Všeobecnosť
Liečba chronickej myeloidnej leukémie (CML) zahŕňa niekoľko terapeutických možností, ktoré môžu udržať ochorenie pod kontrolou dlhší čas. Rutinné testy krvi a kostnej drene a časté hodnotenie hematológom alebo onkológom môžu monitorovať priebeh rakoviny.
Z výsledkov lekárskych vyšetrení (krvný obraz, cytogenetické a molekulárne testy) je možné porozumieť:
- Stupeň účinnosti liečby v priebehu času a vývoj reakcie na terapiu;
- Ak choroba už nereaguje na lieky (odolnosť voči terapii).
Monitorovanie a reakcia na liečbu
Správne monitorovanie priebehu ochorenia je nevyhnutné na overenie účinnosti terapie a následne na to, aby bolo možné včas zasiahnuť v prípade zlyhania liečby.
Cytogenetická analýza a výskumy molekulárnej biológie sa používajú, ako aj na diagnostické účely, tiež na posúdenie stupňa odozvy na terapeutický protokol a na zvýraznenie akéhokoľvek pretrvávania ochorenia po liečbe (štúdium minimálneho reziduálneho ochorenia):
- Kompletná hematologická odpoveď: Keď terapia začne účinkovať, zníži sa počet buniek leukémie. Hematologické testy už nie sú schopné detekovať aberantné klony, ale je to možné pomocou cytogenetickej analýzy.
- Kompletná cytogenetická odpoveď: získaná vtedy, ak prítomnosť chromozómu Philadelphia (Ph) už nie je zvýraznená konvenčnou cytogenetickou analýzou (štandardný prístup na monitorovanie reakcie na liečbu) alebo fluorescenčnou in situ hybridizáciou (FISH), technikou, ktorá hodnotí percento Bunky kostnej drene Ph +. Cytogenetická analýza vykonaná na vzorke kostnej drene nasanej jemnou ihlou je tiež jedinou metódou na stanovenie prítomnosti akýchkoľvek chromozomálnych zmien, doplnkových k chromozómu Philadelphia, s prognostickou úlohou.
- Kompletná molekulárna odpoveď: je dosiahnutá, keď molekulárna analýza nie je schopná detegovať expresiu hybridného génu BCR / ABL. Terapia sa ukázala ako účinná a molekulárne signály, ktoré podporujú produkciu proteínov bcr-abl, sú také nízke, že ich nemožno detegovať ani pomocou vysoko citlivých testov, ako sú molekulárne. Zvýšené hladiny transkriptu, ktoré sú monitorované, môžu naznačovať stratu odpovede na liečbu.
Dosiahnutie týchto výsledkov predstavuje veľmi dôležitý výsledok: mnohé štúdie uvádzajú, že pacienti s úplnou cytogenetickou a molekulárnou odpoveďou majú veľmi vysokú pravdepodobnosť dlhého prežitia bez progresie ochorenia do akcelerovanej a / alebo blastickej fázy. .
Účinnosť terapie môže ovplyvniť mnoho faktorov, a preto sa v počiatočných štádiách odporúča pokračovať v testoch po 3, 6, 12 a 18 mesiacoch.
Doteraz získané informácie z klinických štúdií, ktoré definujú optimálnu odpoveď a zlyhanie v rôznych časoch terapie, viedli k vytvoreniu monitorovacej schémy, ktorú je potrebné dodržiavať pre správne riadenie pacienta (indikácie navrhnuté Európska sieť pre leukémiu):
Hematológ (alebo onkológ) bude schopný stanoviť niektoré ciele a overiť účinnosť terapie v konkrétnom klinickom prípade, pretože pacienti reagujú na terapiu odlišne a nie všetci sú schopní dosiahnuť optimálne terapeutické míľniky v stanovenom časovom období. ...
Terapeutické možnosti
Hlavným cieľom liečby CML je „dosiahnuť úplnú molekulárnu remisiu: choroba je liečbou kontrolovaná (aj keď úplne nezmizne) a počet produkovaných patologických klonov je dostatočne obmedzený, aby nespôsoboval žiadne príznaky. Väčšina ľudí nemôže úplne sa zbaviť buniek leukémie, liečba môže pomôcť dosiahnuť dlhodobú remisiu ochorenia.
Terapeutické ciele môžu zahŕňať:
- Obmedzte prejav symptómov chronickej myeloidnej leukémie;
- Obnovte normálne parametre súvisiace s počtom krviniek;
- Znížte počet leukemických buniek pozitívnych na chromozómy Philadelphia (Ph +) a molekulárnych signálov (transkripty BCR / ABL);
- Cieľom je zmiznutie chromozómov Philadelphia + (úplná cytogenetická odpoveď).
Konvenčné antiblastické lieky
Niektoré antiblastické lieky, ako napr busulfan (alkylačné) a l "hydroxymočovina (špecifický inhibítor syntézy DNA), sa používali najmä v minulosti na dosiahnutie cytoredukcie a kontroly ochorenia v chronickej fáze. Konvenčná liečba mala za následok zlepšenie kvality života, ale nebola schopná významne zmeniť prirodzenú anamnézu ochorenia alebo zabrániť postupu do zrýchlenej / blastickej fázy.
Rekombinantný interferón-alfa
Od začiatku 80. rokov 20. storočia bolo zavedenie interferóny umožnilo okrem redukcie a normalizácie podielu granulocytov pozorovať aj dosiahnutie negativizácie cytogenetických a molekulárnych testov, indukujúce dlhšie trvanie chronickej fázy s následným znížením vývoja v akcelerovanej a / alebo blastickej fáze. Interferón -alfa znížil úlohu konvenčnej terapie CML: tento liek je schopný indukovať úplnú cytogenetickú odpoveď u 20-30% pacientov, konkrétne interferuje s transláciou proliferatívnych signálov v bunkách Ph + a inhibuje progenitory nádorových multiplikácií. Interferón-alfa tiež účinkuje s nepriamym mechanizmom na prežitie buniek leukémie, znižuje ich bunkovú adhéziu a zosilňuje aktivitu buniek imunitného systému.
Obmedzenie používania tohto lieku je dané jeho nezanedbateľnou toxicitou. Vedľajšie účinky interferónu zahŕňajú únavu, horúčku a chudnutie. Aby sa zlepšili dosiahnuté výsledky, interferón bol kombinovaný s inými cytotoxickými látkami. Ukázalo sa, že iba asociácia interferónu s cytozín arabinozidom (ARA-C) ponúka lepšie výsledky ako samotný interferón, bez zjavnej výhody prežitia.
Alogénna transplantácia kostnej drene
Transplantácia kmeňových buniek od zdravého darcu kompatibilného s príjemcom (alogénna transplantácia) predstavuje roky najčastejšiu terapeutickú indikáciu a dodnes predstavuje jedinú liečbu, ktorá je schopná definitívne eradikovať novotvar.
Tento postup, ak sa vykonáva v chronickej fáze, môže mať za následok päťročné prežitie bez ochorenia v približne 50% prípadov.
Alogénna transplantácia kostnej drene zahŕňa prvú fázu deštrukcie všetkých (alebo takmer všetkých) buniek Ph + prostredníctvom kondičnej terapie (chemoterapia v kombinácii s ožarovaním celého tela), po ktorej nasleduje rekonštitúcia krvotvornej drene infúznymi kmeňovými bunkami darcu. Lymfocyty darcovskej drene navyše prispievajú k riadeniu a / alebo eliminácii akýchkoľvek buniek Ph + s imunitne sprostredkovaným účinkom, ktorý sa nazýva účinok „štep proti leukémii“ (štep proti leukémii). Odozvu na terapiu je možné monitorovať tak, že sa zhodnotí, či molekulárne zmeny typické pre chronickú myeloidnú leukémiu nezmizli. Alogénny transplantát kostnej drene predstavuje terapeutickú liečbu schopnú „vyliečiť“ CML, ale bohužiaľ zahŕňa mieru zlyhania v dôsledku smrteľnej toxicity a / alebo relapsu. Tento postup je v skutočnosti veľmi náročný a môže byť ovplyvnený vekom pacient. pacient a predčasnosť transplantátu (mesiace alebo roky od diagnostiky chronickej fázy): vzhľadom na svoje potenciálne nebezpečenstvo je uskutočniteľný iba u pacientov mladších ako 55 rokov bez ďalších sprievodných patológií. Alogénna transplantácia predstavuje skutočnú terapeutickú príležitosť iba pre menšinu pacientov s CML (aj vzhľadom na ťažkosti pri hľadaní kompatibilného darcu kmeňových buniek).
Nedávno bola u subjektov s chronickou myeloidnou leukémiou nespôsobilých na aloimplantát (vek, nedostatok darcu, odmietnutie atď.) Navrhnutá autotransplantácia. Kostná dreň pacienta, reinfúzovaná po „zámerne adekvátnej cytocídnej terapii pre bunky Ph + (s antiblastickým + interferónom), by sa sama rekonštituovala s prevládajúcou re-expanziou Ph-buniek.
Imatinib mesylát (Glivec ®)
História liečby chronickej myeloidnej leukémie bola prevratná zavedením prvého inhibítora tyrozínkinázy (Imatinib mesylate), ktorý výrazne prispel k zlepšeniu kvality života pacientov.
Imatinib je špecifický inhibítor BCR / ABL, ktorý bol vyvinutý po porozumení molekulárnej biológie ochorenia a používa sa na liečbu chronickej myeloidnej leukémie Ph +.
Liek je schopný indukovať úplnú molekulárnu cytogenetickú remisiu u 80-90% pacientov a je účinný aj pri myeloidných novotvaroch s eozinofíliou a zapojením PDGRF (rastový faktor odvodený z krvných doštičiek, mitogén v sére zapojený do mnohých patologických stavov, ktorý podporuje chemotaxiu a proliferatívny proces) kapacita).
Imatinib selektívne blokuje aktivitu tyrozínkinázy BCR / ABL prostredníctvom inhibičného mechanizmu ATP: liek viaže molekulu vysokej energie (ATP) dostupnú v špecifickej doméne BCR / ABL kinázy, čím zabraňuje fosforylácii iných substrátov a blokuje kaskádu reakcií, ktoré by boli zodpovedné za proces generovania leukemických klonov Ph +. Použitá dávka tejto molekuly (imatinib metylátu) sa pohybuje od 400 mg / deň do 800 mg / deň vo vzťahu k fáze ochorenia a reakcii. V súčasnej dobe je to liek prvej voľby na liečbu CML kvôli jeho pozoruhodnej účinnosti. Vedľajšie účinky, reverzibilné po pozastavení a / alebo znížení dávky, môžu byť rôzne (zvýšené transaminázy, nauzea, kožné vyrážky, zadržiavanie tekutín atď.).
Boli pozorované prípady vykazujúce rezistenciu na liek v priebehu času (napríklad pacienti s pokročilým ochorením) a boli identifikované biologicko-klinické kritériá na definovanie typu reakcie na liečbu. Mechanizmy zodpovedné za túto rezistenciu sa zdajú byť viacnásobné (mutácie kinázovej domény, amplifikácia / nadmerná expresia BCR / ABL, klonálna evolúcia ...). V týchto prípadoch už pokračovanie v liečbe Imatinibom nie je vhodné.
Pre pacientov s týmito stavmi sú možné tieto možnosti:
- Alogénna transplantácia;
- Konvenčná terapia (hydroxymočovina, busulfán atď.);
- L "interferón;
- Experimentálna terapia (s inhibítormi tyrozínkinázy 2. generácie).
Inhibítory tyrozínkinázy 2. generácie
Zlyhanie liečby Imatinibom je spojené s progresiou chronickej myeloidnej leukémie v akcelerovanej a / alebo blastickej fáze a má obzvlášť zlú prognózu. Farmakologický výskum v posledných rokoch umožnil v klinickej praxi použitie inhibítorov tyrozínkinázy druhej generácie, aktívnych u pacientov, u ktorých sa vyvinula rezistencia na Imatinib: Dasatinib (Sprycel®) a Nilotinib (Tasigna®) sa používajú u pacientov s chronickou fázou a / alebo progresia CML refraktérna na Glivec® a sú schopné znova indukovať úplné a trvalé hematologické, cytogenetické a molekulárne reakcie. Početné štúdie však ukázali, že klon Ph + - vzhľadom na svoju genetickú nestabilitu - môže vyvinúť mutácie doména kinázy BCR / ABL a sú rezistentné voči rôznym inhibičným liekom. Ostatné molekuly v experimentálnej fáze (inhibítory 3. generácie) sú zamerané na konkrétne ciele chronickej myeloidnej leukémie; obzvlášť sú schopné senzibilizovať leukemické bunky Ph + so špecifickými mutáciami (príklad: Mk-0457 pre rezistentnú CML a s mutáciou T315I, ktorá priamo ovplyvňuje t väzbové miesto imatinibu).
Ďalšie články o "Terapii chronickej myeloidnej leukémie"
- Chronická myeloidná leukémia: Chronická myeloidná leukémia: diagnostika
- Chronická myeloidná leukémia: Definícia, príčiny, symptómy
