadny vplyv na fertilitu u oboch pohlaví u potkanov, nebola zistená žiadna teratogenita u potkanov ani králikov, ani nebol zmenený pre- alebo postnatálny vývoj. Ezetimib prekročil placentárnu bariéru u samíc potkanov a gravidných králikov, ktorí dostali viacnásobné dávky 1 000 mg / kg / deň.
Simvastatín
Na základe konvenčných štúdií farmakodynamiky, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity a karcinogenézy na zvieratách neexistujú pre pacienta žiadne iné riziká, ako tie, ktoré sa očakávajú na základe farmakologického mechanizmu. V maximálne tolerovaných dávkach u potkanov aj králikov nemal simvastatín za následok malformácie plodu a nemal žiadny vplyv na fertilitu, reprodukčnú funkciu alebo novorodenecký vývoj.
06.0 FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
06.1 Pomocné látky
Butylhydroxyanizol
Monohydrát kyseliny citrónovej
Sodná soľ kroskarmelózy
Hypromelóza
Monohydrát laktózy
Stearan horečnatý
Mikrokryštalická celulóza
Propylgalát
06.2 Nekompatibilita
Nie je to relevantné.
06.3 Obdobie platnosti
2 roky.
06.4 Špeciálne opatrenia na uchovávanie
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 ° C.
Blistre: Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom a vlhkosťou.
Fľaše: Fľašu uchovávajte tesne uzavretú, aby bol liek chránený pred svetlom a vlhkosťou.
06.5 Charakter vnútorného obalu a obsahu balenia
INEGY 10 mg / 10 mg, 10 mg / 20 mg a 10 mg / 40 mg
Biela fľaša z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) s polypropylénovým uzáverom bezpečným pred deťmi a silikónovým gélom s vysušovadlom, zapečatená špeciálnym štítkom, obsahujúca 100 tabliet.
INEGY 10 mg / 10 mg
PVC / hliníkový polyamidový blister privarený k hliníkovej fólii pomocou vinylovej živice. Tablety je možné vybrať stlačením plastového vrecka.Balenia po 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98, viacnásobné balenie obsahujúce 98 (2 škatule po 49), 100 alebo 300 tabliet.
Jednodávkový blister z polyamidu PVC / hliníka zváraného na hliníkovú fóliu pomocou vinylovej živice. Tablety je možné vybrať stlačením plastového vrecka v balení po 30, 50, 100 alebo 300 tabliet.
INEGY 10 mg / 20 mg, 10 mg / 40 mg
Nepriehľadný polychlórotrifluóretylén / PVC blister zatavený do hliníkovej fólie pomocou vinylovej živice. Tablety je možné vybrať stlačením plastového vrecka.Balenie 90 tabliet.
INEGY 10 mg / 20 mg, 10 mg / 40 mg a 10 mg / 80 mg
Nepriehľadný polychlorotrifluóretylén / PVC blister zatavený do hliníkovej fólie pomocou vinylovej živice. Tablety je možné vybrať stlačením plastového vrecka v balení po 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98, 100 alebo 300 tabliet.
Jednodávkový blister z polychlórtrifluóretylénu / PVC zatavený do hliníkovej fólie pomocou vinylovej živice. Tablety je možné vybrať stlačením plastového vrecka v balení po 30, 50, 100 alebo 300 tabliet.
INEGY 10 mg / 40 mg a 10 mg / 80 mg
Nepriehľadný polychlórotrifluóretylén / PVC blister zatavený do hliníkovej fólie pomocou vinylovej živice. Tablety je možné vybrať stlačením plastového vrecka.Balenia po 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98, viacnásobné balenie obsahujúce 98 (2 škatule po 49), 100 alebo 300 tabliet.
Jednodávkový blister z polychlórtrifluóretylénu / PVC zatavený do hliníkovej fólie pomocou vinylovej živice. Tablety je možné vybrať stlačením plastového vrecka v balení po 30, 50, 100 alebo 300 tabliet.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
06.6 Návod na použitie a zaobchádzanie
Žiadne špeciálne pokyny.
07.0 DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Merck Sharp & Dohme Limited
Hertford Road,
Hoddesdon, Hertfordshire
EN11 9BU Spojené kráľovstvo
08.0 REGISTRAČNÉ ČÍSLO
100 tabliet vo fľaši 10 mg / 10 mg AIC č. 036679013
7 tabliet v blistroch po 10 mg / 10 mg AIC č. 036679025
10 tabliet v blistroch po 10 mg / 10 mg AIC č. 036679037
14 tabliet v blistroch po 10 mg / 10 mg AIC č. 036679049
28 tabliet v blistroch po 10 mg / 10 mg AIC č. 036679052
30 tabliet v blistroch po 10 mg / 10 mg AIC č. 036679064
50 tabliet v blistroch po 10 mg / 10 mg AIC č. 036679076
56 tabliet v blistroch po 10 mg / 10 mg AIC č. 036679088
84 tabliet v blistroch po 10 mg / 10 mg AIC č. 036679607
98 tabliet v blistroch po 10 mg / 10 mg AIC č. 036679090
2 x 49 tabliet v blistroch AIC 10 mg / 10 mg. n. 036679645
100 tabliet v blistroch po 10 mg / 10 mg AIC č. 036679102
300 tabliet v blistroch po 10 mg / 10 mg AIC č. 036679114
30 tabliet v 10 mg / 10 mg jednodávkových blistroch AIC č. 036679126
50 tabliet v 10 mg / 10 mg jednodávkových blistroch AIC č. 036679138 100 tabliet v 10 mg / 10 mg jednodávkových blistroch AIC č. 036679140
300 tabliet v 10 mg / 10 mg jednodávkových blistroch AIC č. 036679153
100 tabliet vo fľaši 10 mg / 20 mg AIC č. 036679165
7 tabliet v blistroch po 10 mg / 20 mg AIC č. 036679177
10 tabliet v blistroch po 10 mg / 20 mg AIC č. 036679189
14 tabliet v blistroch po 10 mg / 20 mg AIC č. 036679191
28 tabliet v blistroch po 10 mg / 20 mg AIC č. 036679203
30 tabliet v blistroch po 10 mg / 20 mg AIC č. 036679215
50 tabliet v blistroch po 10 mg / 20 mg AIC č. 036679227
56 tabliet v blistroch po 10 mg / 20 mg AIC č. 036679239
84 tabliet v blistroch po 10 mg / 20 mg AIC č. 036679619
98 tabliet v blistroch po 10 mg / 20 mg AIC č. 036679241
100 tabliet v blistroch po 10 mg / 20 mg AIC č. 036679254
300 tabliet v blistroch po 10 mg / 20 mg AIC č. 036679266
30 tabliet v 10 mg / 20 mg jednodávkových blistroch AIC č. 036679278
50 tabliet v 10 mg / 20 mg jednodávkových blistroch AIC č. 036679280
100 tabliet v 10 mg / 20 mg jednodávkových blistroch AIC č. 036679292
300 tabliet v 10 mg / 20 mg jednodávkových blistroch AIC č. 036679304
100 tabliet vo fľaši s obsahom 10 mg / 40 mg AIC č. 036679316
7 tabliet v blistroch po 10 mg / 40 mg AIC č. 036679328
10 tabliet v blistroch po 10 mg / 40 mg AIC č. 036679330
14 tabliet v blistroch po 10 mg / 40 mg AIC č. 036679342
28 tabliet v blistroch po 10 mg / 40 mg AIC č. 036679355
30 tabliet v blistroch po 10 mg / 40 mg AIC č. 036679367
50 tabliet v blistroch po 10 mg / 40 mg AIC č. 036679379
56 tabliet v blistroch po 10 mg / 40 mg AIC č. 036679381
84 tabliet v blistroch po 10 mg / 40 mg AIC č. 036679621
98 tabliet v blistroch po 10 mg / 40 mg AIC č. 036679658
2x49 tabliet v blistroch AIC 10 mg / 40 mg. n. 036679393
100 tabliet v blistroch po 10 mg / 40 mg AIC č. 036679405
300 tabliet v blistroch po 10 mg / 40 mg AIC č. 036679417
30 tabliet v 10 mg / 40 mg jednodávkových blistroch AIC č. 036679429
50 tabliet v 10 mg / 40 mg jednodávkových blistroch AIC č. 036679431
100 tabliet v 10 mg / 40 mg jednodávkových blistroch AIC č. 036679443
300 tabliet v 10 mg / 40 mg jednodávkových blistroch AIC č. 036679456
7 tabliet v blistroch po 10 mg / 80 mg AIC č. 036679468
10 tabliet v blistroch po 10 mg / 80 mg AIC č. 036679470
14 tabliet v blistroch po 10 mg / 80 mg AIC č. 036679482
28 tabliet v blistroch po 10 mg / 80 mg AIC č. 036679494
30 tabliet v blistroch po 10 mg / 80 mg AIC č. 036679506
50 tabliet v blistroch po 10 mg / 80 mg AIC č. 036679518
56 tabliet v blistroch po 10 mg / 80 mg AIC č. 036679520
84 tabliet v blistroch po 10 mg / 80 mg AIC č. 036679633
98 tabliet v blistroch po 10 mg / 80 mg AIC č. 036679660
2 x 49 tabliet v blistroch AIC 10 mg / 80 mg. n. 036679532
100 tabliet v blistroch po 10 mg / 80 mg AIC č. 036679544
300 tabliet v blistroch po 10 mg / 80 mg AIC č. 036679557
30 tabliet v 10 mg / 80 mg jednodávkových blistroch AIC č. 036679569
50 tabliet v 10 mg / 80 mg jednodávkových blistroch AIC č. 036679571
100 tabliet v jednodávkových blistroch po 10 mg / 80 mg AIC č. 036679583
300 tabliet v 10 mg / 80 mg jednodávkových blistroch AIC č. 036679595
09.0 DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE ALEBO OBNOVENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie: august 2005
Dátum posledného obnovenia: február 2010
10.0 DÁTUM REVÍZIE TEXTU
December 2015
