Všeobecnosť
„Daj mi horúčku a vyliečim akúkoľvek chorobu“: toto tvrdenie pripisované gréckemu lekárovi Hippokratovi (400 pred n. L.) Svedčí o tom, ako človek dlho chápe terapeutický potenciál tepla.
Prvé listinné dôkazy o možnom liečebnom účinku vysokých teplôt pri liečbe nádorov pochádzajú z roku 1866, keď nemecký lekár Busch po opakovaných záchvatoch vysokej horúčky pozoroval úplné odpustenie sarkómu na tvári pacienta.
Dnes je hypertermia vzhľadom na potenciálne terapeutické výhody tejto techniky uznávaná ako štvrtý pilier onkológie.
Čo je onkologická hypertermia?
Onkologická hypertermia je klinická liečba malígnych nádorov, ktorú je možné použiť samostatne alebo častejšie v kombinácii s rádioterapiou a chemoterapiou. V súčasnej dobe sa v skutočnosti táto technika nepoužíva ani tak ako alternatíva, ale ako doplnok iné protirakovinové ošetrenia. Táto asociácia umožňuje dosiahnuť recipročné posilnenie terapeutickej účinnosti. Navyše, asociácia s hypertermiou umožňuje znížiť dávky chemoterapie a ožarovania, s výrazným znížením vedľajších účinkov súvisiacich so štandardnými terapiami.
Druhy hypertermie
Terapeutický účinok hypertermie na liečbu nádorov je možné využiť pomocou rôznych prístupov a technológií.
Nádorové formy, ktoré vykazujú dobrú odpoveď na hypertermiu:
- Melanóm a iné formy rakoviny kože
- Rakovina prsníka
- Sarkóm mäkkých tkanív
- Rakovina močového mechúra
- Karcinómy hlavy a krku
- Rakovina krčka maternice a vaječníkov
- Rakovina prostaty
- Rakovina konečníka
- Karcinómy axilárnej alebo hrudnej steny
Teplota a trvanie pôsobenia tepla sú dve základné veličiny, ktoré je potrebné kalibrovať, aby sa dosiahol požadovaný terapeutický výsledok. Okrem rozsahu dosiahnutej teploty a času aplikácie tepla je však veľmi dôležité vyhodnotiť aj zdroj, ktorý generuje zahrievanie, a miesto jeho použitia. Napríklad mikrovlny, rádiové frekvencie, nanočastice, môžu byť použité ultrazvuky, lasery atď., umiestnené zvonka alebo zvnútra tela.
Všetky tieto premenné vyberá onkológ na základe charakteristík rôznych klinických prípadov.
Výsledky
V onkológii šance na uzdravenie z malígneho nádoru závisia od mnohých faktorov, ako je typ a štádium nádoru, jeho veľkosť a umiestnenie, vek a celkový zdravotný stav pacienta.
S ohľadom na to všetko niekoľko štúdií ukázalo, že hypertermia predstavuje vynikajúce adjuvans k klasickým liečebným technikám nádorov a predstavuje pre pacientov málo kontraindikácií.
U niektorých typov nádorov, spájajúcich rádioterapiu (a / alebo chemoterapiu) s hypertermiou, sa dosiahlo 30-100% zvýšenie miery úplnej remisie a / alebo miery prežitia po 2 a 5 rokoch v porovnaní s použitím samotnej rádioterapie (a / alebo chemoterapia). Pri niektorých rakovinách, ako je rakovina konečníka, sa výsledky liečby ukázali ešte povzbudivejšie (až + 500% z miery päťročného prežitia).
Klasická hypertermia 41-45 ° C
Klasická onkologická hypertermia má za cieľ zahriať rakovinové bunky bez poškodenia okolitých zdravých tkanív.
- Ak sa dosiahnuté teploty pohybujú medzi 41-43 ° C (mierna hypertermia) hlavným účelom je zvýšiť citlivosť nádoru na rádioterapiu a / alebo chemoterapiu.
- Ak sa dosiahnuté teploty pohybujú medzi 43 a 46 ° C, priamy účinok tepla na zabíjanie rakovinových buniek nadobúda na dôležitosti.
Klasická liečba hypertermie trvá v závislosti od prípadu v priemere od 40 do 60 minút a opakuje sa dvakrát až trikrát týždenne. Častejšie ošetrenia majú v skutočnosti tendenciu indukovať v rakovinotvorných bunkách termorezistenciu (alebo ak chcete, termotoleranciu), vďaka čomu budú schopné lepšie odolávať vysokým teplotám.
V závislosti od prípadu môže mať zdroj tepla rôzne veľkosti a môže byť umiestnený v rôznych hĺbkach, v rôznych orgánoch alebo anatomických častiach ľudského tela. Medzi modernými technikami hypertermie napríklad existuje aj možnosť implantácie mikrovlnných antén priamo do podkožia.
Ako to funguje
Priame poškodenie nádorových buniek
Účinnosť onkologickej hypertermie je založená na chaotickej angiogenéze nádorových tkanív.V zásade nádorové mikroprostredie takmer vždy predstavuje chaotické a dezorganizované vaskulárne lešenie; v dôsledku toho veľké oblasti nádoru (najmä centrálna hmota) dostávajú nedostatočné množstvo krvi a kyslíka. Vďaka týmto zmenám ciev nie je neoplastická hmota schopná odvádzať teplo ako normálne tkanivá; inými slovami, nádory majú tendenciu trpieť oveľa viac tepla ako zdravé tkanivá, pretože do niektorých ich oblastí sa dostáva málo krvi (ktorá funguje ako skutočné chladivo); z rovnakého dôvodu už tieto oblasti trpia nedostatkom kyslíka a živín a množstvom odpadových produktov (hyperacidifikácia).
Teplo podávané hypertermiou spôsobuje poškodenie plazmatickej membrány, bunkovej kostry a jadra; ak je rozsah a trvanie hypertermie dostatočné, vedie toto poškodenie priamo k smrti nádorovej bunky. Priame poškodenie sa stáva významným pri teplotách> 43 ° C: nepriame poškodenie, ktoré uvidíme čoskoro, je namiesto toho typické pre takzvanú „miernu hypertermiu“ (42-43 ° C).
NEPRIAME POŠKODENIE: ADJUVANT HYPERTHERMIA
Naše telo reaguje na nárast miestnej teploty zvýšením prietoku krvi do postihnutej oblasti. Týmto spôsobom väčšie množstvá cirkulujúcej krvi „absorbujú“ teplo a chránia tkanivá pred tepelným poškodením. K tejto reakcii dochádza aj na úrovni nádoru, takže - v medziach zvláštnej vaskulárnej dezorganizácie - nádorové bunky vystavené miernemu zvýšeniu teploty dostanú väčšie množstvo krvi a kyslíka:
- v krvi môžu byť prítomné protinádorové lieky, ktoré sú vďaka vazodilatácii vyvolanej hypertermiou schopné ľahšie sa dostať do menej vaskularizovaných neoplastických oblastí; pôsobenie týchto liekov môže byť uľahčené aj bunkovými (zvýšená priepustnosť plazmatickej membrány) a enzymatickými zmeny (denaturácia proteínov) vyvolané teplom.
Keď teploty v nádorovej hmote prekročia 43 ° C, na druhej strane sa zaznamená pokles prietoku krvi v nádore, s následným „zachytením“ molekúl liečiva.
Výhody kombinácie hypertermie a chemoterapie potvrdilo niekoľko štúdií. Protinádorové lieky ako Melphalan, Bleomycin, Adriamycin, Mitomycin C, Nitrosuree, Cisplatin sú účinnejšie pri podávaní počas hypertermie. V tejto súvislosti je však potrebné zdôrazniť, že nie všetky známe chemoterapeutické lieky nájdu zvýšenie svojej účinnosti, ak sa používajú v hypertermickom prostredí. - Väčší prísun kyslíka do nádorového tkaniva zosilňuje účinky rádioterapie, ktoré sú založené hlavne na poškodení DNA vyvolanom reaktívnymi druhmi kyslíka (voľnými radikálmi) generovanými žiarením. Ako je zrejmé z chemoterapie, činnosť rádioterapie je uľahčená aj z neoplastických bunkový kompromis spojený s poškodením, ktoré predtým spôsobilo hypertermia.
Vzájomné dokončenie a posilnenie účinku medzi hypertermiou a rádioterapiou vyplýva zo skutočnosti, že:- poškodenie vyvolané hypertermiou je väčšie v oblastiach s nízkou vaskularizáciou (ktoré nedokážu efektívne odvádzať teplo), ako je hypoxické centrálne jadro neoplastického uzla;
- poškodenie vyvolané rádioterapiou je namiesto toho väčšie v oblastiach s vysokou vaskularizáciou (bohatších na kyslík), ako sú oblasti periférnych plášťov nádorovej uzliny;
- tieto dve ošetrenia vykonávajú svoju maximálnu poškodzujúcu účinnosť na nádor v rôznych fázach bunkového cyklu, pričom sú tiež v tomto zmysle komplementárne.
Zdá sa, že maximálny terapeutický zisk sa dosiahne cvičením hypertermickej liečby do jednej alebo dvoch hodín po relácii rádioterapie. Pokiaľ ide o termochemoterapiu, tieto dve ošetrenia je však možné vykonávať aj súčasne.
Onkologická hypertermia môže prispieť k zmenšeniu nádorovej masy vzhľadom na operáciu chirurgického odstránenia a má tiež výhody z hľadiska analgetického účinku (zníženie bolesti vyvolanej kompresiou tkanív neoplastickou hmotou).
Iné formy hypertermie
HYPERTHERMIA TOTÁLNEHO TELA
Ako naznačuje názov, táto forma hypertermie zaisťuje zahriatie celého organizmu. Cieľom v tomto prípade nie je priamo zničiť nádorovú hmotu, ale určiť jej nepriamu remisiu posilnením imunitného systému. Quest " Ten druhý má v skutočnosti vnútornú schopnosť ničiť rakovinové bunky a táto schopnosť sa v podmienkach vysokej telesnej teploty enormne zvyšuje.
Účelom hypertermie celého tela je vyvolanie umelej horúčky simulujúcej febrilný záchvat okolo 39-41 ° C. V tomto ohľade je možné použiť tepelné alebo vodou pokryté komory.
Použitie celého tela je väčšinou obmedzené na experimentálne prostredie na liečbu difúznych metastáz. Táto technika vyžaduje starostlivé sledovanie pacienta, aby sa predišlo poškodeniu hypertermiou, ktorá môže byť tiež veľmi závažná. Je to tiež pomocná terapia od r. preto sa má používať v spojení s inými protirakovinovými terapiami.
INTERSTITIÁLNA HYPERTHERMIA
Ako je vidieť na brachyterapii - pri ktorej sa do cieľového tkaniva implantujú malé rádioaktívne zdroje - „intersticiálna hypertermia zahŕňa implantáciu zariadení schopných vytvárať“ miestnu hypertermiu. V tomto ohľade sa používajú antény, ktoré ohrievajú vďaka dodávke mikrovlnnej rúry.
INFÚZNA HYPERTHERMIA a PERFÚZNA HYPERTHERMIA
Intraperitoneálna infúzna hypertermia je založená na použití peritoneálnych výplachov s liečivými roztokmi pri vysokých teplotách. Používa sa v prípadoch ťažko liečiteľných peritoneálnych novotvarov, ako je peritoneálny mezotelióm a rakovina žalúdka. Na rovnakom princípe sú založené aj ďalšie techniky hypertermie, ktoré zahŕňajú infúziu terapeutických roztokov zahrievaných do iných dutín, ako je pleurálna alebo močová dutina.
Pri perfúznej hypertermii sa používa mimotelový obeh so zahrievaním časti krvi a jeho opätovným zavedením s pridaním chemoterapeutických liekov, aby sa dosiahli vysoké koncentrácie liečiva v perfundovanom tkanive.
ABLATÍVNA HYPERTHERMIA
V tomto prípade sú teploty oveľa vyššie (50-100 ° C), ale pôsobia iba niekoľko minút. Také teploty sú schopné vyvolať okamžitú a úplnú nekrózu ošetrených tkanív. Teplo je generované aplikáciou striedavého elektrického prúdu elektródami alebo použitím laserového alebo elektromagnetického žiarenia aplikovaného priamo na nádorovú hmotu (invazívna liečba). Hlavná ťažkosť spočíva v zachovaní zdravých tkanív obklopujúcich nádor.
Aj keď táto technika využíva terapeutický účinok tepla, mechanizmom účinku presahuje tradičný koncept hypertermie.
NOVÝ VÝVOJ V „OBLASTI HYPERTHERMIE“
Veda o hypertermii sa neustále vyvíja a vyvíja stále selektívnejšie liečebné postupy s cieľom zničiť rakovinové bunky bez poškodenia zdravých.
Najnovší vývoj sa týka neinvazívnej termometrie s použitím skenerov magnetickej rezonancie (na vyhodnotenie teploty v rôznych oblastiach nádoru), magneto tekutiny z hypertermie a použitia termosenzitívnych lipozómov. Posledne uvedené sú liečivá uzavreté v lipidových vezikulách, stabilné pri normálnych telesných teplotách, ale schopné uvoľniť ich obsah pri teplotách asi 40-43 ° C; tieto lieky preto predstavujú ideálnu kombináciu s regionálnymi ošetreniami hypertermie.
Limity
Pochopenie mechanizmov účinku hypertermie a z toho vyplývajúcich potenciálnych výhod pri liečbe nádorov by mohlo viesť k nadmernému nadšeniu čitateľa voči tomuto typu liečby.
Napriek tomu, že to podporuje presvedčivý dôkaz o účinnosti, aplikácia hypertermie v onkológii si zachováva niektoré kritické problémy. Po prvé, v klinickej praxi môžu existovať kontraindikácie alebo obmedzenia, ktoré znemožňujú intervenciu; niektoré techniky napríklad poskytujú skutočné viac alebo menej invazívne chirurgické zákroky; iné sú stále obmedzené prevažne na experimentálne prostredie. Je tiež nevyhnutné technici súvisiaci s emisiami tepla, hĺbkou prieniku, homogenitou tepelných polí a potrebou správneho tepelného dávkovania, aby sa zabránilo poškodeniu zdravých tkanív. V tejto súvislosti sú žiaduce ďalšie štúdie a technologický vývoj vyvinúť efektívne protokoly a štandardizované na prijatie v rôznych klinických situáciách.
