Všeobecnosť
Tuberózna skleróza je genetické ochorenie, ktoré postihuje rôzne orgány a tkanivá ľudského tela. Z tohto dôvodu predstavuje široké spektrum symptómov, niektoré typické pre rané detstvo, iné pre dospelosť.Tuberózna skleróza sa môže prenášať z rodičov na deti, ale môže vzniknúť aj v dôsledku spontánnej mutácie DNA.
Čo je to tuberózna skleróza
Tuberózna skleróza je genetická porucha charakterizovaná tvorbou hamartomi v rôznych orgánoch alebo tkanivách.
Hamartoma identifikuje oblasť tkaniva, kde sa bunky pomerne intenzívne rozmnožujú a vytvárajú znateľnú hmotu podobnú hrudke alebo hľuze. Hamartómy pripomínajú nádory, nemali by sme si ich však mýliť: bunky hamartómu sú v skutočnosti identické s tkanivami, v ktorých proliferujú; bunky nádoru majú naopak odlišné vlastnosti. vznik benígnych novotvarov, fibroidov a angiofibrómov.
Mozog, koža, obličky, oči, srdce a pľúca sú najviac postihnutými oblasťami, ale nie sú to jediné miesta. Vzhľadom na mnohopočetnosť zapojených orgánov a tkanív je tuberózna skleróza tiež definovaná ako multisystémové genetické ochorenie.
Neskôr bude zrejmé, prečo sa hamartómy objavujú iba v určitých oblastiach.
Epidemiológia
Údaje o výskyte a počte prípadov na celom svete sú neisté. Neistota je spôsobená skutočnosťou, že mnohí pacienti nevykazujú príznaky a vedú normálny život.
Odhaduje sa však, že výskyt tuberóznej sklerózy je jeden prípad na každých 5 000 až 10 000 nových narodených detí. Na celom svete sú asi dva milióny prípadov.
Spôsobuje
Tuberózna skleróza je genetické ochorenie; to znamená, že gén prítomný v DNA postihnutej osoby je mutovaný.
Gény, ktoré keď sú ovplyvnené relatívnymi mutáciami, spôsobujú tuberóznu sklerózu, sú dva:
- TSC1.
- TSC2.
Doteraz pozorované prípady tuberóznej sklerózy majú zmutovaný iba jeden z týchto génov. Jediná mutácia TSC1 alebo TSC2 je teda dostatočná na to, aby spôsobila tuberóznu sklerózu.
Štúdie uskutočnené v Európe a USA uvádzajú, že mutácia v TSC2 (80% prípadov) je oveľa častejšia ako v TSC1 (zvyšných 20%).
TSC1 a TSC2
Gén TSC1 sídli na chromozóme 9 a produkuje proteín nazývaný hamartín.
Gén TSC2 sa nachádza na chromozóme 19 a produkuje proteín nazývaný tuberín.
Vyrobené proteíny, hamartín a tuberín, sa spájajú a spolupracujú. To vysvetľuje, prečo mutácia jednej alebo druhej spôsobuje rovnakú patológiu.
FUNKCIA TSC1 a TSC2
Sú považované za gény potláčajúce nádor a hrajú zásadnú úlohu v procesoch:
- Rast a diferenciácia buniek počas embryogenézy.
- Syntézy bielkovín.
- Autofágia.
Keď sú mutované TSC1 a TSC2, produkované proteíny sú defektné a tieto fyziologické procesy už neprebiehajú pravidelne.
Rast a diferenciácia buniek počas embryogenézy
Syntézy bielkovín
Autofágia
Rast a diferenciácia buniek počas embryogenézy
Syntézy bielkovín
Autofágia
NABÍDKA AMARTÓMOV
Hamartómy môžu vzniknúť, keď dôjde k mutácii v géne, ktorý riadi rast a diferenciáciu buniek, ako napríklad TSC1 alebo TSC2. Bunky následne rastú v počte a vytvárajú evidentné masy; týmto spôsobom sa vytvoria plaky podobného tvaru ako uzlík alebo hľuza. V histológii je tento proces definovaný pojmom hyperplázia.
GENETIKA
Dve priestory:
- Každý gén ľudskej DNA je prítomný v dvoch kópiách. Takéto kópie sa nazývajú alely.
- Ľudská bytosť má 23 párov chromozómov. Z nich iba jeden pár určuje pohlavie (pohlavné chromozómy), všetky ostatné sa nazývajú autozomálne chromozómy.
Tuberózna skleróza je autozomálne genetické ochorenie dominantný. Na to stačí, aby bola mutovaná jedna alela, aby celý gén nefungoval správne. Mutovaná alela má v skutočnosti väčšiu silu ako zdravá (dominancia).
Poruchy tuberóznej sklerózy sa v skutočnosti zhoršujú, keď sú mutované alely TSC1 alebo TSC2. Inými slovami, iba jedna alela, aj keď je dominantná nad druhou, nespôsobuje evidentné symptómy.V týchto prípadoch hovoríme o alelách s neúplnou dominanciou.
DEDIČSTVO € ALEBO SPONTÁNNA MUTÁCIA?
Mutácia TSC1 alebo TSC2 môže nastať z:
- Dedičný prenos (t.j. od jedného z dvoch rodičov) mutovanej alely.
- Spontánna mutácia alely v embryonálnom štádiu (alebo embryogenéze).
Jedna tretina prípadov tuberóznej sklerózy je spôsobená dedičným prenosom. V týchto prípadoch stačí, že rodič má mutáciu génov TSC1 alebo TSC2, aby potomstvo bolo postihnuté chorobou (v skutočnosti sme videli, že tuberózna skleróza je autozomálne dominantné dedičné ochorenie).
Zostávajúce 2/3 prípadov sú dôsledkom spontánnej mutácie v embryonálnom štádiu.
TSC1 v 50%
TSC2 vo zvyšných 50%
TSC2 v 70%
TSC1 v 30%
PREČO SA TÝKAJÚ IBA URČITÝCH ORGÁNOV?
Predpoklad: embryo má v prvých fázach svojho vývoja tri vrstvy buniek:
- Ektoderm, najvzdialenejší.
- Mesoderm, centrálny.
- Endoderm, najvnútornejší.
Z každej vrstvy pochádzajú špecifické orgány a tkanivá.
Nervový systém
Epidermis
Epitel úst
Epitel hrubého čreva
Nadržané a kryštalické
Zubná sklovina
Dermálne kosti
Srdce
Obličky
Podšívka črevnej steny
Svalstvo končatín
Sérové membrány pľúc (pleura) a srdca (perikard).
Pečeň
Pankreas
Zažívacie ústrojenstvo
Teraz máme všetky prvky na to, aby sme pochopili, prečo hamartómy vznikajú iba v určitých častiach tela.
Mutácie TSC1 alebo TSC2 sa vyskytujú v embryonálnom štádiu v bunkách ektodermu a mezodermu. Preto tkanivá, ktoré vzniknú z týchto bunkových vrstiev, budú predstavovať hamartómy.
Príznaky
Ďalšie informácie: Tuberózna skleróza - príčiny a symptómy
Orgány a tkanivá postihnuté tuberóznou sklerózou sú početné. Najviac postihnuté sú tieto okresy:
- Mozog, koža, obličky, srdce, oči
Nemalo by sa však zabúdať na ďalšie, zriedkavejšie choroby, na úkor:
- Pľúca, črevá, pečeň, zuby, endokrinný systém, kosti
Niektoré príznaky sa objavujú v mladom veku, iné v dospelosti.
NEÚPLNÁ DOMINANCIA
Vyššie už bolo uvedené, že dominancia mutovanej alely génov TSC1 alebo TSC2 je neúplná. To znamená, že zdravá alela je stále schopná produkovať „zdravý“ proteín (hamartín alebo tuberín), aj keď v menšom množstve. Prítomnosť „zdravého“ proteínu kompenzuje poškodenie spôsobené mutovaným proteínom. Za týchto podmienok hamartómy ešte nespôsobujú dramatické prejavy.
Keď sa zmení aj druhá alela (je to zriedkavá udalosť, ale je to možné), hamartómy rastú nekontrolovane.
MANIFESTÁCIE POKOŽKY
Asi 90% pacientov má kožné zmeny. Udalostí je množstvo a sú rozmanité. Typickými sú depigmentované škvrny, Pringleove mazové adenómy a Koenenove nádory nechtov.
Depigmentované škvrny sú hypomelanotické škvrny, to znamená s nižším obsahom melanínu
Pringle mazové adenómy sú benígne nádory nazývané tiež tvárový angiofibróm. Hamartómy sa javia ako malé, guľovité, jasne červené masy. Nádory Koenenových nechtov sú myómy a vznikajú z niekoľko milimetrových hamartómov.
Fotografie na kožných prejavoch tuberóznej sklerózy
Tabuľka ukazuje početné kožné prejavy v dôsledku tuberóznej sklerózy:
Kmeň
Umenie
Líca
Nos
Brada
Nechty a ruky
Predné
Vaša pokožka hlavy
Kmeň
Chrbtovo-bedrová oblasť
Krk
Ramená
Zuby
Ústa
Predná guma
Lip
Poschodie
NEUROLOGICKÉ PRÍZNAKY
Miesta mozgu postihnuté tuberóznou sklerózou sú:
- Mozgová kôra
- Biela hmota
- Komory
- Bazálne ganglia
Tieto dve obrázky pomáhajú čitateľovi porozumieť postihnutým oblastiam.
V závislosti od umiestnenia a tvaru hamartómov sa môžu vyskytnúť rôzne poruchy, ako napríklad:
- Epilepsia
- Subependymálne uzliny
- Mozgové nádory typu astrocytómu
- Psychické, behaviorálne a poruchy učenia.
Hľuza
Štekať
80-90%
- Kŕče
- Čiastočné
- Horúčkovitý
Veľmi rané detstvo (kŕče), 75%
Dospelosť (čiastočná), 25%
Uzlík
Komory
80-90%
Detstvo
Obštrukčný hydrocefalus
Vývoj do subpendimálneho astrocytómu
Mozgové cysty
Uzlík
> 1 cm
Komory (Foramina di Monro)
6%
Od 4 do 10 rokov
Bolesť hlavy
Zvracal
Kŕče
Zmeny zorného poľa
Náhle zmeny nálady
Hydrocefalus
Mozgové cysty
Duševný hendikep
Rané detstvo
(0-5 rokov)
Vyžaduje dohľad (85%)
Absencia jazyka (65%)
Nie je sebestačný (60%)
Autizmus
Deficit pozornosti
Hyperaktivita
Agresivita
Seba zmrzačenie
Poruchy spánku
Detstvo
Spojenie s epilepsiou
Ťažké riadenie rodiny a školy
ÚRAZY NA KIDNEY
Sú veľmi časté. V skutočnosti sa objavujú v 60-80% prípadov. Pozostávajú z:
- Hamartomy pripomínajúce benígne nádory.
- Malformácie obličkovej štruktúry.
Angiomyolipóm (60-70%)
Angiolipóm
Myolipómy
Ide o nezhubné nádory, ktoré sa objavujú vo viacerých formách
V detstve: asymptomatická
V dospelosti: Možné pretrhnutie hamartómu, po ktorom nasleduje krvácanie, hematúria a bolesti brucha.
Zlyhanie obličiek
Podkovová oblička
Polycystická oblička
Nedostatok obličiek (renálna agenéza)
Dvojitý močovod
KARDIOVASKULÁRNE ZRANENIA
Opäť za nimi stoja hamartómy podobné benígnym nádorom, nazývané rabdomyómy.
Asymptomatická.
Ak sú rozmery veľké:Arytmie
Zmeny v srdcovom toku
PÁCNE ZRANENIA
Ich pôvodcom je predovšetkým pľúcna lymfangioleiomyomatóza (AML) a v menšej miere mikronodulárna multifokálna hyperplázia. Sú to typické prejavy dospelosti.
Zriedkavé ochorenie
Postihuje predovšetkým dospelé ženy
Objavujú sa cysty pľúc
Väčšina prípadov je asymptomatická
Príznaky sú: dyspnoe podobné astme, kašeľ, spontánny pneumotorax, respiračné zlyhanie
Zriedkavé ochorenie
Postihuje predovšetkým dospelých, mužov a ženy
Objavia sa uzliny, viditeľné na röntgenovom snímku hrudníka
Takmer vždy asymptomatická
OSTATNÉ ZRANENIA
Sietnicový hamartóm
Sietnicový astrocytóm
Črevné polypy
Črevné cysty
Angiomyolipóm
Angiómy
Pseudocysta v rukách a nohách
Adenómy
Angiomyolipómy
Diagnóza
Diagnóza pozostáva z:
- Anamnéza
- Klinická analýza vyššie uvedených znakov
- Inštrumentálne vyšetrenia
ANAMÉZA
Lekár vykoná „prieskum rodinnej anamnézy pacienta, aby zistil, či je tuberózna skleróza dedičná alebo je dôsledkom spontánnej mutácie.
KLINICKÁ ANALÝZA ZNAKOV
V roku 1998 skupina medzinárodných lekárov stanovila diagnostické kritérium založené na vyššie uvedených klinických prejavoch. Rozdelili sa na:
- Hlavné znaky (alebo kritériá)
- Drobné znaky (alebo kritériá)
Ak sa pacient ukáže
- 2 hlavné znaky,
- 1 hlavné a 2 vedľajšie znaky
Ak sa pacient ukáže
- 1 hlavné znamenie
- 2 alebo viac drobných znakov
Klasifikácia znakov je nasledovná:
NÁSTROJOVÉ SKÚŠKY
CT vyšetrenie mozgu
Jadrová magnetická rezonancia
- Hľuzy mozgovej kôry
- Subependymálne uzliny
- Subependymálne astrocytómy obrovských buniek (SEGA)
Áno (ionizujúce žiarenie)
Nie
Spirometria
Rentgén hrude
- Pľúcna lymfangioleiomyomatóza
- Respiračné zlyhanie
Nie
Áno (ionizujúce žiarenie)
GENETICKÝ TEST
Je to dlhé vyšetrovanie, ktoré trvá niekoľko mesiacov. Nie je preto užitočné pre včasnú diagnostiku. Skôr slúži na potvrdenie diagnózy na základe klinických príznakov.
Terapia
Neexistuje žiadny špecifický a účinný liek, pretože tuberkulózna skleróza je jedným z nich:
- Genetická choroba.
- Multisystémová choroba.
Niektoré symptómy je však možné obmedziť, aby sa predišlo ich komplikáciám a zlepšila sa kvalita života pacientov.
FARMAKOLOGICKÉ OŠETRENIE
Klinické prejavy, ktoré je možné liečiť podávaním liekov, sú:
- Infantilná epilepsia
- Pľúcna lymfangioleiomyomatóza (LAM)
- Ochorenia obličiek
Infantilná epilepsia. Malý pacient dostáva antikonvulzívne lieky:
- ACTH (adrenokortikotropný hormón)
- Vigabatrin
Pľúcna lymfangioleiomyomatóza. Užitočné sú bronchodilatátory typu beta-2 agonistu, ako je salbutamol. Účinnosť hormonálnej terapie založenej na progesteróne alebo buserelíne je však neistá
Ochorenia obličiek. Používajú sa antihypertenzíva, ako sú ACE inhibítory a diuretiká.
FYZIKÁLNO-CHIRURGICKÉ OŠETRENIA
Pozostávajú z intervencií zameraných na odstránenie:
- Angiofibromy tváre
- Myómy nechtov
- Kožné plaky
- Vrúbkované škvrny
- Subependymálne astrocytómy obrovských buniek (SEGA)
- Renálne angiomyolipómy
- Pľúcne lézie
- Hľuzy mozgovej kôry, ktoré spôsobujú epilepsiu
Nasledujúca tabuľka sumarizuje hlavné terapeutické ošetrenia a ich charakteristiky.
Diatermia
Kryoterapia
Chirurgické odstránenie
Minimálne invazívne
Áno
Laserová terapia
Chirurgické odstránenie
Áno
Následné opatrenia a prognóza
Úvod: Lekársky termín follow-up sa týka pacienta, ktorý s rakovinou pozitívne absolvoval operáciu.
Na následné opatrenia sa odporúčajú pravidelné kontroly. Raz za rok sa môže vykonávať aj oftalmoskopia, teda vyšetrenie fundusu, a naopak, neurologické, srdcové a obličkové stavy vyžadujú častejšie sledovanie.
PROGNÓZA
Vývoj tuberóznej sklerózy je variabilný a závisí od prípadu k prípadu.
Niektorí pacienti vykazujú mierne, takmer nepostrehnuteľné príznaky. U týchto choroba kvalitu života neovplyvňuje a prognóza je vynikajúca.
Naopak, ostatní pacienti vykazujú oveľa dramatickejšie a evidentnejšie príznaky. Smrť nastáva hlavne v dôsledku neurologických lézií, preto je prognóza veľmi nepriaznivá.
GENETICKÉ PORADENSTVO
Ak má ktorýkoľvek z rodičov tuberóznu sklerózu, pravdepodobnosť, že dieťa zdedí rovnaký stav, je 50%.
Ak je na druhej strane postihnuté dieťa zdravých rodičov, pravdepodobnosť, že ochorie druhé dieťa, je veľmi nízka. V týchto prípadoch genetický test objasňuje, či sú rodičia nosičmi tuberóznej sklerózy, alebo či namiesto toho došlo k spontánnej mutácii.
---livello-avanzato.jpg)
