Všeobecnosť
Alkylačné činidlá sú skupinou liekov používaných na liečbu rakoviny. Tieto molekuly pôsobia interkaláciou (tj. Vložením) alkylových skupín medzi dve vlákna, ktoré tvoria dvojitú špirálu DNA.
V zdravých bunkách existujú obranné mechanizmy na opravu poškodenia, ktoré môže nastať v DNA. Na druhej strane v rakovinových bunkách sú tieto mechanizmy oveľa menej účinné, a preto sú choré bunky obzvlášť citlivé na poškodenie spôsobené alkylačnými činidlami. Tieto zlúčeniny však vykazujú aj určitú toxicitu voči zdravým bunkám, najmä na úrovni tých tkanív, ktoré sa vyznačujú rýchlym bunkovým obratom, ako sa vyskytuje napríklad v slizniciach gastrointestinálneho traktu, v kostnej dreni alebo na koži. pokožke hlavy.
DNA sa skladá z dvoch navzájom spojených vlákien, ktoré vytvárajú dvojitú špirálu.
DNA sa skladá z mnohých monomérov, ktoré sa nazývajú nukleotidy. Existujú 4 typy nukleotidov: adenín (A), guanín (G), cytozín (C) a tymín (T), ktoré sa kombinujú s unikátnymi pármi AT (adenín-tymín) a CG (cytozín-guanín), ktoré sú navzájom spojené vodíkovými väzbami .
Sekvencia báz prítomných pozdĺž molekuly DNA nesie genetickú informáciu.
Alkylačné činidlá sú závislé od dávky, t.j. množstvo odumretých rakovinových buniek je priamo úmerné množstvu použitého liečiva.
Môžu byť podávané samotné alebo v kombinácii s inými liekmi a / alebo inými terapeutickými stratégiami.
Nedávno sa zistilo, že „hypertermia, v kombinácii s terapiou alkylačnými látkami je schopný zvýšiť svoje účinky.
História
Pred ich použitím ako cytostatickej chemoterapie boli alkylačné činidlá známejšie ako „sírové horčice„Sírne horčice sú bohovia bublinový plyn (t.j. na koži vytvárajú pľuzgiere), ktoré boli použité ako chemické zbrane počas prvej svetovej vojny.
Dvaja farmakológovia - Louis Goodman a Alfred Gilman - začali študovať tieto zlúčeniny v roku 1942 na žiadosť amerického ministerstva obrany. Títo dvaja farmakológovia zistili, že sírové horčice sú príliš prchavé látky na použitie v laboratórnych štúdiách, a preto nahradili atóm síry (S) sírnych horčíc za atóm dusíka (N). dusíkaté horčice, charakterizovaný nižšou prchavosťou a vyššou stabilitou.
Dusičnaté horčice boli prvé alkylačné činidlá, ktoré sa skúmali na možné použitie pri liečbe nádorov.
Druhy alkylačných činidiel
Alkylačné činidlá používané pri liečení rakoviny je možné rozdeliť do troch kategórií podľa spôsobu, akým pôsobia.
Klasické alkylačné činidlá
Klasické alkylačné činidlá sú definované takto, pretože vo svojej štruktúre predstavujú skutočné alkylačné skupiny, ktoré sú vložené do dvojvlákna DNA. Alkylačná skupina je viazaná na atóm dusíka prítomný v guanínovej štruktúre (jeden zo štyroch nukleotidov, ktoré tvorí DNA).
Táto kategória zahŕňa:
- The dusíkaté horčice, medzi ktorými vyčnievajú mechloretamín, melfalan, chlorambucil, estramustín, cyklofosfamid, ifosfamid A uramustín.
- The nitrózomočoviny, ktorého sú súčasťou karmustín, kobylka A streptozocín.
- The alkylsulfonáty, medzi ktorými nachádzame busulfan.
- The aziridín, medzi ktorými nachádzame thiotepa (alebo tio-TEPA) a jeho deriváty. Tieto lieky sa zvyčajne považujú za klasické alkylačné činidlá, ale niekedy sa môžu považovať aj za nekonvenčné alkylačné činidlá.
Zlúčeniny, ktoré pôsobia ako alkylačné činidlá
Tieto zlúčeniny neprekladajú skutočnú alkylovú skupinu v dvojvlákne DNA, ale viažu sa na ňu rovnakým spôsobom ako klasické alkylačné činidlá.
Táto kategória zahŕňa i platinové orgánové komplexy. Medzi nimi nájdeme cisplatina, karboplatina, oxalylplatina A satraplatina.
Netradičné alkylačné činidlá
Tieto činidlá interkalujú alkylovú skupinu v dvojitej špirále DNA, ale - na rozdiel od klasických alkylačných činidiel - je skupina viazaná na atóm kyslíka prítomný v guanínovej štruktúre. Táto kategória zahŕňa prokarbazín a ja triazeni (počítajúc do toho dekarbazín, mitozolomid A temozolomid).
Aplikácie
Alkylačné činidlá sa široko používajú pri liečbe mnohých rakovín, vrátane leukémií, lymfómov, karcinómov a sarkómov. Niektoré typy alkylačných činidiel sa zdajú byť selektívne pre špecifické nádory. Tu je niekoľko príkladov:
- The nitrózomočoviny používajú sa hlavne na liečbu mozgových nádorov;
- The melfalan používa sa pri mnohopočetnom myelóme;
- The alkylsulfonáty používajú sa na liečbu chronickej myeloidnej leukémie;
- Tam thiotepa používa sa na liečbu rakoviny prsníka a vaječníkov a na papilárny karcinóm močového mechúra.
