Účinné látky: vorikonazol
VFEND 50 mg filmom obalené tablety
VFEND 200 mg filmom obalené tablety
Príbalové letáky Vfend sú k dispozícii pre veľkosti balenia: - VFEND 50 mg filmom obalené tablety, VFEND 200 mg filmom obalené tablety
- VFEND 40 mg / ml prášok na perorálnu suspenziu
Indikácie Prečo sa používa Vfend? Načo to je?
VFEND obsahuje účinnú látku vorikonazol. VFEND je antifungálny liek. Funguje tak, že zastaví rast alebo zničí huby, ktoré spôsobujú infekcie.
Používa sa na liečbu pacientov (dospelých a detí starších ako 2 roky) s:
invazívna aspergilóza (druh hubovej infekcie spôsobenej druhmi Aspergillus),
kandidémia (iný typ hubovej infekcie spôsobenej druhmi Candida) u nonneutropenických pacientov (pacientov, ktorí nemajú neobvykle nízky počet bielych krviniek),
závažné a invazívne infekcie spôsobené druhmi Candida, keď je huba odolná voči flukonazolu (ďalšiemu antimykotickému lieku),
závažné hubové infekcie spôsobené druhmi Scedosporium a Fusarium (dva rôzne druhy húb).
VFEND je indikovaný u pacientov so zhoršujúcimi sa hubovými a potenciálne život ohrozujúcimi infekciami.
Prevencia plesňových infekcií u pacientov s vysokým rizikom transplantácie kostnej drene.
Tento výrobok by sa mal používať iba pod lekárskym dohľadom.
Kontraindikácie Kedy by sa Vfend nemal používať
Neužívajte VFEND: ak ste alergický na vorikonazol alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku.
Je veľmi dôležité, aby ste svojmu lekárovi alebo lekárnikovi povedali, ak užívate alebo ste užívali ešte iné lieky, aj tie, ktoré nie sú predpísané, alebo bylinné lieky.
Bezpečnostné opatrenia pri používaní Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Vfend
Lieky zahrnuté v nižšie uvedenom zozname by sa nemali používať počas liečby VFENDOM:
- Terfenadín (na alergie)
- Astemizol (na alergie)
- Cisaprid (na žalúdočné problémy)
- Pimozid (na liečbu duševných chorôb)
- Chinidín (na liečbu nepravidelného srdcového tepu)
- Rifampicín (na liečbu tuberkulózy)
- Efavirenz (na liečbu AIDS) v dávkach 400 mg alebo viac jedenkrát denne
- Karbamazepín (na liečbu záchvatov)
- Fenobarbital (na liečbu ťažkej nespavosti a záchvatov)
- Námeľové alkaloidy (napr. Ergotamín, dihydroergotamín; na liečbu migrény)
- Sirolimus (pre pacientov po transplantácii)
- Ritonavir (na liečbu AIDS) v dávkach 400 mg a vyšších, dvakrát denne
- Ľubovník bodkovaný (ľubovník bodkovaný - doplnok na báze liečivých rastlín).
Predtým, ako začnete užívať VFEND, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru, ak:
- mali alergickú reakciu na iné azoly.
- máte alebo ste trpeli ochorením pečene. Ak máte problémy s pečeňou, lekár vám môže predpísať nižšiu dávku VFENDU. Váš lekár bude musieť počas liečby VFENDOM kontrolovať funkciu vašej pečene vykonaním krvných testov.
- viete, že máte ochorenie srdca, nepravidelný srdcový tep, pomalý srdcový tep alebo „abnormálny elektrokardiogram (EKG) nazývaný„ syndróm dlhého QTc “.
Počas liečby sa musíte vyhýbať slnečnému a slnečnému žiareniu. Je dôležité zakryť oblasti pokožky vystavené slnku a používať opaľovacie krémy s vysokým ochranným faktorom (SPF), pretože môže dôjsť k zvýšenej citlivosti pokožky na slnečné UV žiarenie. Tieto opatrenia platia aj pre deti.
Počas liečby VFENDOM:
ak sa vyvinie, ihneď to povedzte svojmu lekárovi
- spálenie od slnka
- závažná kožná reakcia alebo pľuzgiere
- bolesť kostí
Ak sa u vás vyskytne niektorý z vyššie popísaných kožných ochorení, lekár vás môže odporučiť dermatológovi, ktorý po konzultácii rozhodne, že je dôležité, aby ste vás pravidelne navštevovali. Pri dlhodobom používaní lieku VFEND existuje malé riziko vzniku rakoviny kože.
Váš lekár bude musieť skontrolovať funkciu vašej pečene a obličiek vykonaním krvných testov.
Deti a dospievajúci
VFEND sa nemá podávať deťom mladším ako 2 roky.
Interakcie Ktoré lieky alebo potraviny môžu zmeniť účinok Vfendu
Ak teraz užívate alebo ste v poslednom čase užívali, či práve budete užívať ďalšie lieky, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
Niektoré lieky, ak sa užívajú súčasne s VFENDOM, môžu zmeniť spôsob, akým VFEND účinkuje, alebo VFEND môže zmeniť spôsob, akým tieto lieky pôsobia.
Ak užívate nasledujúci liek, povedzte to svojmu lekárovi, pretože je potrebné vyhnúť sa súbežnej liečbe s VFENDom, ak je to možné:
- Ritonavir (na liečbu AIDS) v dávkach 100 mg dvakrát denne
Ak užívate niektorý z týchto dvoch liekov, povedzte to svojmu lekárovi, pretože ak je to možné, treba sa vyhnúť súbežnej liečbe s VFENDOM a môže byť potrebná úprava dávky vorikonazolu:
- Rifabutín (na liečbu tuberkulózy) Ak ste už liečení rifabutínom, bude potrebné sledovať váš krvný obraz a nežiaduce účinky rifabutínu.
- Fenytoín (na liečbu epilepsie). Ak ste už liečený fenytoínom, počas liečby VFENDOM by ste mali skontrolovať koncentrácie fenytoínu v krvi a dávku, ktorú užívate, je možné upraviť.
Ak užívate niektorý z týchto liekov, povedzte to svojmu lekárovi, pretože môže byť potrebná úprava dávky alebo sledovanie dávky, aby sa zistilo, či tieto lieky a / alebo VFEND majú aj naďalej požadovaný účinok:
- Warfarín a iné antikoagulanciá (napr. Fenprokumón, acenokumarol; na spomalenie procesu zrážania krvi)
- Cyklosporín (pre pacientov po transplantácii)
- Takrolimus (pre pacientov po transplantácii)
- Sulfonylmočoviny (napr. Tolbutamid, glipizid a glyburid) (na liečbu cukrovky)
- Statíny (napr. Atorvastatín, simvastatín) (na zníženie hladiny cholesterolu)
- Benzodiazepíny (napr. Midazolam, triazolam) (na ťažkú nespavosť a stres)
- Omeprazol (na liečbu vredov)
- Perorálne kontraceptíva (ak užívate VFEND počas užívania perorálnych kontraceptív, môžu sa vyskytnúť vedľajšie účinky, ako je nevoľnosť a menštruačné poruchy)
- Alkaloidy Vinca (napr. Vinkristín a vinblastín) (na liečbu rakoviny)
- Indinavir a iné inhibítory proteázy AIDS (na liečbu AIDS)
- Nenukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy (napr. Efavirenz, delavirdin, nevirapin) (na liečbu AIDS) (niektoré dávky efavirenzu NIE JE možné užívať spolu s VFENDOM)
- Metadón (na liečbu závislosti od heroínu)
- Alfentanyl a fentanyl a iné krátkodobo pôsobiace opiáty, ako je sufentanyl (lieky zmierňujúce bolesť používané pri chirurgických technikách)
- Oxykodón a iné dlhodobo pôsobiace opiáty, ako je hydrokodón (používa sa na liečbu stredne silnej až silnej bolesti)
- Nesteroidné protizápalové lieky (napr. Ibuprofén, diklofenak) (používajú sa na liečbu bolesti a zápalu)
- Flukonazol (používa sa na liečbu plesňových infekcií)
- Everolimus (používa sa na liečbu pokročilého rakoviny obličiek a u pacientov po transplantácii)
Upozornenia Je dôležité vedieť, že:
Tehotenstvo a dojčenie
VFEND sa nemá užívať počas tehotenstva, pokiaľ tak nerozhodne váš lekár. Ženy vo fertilnom veku musia používať vhodnú antikoncepciu. Ak otehotniete počas liečby VFENDOM, ihneď kontaktujte svojho lekára.
Ak ste tehotná alebo dojčíte, ak si myslíte, že ste tehotná alebo ak plánujete otehotnieť, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom predtým, ako začnete užívať tento liek.
Vedenie vozidla a obsluha strojov
VFEND môže spôsobiť rozmazané videnie alebo nepríjemnú citlivosť na svetlo. V takom prípade by ste nemali viesť vozidlo a nemali by ste používať žiadne nástroje ani stroje. V týchto prípadoch sa obráťte na svojho lekára.
VFEND obsahuje laktózu
Ak vám váš lekár povedal, že neznášate niektoré cukry, kontaktujte svojho lekára pred užitím VFENDU.
Dávka, spôsob a čas podávania Ako používať Vfend: Dávkovanie
Vždy užívajte tento liek presne tak, ako vám povedal váš lekár. Ak máte pochybnosti, poraďte sa so svojim lekárom alebo lekárnikom.
Váš lekár vám určí správnu dávku na základe vašej hmotnosti a typu diagnostikovanej infekcie.
Odporúčaná dávka pre dospelých (vrátane starších pacientov) je nasledovná:
Na základe vašej reakcie na liečbu môže váš lekár zvýšiť dennú dávku na 300 mg dvakrát denne. Ak máte miernu až stredne závažnú cirhózu, váš lekár sa môže rozhodnúť znížiť vašu dávku.
Použitie u detí a dospievajúcich
Odporúčaná dávka pre deti a dospievajúcich je nasledovná:
Na základe vašej reakcie na liečbu môže váš lekár zvýšiť alebo znížiť vašu dennú dávku.
- Tablety sa majú podávať iba vtedy, ak je dieťa schopné tablety prehltnúť.
Tablety užite najmenej jednu hodinu pred jedlom alebo jednu hodinu po jedle. Tabletu prehltnite celú a zapite trochou vody.
Ak vy alebo vaše dieťa užívate VFEND na prevenciu plesňových infekcií, váš lekár sa môže rozhodnúť prestať užívať VFEND, ak sa u vás alebo vášho dieťaťa vyskytnú akékoľvek vedľajšie účinky súvisiace s liečbou.
Ak zabudnete užiť VFEND
Je dôležité užívať tablety VFEND pravidelne každý deň v rovnakom čase. Ak zabudnete užiť dávku, užite nasledujúcu dávku v správnom čase. Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.
Ak prestanete užívať VFEND
Ukázalo sa, že užívanie dávok v správnom čase môže výrazne zvýšiť účinnosť vášho lieku. Preto pokiaľ vám váš lekár nepovie, aby ste ukončili liečbu, je dôležité pokračovať v správnom užívaní VFENDU, ako je popísané vyššie.
Pokračujte v užívaní VFENDU, pokiaľ vám lekár nepovie, aby ste prestali. Neukončujte liečbu skôr, ako sa očakávalo, pretože infekcia sa nemusí zahojiť.Pacienti s oslabeným imunitným systémom alebo pacienti s ťažko liečiteľnými infekciami môžu potrebovať dlhodobú liečbu, aby sa zabránilo návratu infekcie.
Keď sa liečba VFENDOM zastaví na žiadosť lekára, nesmie dôjsť k žiadnemu účinku.
Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnej sestry.
Predávkovanie Čo robiť, ak ste užili príliš veľa Vfendu
Ak užijete viac tabliet, ako je predpísané (alebo ak niekto iný užije vaše tablety), obráťte sa na svojho lekára alebo choďte na najbližšiu pohotovosť. Vezmite si so sebou balenie tabliet VFEND. Ak užije viac VFENDU, ako má, skontrolujte, či nemá abnormálnu intoleranciu svetla.
Vedľajšie účinky Aké sú vedľajšie účinky lieku Vfend
Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.
Ak sa vyskytnú vedľajšie účinky, väčšina z nich bude pravdepodobne malá a prechodná. Niektoré však môžu byť vážne a vyžadujú si lekársku pomoc.
Vážne vedľajšie účinky - Prestaňte užívať VFEND a ihneď sa poraďte s lekárom
- Vyrážka
- Žltačka, abnormálne testy funkcie pečene
- Pankreatitída
Ďalšie vedľajšie účinky
Veľmi časté: môžu postihnúť viac ako 1 z 10 ľudí
- Zhoršenie zraku (zhoršenie zraku vrátane rozmazaného videnia, zhoršeného farebného videnia, abnormálnej neznášanlivosti zrakového vnímania svetla, farbosleposti, očných chorôb, svätožiaru, nočnej slepoty, oscilačného videnia, videnia iskier, zrakovej aury, zníženej zrakovej ostrosti, zrakového jasu, čiastočná strata zorného poľa, škvrny pred očami)
- Horúčka
- Kožné vyrážky
- Nevoľnosť, vracanie, hnačka
- Bolesť hlavy
- Opuch končatín
- Bolesti žalúdka
- Ťažké dýchanie
- Zvýšené pečeňové enzýmy
Časté: môžu postihnúť až 1 z 10 ľudí
- Zápal dutín, zápal ďasien, zimnica, únava
- Zníženie počtu určitých typov červených (niekedy imunitne podmienených) a / alebo bielych (niekedy s horúčkou) krviniek, dokonca závažného, zníženia počtu krviniek (nazývaných krvné doštičky), ktoré pomáhajú zrážaniu krvi.
- Alergické reakcie alebo prehnaná imunitná odpoveď
- Nízka hladina cukru v krvi, nízka hladina draslíka v krvi, nízka hladina sodíka v krvi
- Úzkosť, depresia, zmätenosť, nepokoj, poruchy spánku, halucinácie
- Záchvaty, chvenie alebo nekontrolované pohyby svalov, mravčenie alebo abnormálne pocity na koži, zvýšený svalový tonus, ospalosť, závrat
- Krvácanie do oka
- Problémy so srdcovým rytmom vrátane veľmi rýchleho srdcového tepu, veľmi pomalého srdcového tepu, mdloby
- Nízky krvný tlak, zápal žíl (ktorý môže byť spojený s tvorbou krvnej zrazeniny)
- Akútne ťažkosti s dýchaním, bolesť na hrudníku, opuch tváre (úst, pier a okolia očí), hromadenie tekutiny v pľúcach
- Zápcha, poruchy trávenia, zápal pier
- Žltačka, zápal pečene a poranenie pečene
- Vyrážka, ktorá môže viesť k závažným pľuzgierom a odlupovaniu kože, charakterizovaná „plochou, červenou oblasťou pokožky s malými splývavými hrbolčekmi, sčervenaním kože.
- Svrbenie
- Strata vlasov
- Bolesť chrbta
- Zlyhanie obličiek, krv v moči, abnormálne testy funkcie obličiek
Menej časté: môžu postihnúť až 1 zo 100 ľudí
- Príznaky podobné chrípke, podráždenie a zápal gastrointestinálneho traktu, zápal gastrointestinálneho traktu, ktorý môže spôsobiť hnačku spojenú s antibiotikami, zápal lymfatických ciev
- Zápal tenkého tkaniva, ktoré lemuje vnútornú stenu od brucha a pokrýva brušný orgán
- Zväčšené (niekedy bolestivé) lymfatické uzliny, zlyhanie kostnej drene, zvýšené eozinofily
- Znížená funkcia nadobličiek, znížená činnosť štítnej žľazy
- Zmeny vo funkcii mozgu, symptómy podobné Parkinsonovej chorobe, poškodenie nervov, ktoré má za následok necitlivosť, bolesť, mravčenie alebo pálenie v rukách alebo nohách
- Problémy s rovnováhou a koordináciou
- Edém mozgu
- Dvojité videnie, závažné očné stavy vrátane: bolesti a zápalu očí a očných viečok, abnormálneho pohybu očí, poškodenia zrakového nervu so zhoršeným videním, opuchu optického disku
- Znížená citlivosť na dotyk
- Zmena chuti
- Zhoršený sluch, zvonenie v ušiach, závraty
- Zápal niektorých vnútorných orgánov - pankreasu a dvanástnika, opuch a zápal jazyka
- Zväčšenie pečene, zlyhanie pečene, ochorenie žlčníka, žlčníkové kamene
- Zápal kĺbov, zápal podkožných žíl (ktorý môže byť spojený s tvorbou krvných zrazenín)
- Zápal obličiek, prítomnosť bielkovín v moči, poškodenie obličiek
- Veľmi rýchly srdcový tep alebo chýbajúce údery, niekedy s nepravidelnými elektrickými impulzmi
- Zhoršený elektrokardiogram (EKG)
- Zvýšený cholesterol, zvýšená krvná močovina
- Alergické (niekedy závažné) kožné reakcie vrátane život ohrozujúceho stavu pokožky spôsobujúceho bolestivé pľuzgiere a vredy na koži a slizniciach, najmä v ústach, zápal kože, žihľavka, spálenie od slnka alebo závažná kožná reakcia po vystavení svetlu alebo slnku, začervenanie a podráždenie pokožky, zmena farby kože (červená alebo purpurová), ktorá môže byť spôsobená nízkym počtom krvných doštičiek, ekzém
- Reakcia v mieste podania infúzie
Zriedkavé: môžu postihnúť až 1 z 1 000 ľudí
- Hyperaktívna štítna žľaza
- Zhoršenie funkcie mozgu ako závažná komplikácia ochorenia pečene
- Strata väčšiny vlákien zrakového nervu, nepriehľadnosť rohovky, nedobrovoľný pohyb oka
- Bulózna fotosenzitivita
- Porucha, pri ktorej imunitný systém organizmu útočí na časť periférneho nervového systému
- Problémy so srdcovým rytmom alebo vedením (niekedy smrteľné)
- Život ohrozujúca alergická reakcia
- Poruchy koagulačného systému
- Alergické kožné reakcie (niekedy závažné), vrátane rýchleho opuchu (edému) dermy, podkožného tkaniva, sliznice a submukóznych tkanív, svrbivých alebo bolestivých škvŕn zhrubnutej a červenej kože so striebristými šupinami, podráždenia pokožky a slizníc, podmieneného života- ohrozujúca koža, ktorá oddeľuje veľké časti epidermis (vonkajšia vrstva pokožky) od podkladových vrstiev kože
- Malé škvrny šupinatej, niekedy hrubej, suchej pokožky s hrotmi alebo „rohmi“
Vedľajšie účinky s neznámou frekvenciou:
- Pehy a pigmentované škvrny
Ďalšie významné vedľajšie účinky, ktorých frekvencia nie je známa, ale ktoré by mali byť ihneď hlásené lekárovi, sú:
- Rakovina kože
- Zápal tkanív obklopujúcich kosti
- Červené, šupinaté škvrny alebo kožné lézie v tvare prstenca, ktoré môžu byť príznakmi autoimunitného ochorenia nazývaného systémový lupus erythematosus
Pretože sa preukázalo, že VFEND ovplyvňuje pečeň a obličky, váš lekár bude musieť skontrolovať funkciu pečene a obličiek vykonaním krvných testov. Ak máte bolesti žalúdka alebo ak má vaša stolica inú konzistenciu ako obvykle, povedzte to svojmu lekárovi.
U pacientov dlhodobo liečených VFENDom boli hlásené prípady rakoviny kože.
Úpal alebo vážna kožná reakcia po vystavení svetlu alebo slnku bola u detí hlásená častejšie. Ak sa u vás alebo vášho dieťaťa prejavia kožné poruchy, váš lekár môže navštíviť dermatológa, ktorý rozhodne, či je pre vás alebo vaše dieťa dôležité pokračovať v pravidelných návštevách dermatológa. Zvýšené pečeňové enzýmy boli tiež častejšie pozorované u detí.
Ak niektorý z týchto vedľajších účinkov pretrváva alebo je obťažujúci, povedzte to svojmu lekárovi.
Hlásenie vedľajších účinkov
Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia. Poskytnite viac informácií o bezpečnosti tohto lieku. .
Expirácia a retencia
Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.
Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na štítku. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Pomáha to chrániť životné prostredie.
Ďalšie informácie
Čo VFEND obsahuje
- Účinnou zložkou lieku je vorikonazol. Každá tableta obsahuje 50 mg vorikonazolu (VFEND 50 mg filmom obalené tablety) alebo 200 mg vorikonazolu (VFEND 200 mg filmom obalené tablety).
- Ďalšie zložky sú: monohydrát laktózy, predželatinovaný škrob, sodná soľ kroskarmelózy, povidón a magnéziumstearát, ktoré tvoria vnútornú časť tablety, a hypromelóza, oxid titaničitý (E171), monohydrát laktózy a triacetát glycerolu, ktoré sú súčasťou filmového obalu tablety. .
Opis toho, ako VFEND vyzerá, a obsah balenia
VFEND 50 mg filmom obalené tablety sú biele až sivobiele okrúhle filmom obalené tablety s Pfizerom na jednej strane a VOR50 na druhej strane.
VFEND 200 mg filmom obalené tablety sú biele až sivobiele filmom obalené tablety v tvare kapsuly, na ktorých je vyrazené Pfizer na jednej strane a VOR200 na druhej strane.
VFEND 50 mg filmom obalené tablety a VFEND 200 mg filmom obalené tablety sú dostupné v baleniach po 2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56 a 100 tabliet.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
Zdrojový leták: AIFA (Talianska agentúra pre lieky). Obsah zverejnený v januári 2016. Súčasné informácie nemusia byť aktuálne.
Aby ste mali prístup k najaktuálnejšej verzii, odporúča sa navštíviť webovú stránku AIFA (Talianska agentúra pre lieky). Vylúčenie zodpovednosti a užitočné informácie.
01.0 NÁZOV LIEKU
VFEND 200 MG TABLETY potiahnuté filmom
02.0 KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Jedna tableta obsahuje 200 mg vorikonazolu.
Pomocné látky so známym účinkom: každá tableta obsahuje 253,675 mg monohydrátu laktózy. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
03.0 LIEKOVÁ FORMA
Biele až sivobiele tablety v tvare kapsuly s vyrazeným „PFIZER“ na jednej strane a „VOR200“ na druhej strane.
04.0 KLINICKÉ INFORMÁCIE
04.1 Terapeutické indikácie
Vorikonazol je širokospektrálne triazolové antimykotikum a je indikovaný dospelým a deťom vo veku 2 rokov a starším v nasledujúcich prípadoch:
Liečba invazívnej aspergilózy.
Liečba kandidémie u neneutropenických pacientov.
Liečba závažných a invazívnych infekcií z Candida rezistentné na flukonazol (vrátane C. krusei). Liečba závažných plesňových infekcií spôsobených Scedosporium spp. A Fusarium spp.
VFEND sa má primárne podávať pacientom s progresívnymi, život ohrozujúcimi infekciami.
Profylaxia invazívnych hubových infekcií u vysokorizikových pacientov podstupujúcich alogénnu transplantáciu krvotvorných kmeňových buniek (HSCT (Hematopoietic Stem Cell Transplant)).
04.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Dávkovanie
Poruchy elektrolytov, ako je hypokaliémia, hypomagneziémia a hypokalciémia, sa majú monitorovať a podľa potreby korigovať pred začatím liečby a počas liečby vorikonazolom (pozri časť 4.4).
VFEND je dostupný aj ako 50 mg filmom obalené tablety, 200 mg prášok na infúzny roztok, 200 mg prášok a rozpúšťadlo na infúzny roztok a 40 mg / ml prášok na perorálnu suspenziu.
Liečba
Dospelí
Terapia sa má začať špecifikovanou nasycovacou dávkou intravenózneho alebo perorálneho VFENDU, aby sa dosiahli plazmatické koncentrácie blízko prvého dňa. ustálený stav.
Na základe vysokej perorálnej biologickej dostupnosti (96%; pozri časť 5.2) je možné prechod z intravenózneho na perorálne podanie, ak je to klinicky vhodné.
Podrobné informácie o odporúčaných dávkach sú uvedené v nasledujúcej tabuľke:
* Platí aj pre pacientov vo veku 15 a viac rokov
Trvanie liečby
Dĺžka liečby by mala byť čo najkratšia a mala by byť založená na klinickej a mykologickej odpovedi pacienta. V prípade dlhodobej expozície vorikonazolu, tj. Viac ako 180 dní (6 mesiacov), je potrebné starostlivo zvážiť pomer prínosu a rizika (pozri časti 4.4 a 5.1).
Úprava dávky (dospelí)
Ak je odpoveď pacienta na liečbu nedostatočná, udržiavaciu dávku je možné zvýšiť na 300 mg dvakrát denne perorálne. U pacientov s telesnou hmotnosťou nižšou ako 40 kg je možné perorálnu dávku zvýšiť na 150 mg dvakrát denne.
Ak pacient nemôže tolerovať liečbu vyššou dávkou, perorálna dávka sa má znížiť o 50 mg naraz na pôvodnú udržiavaciu dávku 200 mg dvakrát denne (alebo 100 mg dvakrát denne u pacientov s telesnou hmotnosťou nižšou ako 40 kg).
Ak sa používa na profylaxiu, prečítajte si nasledujúce.
Deti (od 2 do 2 rokov s nízkou telesnou hmotnosťou (od 12 do 14 rokov a s telesnou hmotnosťou)
Vorikonazol sa má podávať týmto mladým dospievajúcim v dávkach uvedených pre deti, pretože môžu metabolizovať vorikonazol podobnejšie ako deti ako dospelí.
Odporúčaný režim dávkovania je nasledujúci:
Poznámka: Na základe „populačnej farmakokinetickej analýzy vykonanej na 112 pediatrických pacientoch s oslabeným imunitným systémom vo veku od 2 do
Odporúča sa, aby sa terapia začala intravenóznym podaním a orálne podanie by sa malo zvážiť až potom, ako dôjde k významnému klinickému zlepšeniu. Je potrebné poznamenať, že dávka 8 mg / kg podávaná intravenózne má za následok expozíciu vorikonazolu približne 2 -krát väčšiu ako dávku 9 mg / kg podávanú perorálne.
Tieto odporúčania pre perorálne dávky na použitie u detí sú založené na štúdiách vykonaných s práškom vorikonazolu na perorálnu suspenziu. Bioekvivalencia medzi práškom na perorálnu suspenziu a tabletami sa u detí neskúmala. Pretože sa predpokladá, že gastrointestinálny tranzitný čas je u pediatrických pacientov obmedzený, absorpcia tabliet môže byť u detí odlišná ako u dospelých. Použitie perorálnej suspenzie sa preto odporúča u detí vo veku od 2 do
Všetci ostatní dospievajúci (vo veku od 12 do 14 rokov a s telesnou hmotnosťou ≥ 50 kg; vo veku od 15 do 17 rokov bez ohľadu na telesnú hmotnosť)
Vorikonazol sa má podávať v odporúčaných dávkach pre dospelých.
Úprava dávky (deti [medzi 2 a
Ak je odpoveď pacienta na liečbu neadekvátna, dávku možno postupne zvyšovať o 1 mg / kg (alebo o 50 mg, ak bola pôvodne podaná maximálna perorálna dávka 350 mg). Ak pacient nie je schopný liečbu tolerovať, znižujte dávku postupne o 1 mg / kg v krokoch (alebo o 50 mg v krokoch, ak bola pôvodne podaná maximálna perorálna dávka 350 mg).
Použitie u pediatrických pacientov vo veku od 2 do hepatálnej alebo renálnej insuficiencie sa neskúmalo (pozri časti 4.8 a 5.2).
Profylaxia u dospelých a detí
Profylaxia by mala začať v deň transplantácie a môže sa podávať až 100 dní. Profylaxia by mala byť čo najkratšia na základe rizika vzniku invazívnej mykotickej infekcie (IFI), definovanej prítomnosťou neutropénie alebo imunosupresie. V prípade pokračujúcej imunosupresie alebo nástupu GvHD (choroba štepu proti hostiteľovi) môže pokračovať až 180 dní po transplantácii (pozri časť 5.1).
Dávka
Odporúčaný režim dávkovania na profylaxiu je rovnaký ako režim používaný na liečbu pacientov v príslušných vekových skupinách. Pozri liečebné tabuľky vyššie.
Trvanie profylaxie
Bezpečnosť a účinnosť používania vorikonazolu dlhšieho ako 180 dní nebola v klinických štúdiách dostatočne študovaná.
Profylaxiu vorikonazolu dlhšiu ako 180 dní (6 mesiacov) je potrebné starostlivo zvážiť z hľadiska pomeru prínosu a rizika (pozri časti 4.4 a 5.1).
Nasledujúce pokyny platia pre terapiu aj profylaxiu.
Úprava dávky
Na profylaktické použitie sa odporúča dávku neupravovať v prípade nedostatočnej účinnosti alebo výskytu nežiaducich účinkov spojených s liečbou. V prípade výskytu nežiaducich účinkov spojených s liečbou je potrebné zvážiť prerušenie podávania. vorikonazolu a možné použitie alternatívnych antimykotík (pozri časti 4.4 a 4.8).
Úprava dávky v prípade súbežného podávania
Fenytoín sa môže podávať spolu s vorikonazolom, ak sa udržiavacia dávka vorikonazolu zvýši z 200 mg na 400 mg dvakrát denne perorálne (zo 100 mg na 200 mg dvakrát denne perorálne u pacientov s telesnou hmotnosťou nižšou ako 40 kg), pozri časti 4.4 a 4.5.
Ak je to možné, treba sa vyhnúť podávaniu vorikonazolu spolu s rifabutínom. Ak je však takáto kombinácia nevyhnutne potrebná, udržiavaciu dávku perorálneho vorikonazolu je možné zvýšiť z 200 mg na 350 mg dvakrát denne (100 mg až 200 mg perorálne dvakrát denne u pacientov s hmotnosťou nižšou ako 40 kg), pozri časti 4.4 a 4.5.
Efavirenz sa môže podávať s vorikonazolom, ak sa udržiavacia dávka vorikonazolu zvýši na 400 mg každých 12 hodín a dávka efavirenzu sa zníži o 50%, t.j. na 300 mg jedenkrát denne. Po ukončení liečby vorikonazolom sa má obnoviť počiatočná dávka efavirenzu (pozri časti 4.4 a 4.5).
Starší pacienti
U starších pacientov nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).
Pacienti s poruchou funkcie obličiek
Farmakokinetika perorálne podávaného vorikonazolu nie je v prípade poškodenia funkcie obličiek ovplyvnená. U pacientov s miernym až závažným poškodením funkcie obličiek nie je preto potrebná žiadna úprava perorálnej dávky (pozri časť 5.2).
Vorikonazol sa eliminuje hemodialýzou s klírensom 121 ml / min. Štvorhodinová hemodialýza neodstraňuje dostatok vorikonazolu, čo si vyžaduje úpravu dávky.
Pacienti s poruchou funkcie pečene
U pacientov s miernou až stredne ťažkou cirhózou pečene (Childovo-Pughovo skóre A a B) sa odporúča použitie vorikonazolu v štandardných nasycovacích dávkach, ale udržiavacia dávka sa má znížiť na polovicu (pozri časť 5.2).
Použitie vorikonazolu u pacientov s ťažkou chronickou cirhózou pečene (Child-Pugh C) sa neskúmalo.
K dispozícii sú obmedzené údaje o bezpečnosti VFEND u pacientov s abnormálnymi testami funkcie pečene (aspartátaminotransferáza [AST], alanínaminotransferáza [ALT], alkalická fosfatáza [AP] alebo celkový bilirubín> 5 -násobok hornej hranice normálu).
Použitie vorikonazolu je spojené so zvýšením indexov funkcie pečene a prítomnosťou klinických príznakov poškodenia pečene, ako je žltačka; preto by sa mal používať u pacientov s ťažkým poškodením funkcie pečene, iba ak prínosy prevažujú nad potenciálnymi rizikami. majú byť starostlivo sledovaní, pretože sa môže vyvinúť toxicita lieku (pozri časť 4.8).
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť VFEND u detí mladších ako 2 roky nebola stanovená. V súčasnej dobe sú dostupné údaje popísané v častiach 4.8 a 5.1, ale nie je možné poskytnúť žiadne odporúčania pre dávkovanie.
Spôsob podávania
VFEND filmom obalené tablety sa majú užívať najmenej jednu „hodinu pred jedlom alebo jednu“ hodinu po jedle.
04.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Súbežné podávanie so substrátmi CYP3A4, terfenadínom, astemizolom, cisapridom, pimozidom alebo chinidínom, pretože zvýšené plazmatické koncentrácie týchto liekov môžu spôsobiť predĺženie QTc intervalu a zriedkavé prípady torsades de pointes (pozri časť 4.5).
Súbežné podávanie rifamipicínu, karbamazepínu a fenobarbitalu, pretože tieto lieky pravdepodobne významne zníži plazmatické koncentrácie vorikonazolu (pozri časť 4.5).
Súbežné podávanie vorikonazolu v štandardných dávkach s efavirenzom v dávkach 400 mg alebo vyšších jedenkrát denne je kontraindikované, pretože efavirenz v týchto dávkach významne znižuje plazmatické koncentrácie vorikonazolu u zdravých jedincov. Vorikonazol tiež významne zvyšuje plazmatické koncentrácie efavirenzu (pozri časť 4.5, nižšie dávky pozri časť 4.4).
Súbežné podávanie s vysokými dávkami ritonaviru (400 mg a viac, dvakrát denne), pretože ritonavir v týchto dávkach významne znižuje plazmatické koncentrácie vorikonazolu u zdravých jedincov (pozri časť 4.5, nižšie dávky pozri časť 4.4).
Súbežné podávanie s námeľovými alkaloidmi (ergotamín, dihydroergotamín), ktoré sú substrátmi CYP3A4, pretože zvýšené plazmatické koncentrácie týchto liekov môžu spôsobiť ergotizmus (pozri časť 4.5).
Súbežné podávanie so sirolimom, pretože vorikonazol pravdepodobne spôsobí významné zvýšenie plazmatických koncentrácií sirolimu (pozri časť 4.5).
Súbežné podávanie s ľubovníkom bodkovaným (pozri časť 4.5).
04.4 Špeciálne upozornenia a vhodné opatrenia pri používaní
Precitlivenosť
Pri predpisovaní lieku VFEND pacientom s precitlivenosťou na iné azolové zlúčeniny sa odporúča opatrnosť (pozri tiež časť 4.8).
Kardiovaskulárny systém
Vorikonazol je spájaný s predĺžením QTc intervalu. U pacientov liečených vorikonazolom boli hlásené zriedkavé prípady torsade de pointes, ktorí mali rizikové faktory ako kardiotoxická chemoterapia v anamnéze, kardiomyopatia, hypokaliémia a súbežná liečba, ktoré k tomuto účinku mohli prispieť. Vorikonazol sa má podávať opatrne pacientom s ochoreniami, ktoré môžu potenciálne viesť k „arytmii, ako napríklad:
• Vrodené alebo získané predĺženie QTc intervalu.
• Kardiomyopatia, najmä v prípade srdcového zlyhania.
• Sínusová bradykardia.
• Existujúca symptomatická arytmia.
• Súbežné používanie liekov, ktoré predlžujú QTc interval.
Poruchy elektrolytov, ako je hypokaliémia, hypomagneziémia a hypokalciémia, sa majú monitorovať a podľa potreby korigovať pred začatím liečby a počas liečby vorikonazolom (pozri časť 4.2). Bola vykonaná štúdia na zdravých dobrovoľníkoch s cieľom preskúmať účinok vorikonazolu na QTc interval s jednorazovými dávkami až 4 -násobkom bežnej dennej dávky. Žiadny pacient neoznámil interval nad potenciálne 500 ms prahom. Klinicky relevantné (pozri časť 5.1).
Hepatotoxicita
V klinických štúdiách boli počas liečby vorikonazolom hlásené zriedkavé prípady závažných hepatálnych reakcií (vrátane klinických prejavov hepatitídy, cholestázy a fulminantného zlyhania pečene so smrťou). Epizódy hepatálnych reakcií boli hlásené hlavne u pacientov so závažnými klinickými stavmi (hlavne s hematologickými malignitami). U pacientov, u ktorých neboli identifikované žiadne ďalšie rizikové faktory, sa vyskytli niektoré prechodné hepatálne reakcie, vrátane hepatitídy a žltačky. Prípady hepatálnej dysfunkcie zvyčajne ustúpili po prerušení terapie (pozri časť 4.8).
Monitorovanie funkcie pečene
U pacientov užívajúcich VFEND sa má starostlivo sledovať pečeňová toxicita. Klinický manažment by mal zahŕňať laboratórne vyšetrenie funkcie pečene (najmä AST a ALT) na začiatku liečby VFENDOM a najmenej jedenkrát týždenne počas prvého mesiaca liečby. Dĺžka liečby by mala byť čo najkratšia. ak je na základe vyhodnotenia prínosu / rizika liečba predĺžená (pozri časť 4.2), frekvenciu monitorovania je možné znížiť na mesačnú, bez zmeny hodnôt funkcie pečene.
Ak sa hodnoty testov funkcie pečene výrazne zvýšia, VFEND sa má prerušiť, pokiaľ podľa názoru lekára pomer prínosu a rizika liečby pre pacienta neodôvodňuje dlhodobé používanie.
U detí i dospelých sa má vykonávať sledovanie funkcie pečene. Nežiaduce reakcie ovplyvňujúce videnie
Boli hlásené predĺžené zrakové nežiaduce reakcie vrátane rozmazaného videnia, optickej neuritídy a papilomu (pozri časť 4.8).
Renálne nežiaduce reakcie
U vážne chorých pacientov užívajúcich VFEND bola pozorovaná prítomnosť akútneho zlyhania obličiek. Pacienti liečení vorikonazolom budú pravdepodobne liečení súbežne s nefrotoxickými liekmi, a preto majú sprievodné stavy, ktoré môžu viesť k zníženiu funkcie obličiek (pozri časť 4.8).
Monitorovanie funkcie obličiek
Pacienti majú byť sledovaní z hľadiska možného vývoja zhoršenej funkcie obličiek. Monitorovanie by malo zahŕňať vyhodnotenie laboratórnych parametrov, najmä sérového kreatinínu.
Monitorovanie funkcie pankreasu
Pacienti, najmä deti, s rizikovými faktormi pre akútnu pankreatitídu (napr. Nedávna chemoterapia, transplantácia krvotvorných kmeňových buniek (HSCT)), majú byť počas liečby VFENDOM starostlivo sledovaní. V tejto klinickej situácii je možné zvážiť monitorovanie sérovej amylázy alebo sérovej lipázy.
Dermatologické nežiaduce reakcie
U pacientov sa počas liečby VFENDOM zriedkavo vyvinuli exfoliatívne kožné reakcie, ako je Stevens-Johnsonov syndróm. Ak sa u pacienta objaví vyrážka, má byť starostlivo sledovaný a ak sa lézie zhoršia, podávanie VFENDU sa má zastaviť.
Okrem toho je používanie VFENDU spojené s kožnými reakciami fototoxicity a pseudoporfýrie. Odporúča sa, aby sa všetci pacienti vrátane detí počas liečby VFENDOM nevystavovali priamemu slnečnému žiareniu a používali vhodné ochranné opatrenia, ako napríklad oblečenie a opaľovacie krémy s vysoký ochranný faktor (SPF).
Dlhodobá terapia
V prípade dlhodobej expozície (v terapii alebo profylaxii), tj. Viac ako 180 dní (6 mesiacov), je potrebné starostlivo zvážiť pomer prínosu a rizika a lekári musia zvážiť potrebu obmedziť expozíciu VFENDU (pozri body 4.2 a 5.1). V súvislosti s dlhodobou liečbou VFENDOM boli hlásené nasledujúce závažné nežiaduce udalosti:
The Spinocelulárny karcinóm kože (CCS) bol hlásený u pacientov, z ktorých niektorí hlásili predchádzajúce fototoxické reakcie. Ak sa vyskytnú fototoxické reakcie, je potrebná multidisciplinárna konzultácia a pacient sa má obrátiť na dermatológa. Má sa zvážiť prerušenie liečby VFENDom a používanie alternatívnych antimykotík. Ak áno
liečba VFENDOM pokračuje napriek výskytu lézií súvisiacich s fototoxicitou, je potrebné vykonať systematické a periodické dermatologické hodnotenie, aby sa umožnila včasná identifikácia a manažment prekanceróznych lézií. VFEND sa má vysadiť, ak sú identifikované prekancerózne kožné lézie alebo skvamocelulárny karcinóm.
Tam Neinfekčná periostitída s vysokým obsahom fluoridu a alkalickej fosfatázy bol nahlásený v
pacientov po transplantácii. Ak sa u pacienta vyvinie bolesť skeletu a rádiologické abnormality zodpovedajúce periostitíde, má sa zvážiť prerušenie podávania VFENDU po multidisciplinárnej konzultácii.
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť u detí mladších ako dva roky nebola stanovená (pozri časti 4.8 a 5.1). Vorikonazol je indikovaný u detí vo veku 2 roky a starších. U oboch detí je potrebné sledovať funkciu pečene. U oboch. Biologická dostupnosť po perorálnom podaní môže byť obmedzený u pediatrických pacientov medzi 2 a malabsorpciou a veľmi nízkou telesnou hmotnosťou vo vzťahu k veku. V tomto prípade sa odporúča intravenózne podanie vorikonazolu.
Reakcie fototoxicity sú častejšie v pediatrickej populácii. Na základe prijatých správ o vývoji smerom k CCS sú v tejto populácii pacientov potrebné dôsledné opatrenia fotoprotekcie na vykonanie dermatologického sledovania, a to aj po prerušení terapie.
Profylaxia
V prípade nástupu nežiaducich účinkov súvisiacich s liečbou (hepatotoxicita, závažné kožné reakcie vrátane fototoxicity a CCS, závažné alebo dlhotrvajúce poruchy zraku a periostitída) treba zvážiť vysadenie vorikonazolu a použitie alternatívnych antimykotík.
Fenytoín (substrát CYP2C9 a silný induktor CYP450)
Pri súbežnom podávaní fenytoínu s vorikonazolom sa odporúča starostlivé sledovanie hladín fenytoínu. Je potrebné vyhnúť sa súbežnému používaniu vorikonazolu a fenytoínu, pokiaľ prínosy neprevažujú riziká (pozri časť 4.5).
Efavirenz (induktor CYP450; inhibítor a substrát CYP3A4)
Keď sa vorikonazol podáva spolu s efavirenzom, dávka vorikonazolu sa má zvýšiť na 400 mg každých 12 hodín a dávka efavirenzu sa má znížiť na 300 mg každých 24 hodín (pozri časti 4.2, 4.3 a 4.5).
Rifabutín (silný induktor CYP450)
Pri súbežnom podávaní rifabutínu s vorikonazolom sa odporúča starostlivé sledovanie celkového počtu krviniek a nežiaducich reakcií spôsobených rifabutínom (napr. Uveitída). Je potrebné vyhnúť sa súbežnému používaniu vorikonazolu a rifabutínu, pokiaľ prínosy neprevažujú riziká (pozri časť 4.5).
Ritonavir (účinný induktor CYP450; inhibítor a substrát CYP3A4)
Je potrebné vyhnúť sa súbežnému podávaniu vorikonazolu a nízkych dávok ritonaviru (100 mg dvakrát denne), pokiaľ zhodnotenie prínosu / rizika pre pacienta neodôvodňuje použitie vorikonazolu (pozri časti 4.3 a 4.5).
Everolimus (substrát CYP3A4, substrát P-gp)
Súbežné podávanie vorikonazolu s everolimom sa neodporúča, pretože vorikonazol môže významne zvýšiť koncentrácie everolimu. V súčasnosti nie sú k dispozícii dostatočné údaje na umožnenie odporúčanej dávky v tejto situácii (pozri časť 4.5).
Metadón (substrát CYP3A4)
Pretože sa hladiny metadónu po súbežnom podávaní vorikonazolu zvyšujú, odporúča sa pri súbežnom podávaní s vorikonazolom časté monitorovanie nežiaducich reakcií a epizód toxicity súvisiacich s metadónom, vrátane predĺženia QTc. Môže byť potrebné zníženie dávky metadónu (pozri časť 4.5).
Krátkodobo pôsobiace opiáty (substráty CYP3A4)
Pri súbežnom podávaní týchto liekov s vorikonazolom sa má zvážiť zníženie dávky alfentanylu, fentanylu a iných krátkodobo pôsobiacich opioidov podobnej štruktúry ako alfentanyl a metabolizovaných CYP3A4 (napr. Sufentanyl) (pozri časť 4.5). Pretože polčas alfentanylu je predĺžený 4-násobne, keď sa alfentanyl podáva súbežne s vorikonazolom, a v nezávislej publikovanej štúdii viedlo súbežné používanie vorikonazolu s fentanylom k zvýšeniu priemernej AUC 0-? Fentanylu, môže byť časté môže byť potrebné sledovanie nežiaducich reakcií spojených s užívaním opioidov (vrátane dlhšieho obdobia monitorovania respiračných funkcií).
Dlhodobo pôsobiace opiáty (substráty CYP3A4)
Pri súčasnom podávaní týchto liekov s vorikonazolom sa má zvážiť zníženie dávky oxykodónu a iných dlhodobo pôsobiacich opioidov metabolizovaných CYP3A4 (napr. Hydrokodón). V týchto prípadoch môže byť potrebné časté sledovanie nežiaducich reakcií spojených s užívaním opioidov (pozri časť 4.5).
Flukonazol (inhibítor CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4)
Súbežné podávanie perorálneho vorikonazolu a perorálneho flukonazolu viedlo k významnému zvýšeniu Cmax a AUC & u vorikonazolu u zdravých jedincov. Nebolo stanovené žiadne zníženie dávky a / alebo frekvencie vorikonazolu a flukonazolu, ktoré je možné eliminovať. Tento účinok Monitorovanie vorikonazolu spojené pri súbežnom podávaní s flukonazolom sa odporúčajú nežiaduce reakcie (pozri časť 4.5).
Tablety VFEND obsahujú laktózu a nemali by byť používané u pacientov so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie galaktózy, lapónskeho deficitu laktázy alebo malabsorpcie glukózy a galaktózy.
04.5 Interakcie s inými liekmi a iné formy interakcie
Vorikonazol je metabolizovaný izoenzýmami cytochrómu P450, CYP2C19, CYP2C9 a CYP3A4 a inhibuje ich aktivitu. Inhibítory alebo induktory týchto izoenzýmov môžu zvýšiť alebo znížiť plazmatické koncentrácie vorikonazolu a vorikonazol môže zvýšiť plazmatické koncentrácie látok metabolizovaných týmito izoenzýmami CYP450.
Pokiaľ nie je uvedené inak, interakčné štúdie s inými liekmi sa uskutočnili u zdravých dospelých mužských subjektov s použitím viacnásobných dávok perorálneho vorikonazolu v dávke 200 mg dvakrát denne (BID), kým sa nedosiahne ustálený stav. Tieto výsledky sa vzťahujú aj na iné populácie pacientov a iné spôsoby podávania.
Vorikonazol sa má podávať opatrne pacientom, ktorí súčasne užívajú lieky, o ktorých je známe, že predlžujú QTc interval. Súbežné podávanie týchto liekov je kontraindikované, pretože vorikonazol môže zvýšiť plazmatické hladiny liekov metabolizovaných izoenzýmami CYP3A4 (niektoré antihistaminiká, chinidín, cisaprid) pimozid) (pozri nižšie a časť 4.3).
Interakčná tabuľka
Interakcie medzi vorikonazolom a inými liekmi sú uvedené v tabuľke nižšie („jedenkrát denne“ sa označuje ako „QD“, „dvakrát denne“ ako „BID“, „trikrát denne“ ako „TID“ a „neurčené“ ako „NA“). Smer šípok pre každý parameter z
Farmakokinetika je založená na 90% intervale spoľahlivosti geometrického priemerného pomeru, ktorý môže byť v (↔), pod (?) Alebo nad (↑) rozsahom 80-125%. „Hviezdička (*) označuje“ vzájomnú interakciu. AUCt, AUCt a AUC0-? predstavujú oblasť pod krivkou: v intervale dávok, od nuly do času s detegovateľným meraním a od nuly do nekonečna.
V tabuľke sú interakcie uvedené v nasledujúcom poradí: kontraindikácie, interakcie, ktoré vyžadujú úpravu dávky a starostlivé klinické a / alebo biologické monitorovanie, a nakoniec také, ktoré nezahŕňajú významné farmakokinetické interakcie, ale ktoré môžu mať klinický význam v tejto terapeutickej oblasti.
04.6 Gravidita a laktácia
Tehotenstvo
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití VFENDu u tehotných žien.
Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Potenciálne riziko pre ľudí nie je známe.
VFEND sa nemá používať počas gravidity, pokiaľ prínosy jednoznačne neprevažujú nad potenciálnym rizikom pre plod.
Ženy v plodnom veku
Ženy vo fertilnom veku musia počas liečby vždy používať účinnú antikoncepciu.
Čas kŕmenia
Vylučovanie vorikonazolu do materského mlieka nebolo hodnotené. Dojčenie sa má prerušiť na začiatku liečby VFENDOM.
Plodnosť
V štúdii na zvieratách sa nepreukázalo žiadne obmedzenie fertility u samcov a samíc potkanov (pozri časť 5.3).
04.7 Účinky na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje
VFEND má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Môže spôsobiť prechodné a reverzibilné zmeny videnia vrátane rozmazaného videnia, zmeneného / zlepšeného zrakového vnímania a / alebo fotofóbie. Keď sa tieto príznaky vyskytnú, pacienti by sa mali vyhýbať potenciálne nebezpečným činnostiam, ako je vedenie vozidla alebo obsluha strojov.
04.8 Nežiaduce účinky
Zhrnutie bezpečnostného profilu
Ja | bezpečnostný profil vorikonazolu je založený na celkovej databáze viac ako 2 000 subjektov (z toho 1 555 pacientov zaradených do terapeutických štúdií a 279 do profylaktických štúdií). Ide o heterogénnu populáciu, ktorá zahŕňa pacientov s hematologickými malignitami, pacientov s HIV s kandidózou pažeráka a refraktérnymi plesňovými infekciami, neutropenických pacientov s kandidémiou alebo aspergilózou a zdravých dobrovoľníkov. Sedemstopäť pacientov dostávalo liečbu vorikonazolom viac ako 12 týždňov a 164 z nich bolo liečených vorikonazolom viac ako 6 mesiacov.
Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami boli poruchy videnia, pyrexia, vyrážka, vracanie, nauzea, hnačka, bolesť hlavy, periférny edém, abnormálne testy funkcie pečene, ťažkosti s dýchaním a bolesť brucha.
Nežiaduce reakcie boli spravidla mierne až stredne závažné. Pri analýze údajov o bezpečnosti na základe veku, rasy alebo pohlavia neboli zistené žiadne klinicky významné rozdiely.
Tabuľka nežiaducich reakcií
Pretože väčšina štúdií bola vykonaná ako otvorená, všetky nežiaduce reakcie, ktoré môžu mať príčinnú súvislosť, sú uvedené v tabuľke nižšie a sú členené podľa
klasifikácia a frekvencia organických systémov.
Kategórie frekvencie sú označené ako: veľmi časté (≥1 / 10), časté (≥1 / 100 a
V rámci každej skupiny frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
* Vedľajšie účinky zistené počas postmarketingového používania.
Popis vybraných nežiaducich reakcií
Poruchy zraku
V klinických štúdiách boli prípady poškodenia zraku pri vorikonazole veľmi časté. V terapeutických štúdiách boli poruchy videnia súvisiace s vorikonazolom veľmi časté.V týchto klinických štúdiách s krátkodobou aj dlhodobou liečbou približne 21% subjektov hlásilo zmenené / zvýšené zrakové vnímanie, rozmazané videnie, zmenené vnímanie farieb alebo fotofóbiu. Tieto poruchy videnia boli prechodné a úplne reverzibilné a väčšina z nich spontánne vymizla do 60 minút, pričom neboli pozorované žiadne klinicky významné dlhodobé zrakové efekty. Tieto účinky boli pozorované ako zoslabujúce pri pokračujúcej liečbe vorikonazolom. Poruchy zraku boli vo všeobecnosti mierne, len zriedka vyžadovali prerušenie liečby a neboli spojené s dlhodobými následkami. Poruchy zraku môžu byť spojené so zvýšenými plazmatickými koncentráciami a / alebo dávkami.
Mechanizmus účinku nie je známy, aj keď miesto účinku je pravdepodobne lokalizované v sietnici. V štúdii so zdravými dobrovoľníkmi, ktorá skúmala vplyv vorikonazolu na funkciu sietnice, vorikonazol spôsobil zníženie amplitúdy stopy k elektroretinogramu (ERG) . ERG meria elektrické prúdy v sietnici. Zmeny zistené v ERG sa počas 29 dní liečby nezhoršili a úplne ustúpili, keď bol vorikonazol zastavený.
Po uvedení lieku na trh boli hlásené predĺžené zrakové nežiaduce reakcie (pozri časť 4.4).
Dermatologické reakcie
Dermatologické reakcie sa bežne vyskytovali u pacientov liečených vorikonazolom v klinických štúdiách, ale títo pacienti mali závažné základné ochorenie a užívali súčasne iné lieky. Väčšina prípadov kožnej vyrážky mala miernu až strednú intenzitu. U pacientov sa počas liečby VFENDOM zriedkavo vyvinuli závažné kožné reakcie vrátane Stevensovho-Johnsonovho syndrómu, toxickej epidermálnej nekrolýzy a multiformného erytému.
Ak sa u pacienta objaví kožná vyrážka, má byť starostlivo sledovaný a ak sa lézie zhoršia, liečba VFENDom sa má prerušiť. Fotosenzitívne reakcie boli hlásené, najmä počas dlhodobej liečby (pozri časť 4.4).
U pacientov dlhodobo liečených VFENDom boli hlásené prípady skvamocelulárneho karcinómu kože; mechanizmus nebol stanovený (pozri časť 4.4).
Test funkcie pečene
V klinickom programe vorikonazolu bol celkový výskyt významných abnormalít transamináz u subjektov liečených vorikonazolom 13,5% (258/1918). Zmeny v indexoch funkcie pečene môžu byť spojené so zvýšenými plazmatickými a / alebo plazmatickými koncentráciami alebo dávkami.
Väčšina abnormalít pečeňových testov vymizla počas liečby bez úpravy dávky alebo po úprave dávky vrátane prerušenia liečby.
Liečba vorikonazolom je zriedkavo spojená s ťažkými prípadmi hepatotoxicity u pacientov s inými závažnými základnými ochoreniami. Medzi nimi bolo niekoľko prípadov žltačky a zriedkavé prípady hepatitídy a zlyhania pečene vedúce k smrti pacienta (pozri časť 4.4).
Profylaxia
V otvorenej, komparatívnej, multicentrickej štúdii porovnávajúcej vorikonazol a itrakonazol ako primárnu profylaxiu u dospelých a dospievajúcich podstupujúcich alogénnu transplantáciu krvotvorných kmeňových buniek (HSCT) bez predchádzajúcej určitej alebo pravdepodobnej IFI, bolo trvalé vorikonazol z dôvodu nežiaducich účinkov hlásené v 39,3% prípadov v porovnaní s 39,6% prípadov v skupine s itrakonazolom. Hepatálne nežiaduce udalosti súvisiace s liečbou viedli k prerušeniu skúšaného lieku u 50 subjektov (21,4%) liečených vorikonazolom a 18 subjektov (7,1%) liečených itrakonazolom.
Pediatrická populácia
Bezpečnosť vorikonazolu bola skúmaná u 285 pediatrických pacientov vo veku od 2 rokov na arytmie, pankreatitídu, zvýšené hladiny bilirubínu v krvi, zvýšené pečeňové enzýmy, vyrážky a papilémy. Počas fázy uvádzania lieku na trh boli hlásené prípady pankreatitídy u pediatrických pacientov.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité, pretože umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia.
04,9 Predávkovanie
V klinických štúdiách boli 3 prípady náhodného predávkovania. Všetky tieto prípady sa vyskytli u pediatrických pacientov, ktorí dostali liek intravenózne v dávke päťnásobku maximálnej odporúčanej dávky. Jedinou nežiaducou reakciou, ktorá sa vyskytla, bol jediný prípad fotofóbie trvajúci 10 minút.
Antidotum vorikonazolu nie je známe.
Vorikonazol sa eliminuje dialýzou s klírensom 121 ml / min. V prípade predávkovania môže dialýza pomôcť odstrániť vorikonazol z tela.
05.0 FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
05.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Antimykotiká na systémové použitie, deriváty triazolu, ATC kód: J02AC03.
Mechanizmus akcie
Vorikonazol je triazolové antimykotikum. Jeho hlavným mechanizmom účinku je inhibícia hubovej demetylácie 14 alfa-lanosterolu sprostredkovanej fungálnym cytochrómom P-450, čo je zásadný krok v biosyntéze fungálneho ergosterolu. Akumulácia 14 alfa-metyl-sterolov koreluje s následnou stratou ergosterolu v bunková membrána húb a môže byť základom antifungálnej aktivity vorikonazolu. Bolo zrejmé, že vorikonazol je selektívnejší pre enzýmy fungálneho cytochrómu P-450 ako pre rôzne enzýmové systémy cytochrómu P-450 pre cicavce.
Farmakokineticko-farmakodynamická korelácia
V 10 terapeutických štúdiách bol priemer priemerných a maximálnych plazmatických koncentrácií u jednotlivých subjektov vypočítaný zo všetkých štúdií 2425 ng / ml (medzikvartilové rozpätie 1193 až 4380 ng / ml) a 3742 ng / ml, v uvedenom poradí (medzikvartilové rozpätie od 2027 až 6302 ng / ml). V klinických štúdiách nebola nájdená žiadna pozitívna korelácia medzi priemernou, maximálnou alebo minimálnou plazmatickou koncentráciou a účinnosťou a táto korelácia nebola hodnotená v profylaxických štúdiách.
Farmakacineticko-farmakodynamické analýzy údajov z klinických štúdií identifikovali pozitívne asociácie medzi plazmatickými koncentráciami vorikonazolu a abnormalitami funkčných testov pečene a poruchami zraku. Úpravy dávky neboli hodnotené v profylaxických štúdiách.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Vorikonazol in vitro ukazuje "širokospektrálnu antifungálnu aktivitu s" vysokou antifungálnou účinnosťou proti druhom Candida (vrátane C. krusei, odolné voči flukonazolu a rezistentným kmeňom C. glabrata A C. albicans) a „fungicídnu aktivitu proti všetkým druhom Aspergillus študoval. Okrem toho vorikonazol vykazuje fungicídnu aktivitu in vitro proti vznikajúcim hubovým patogénom vrátane tých, ako sú napr Scedosporium alebo Fusarium ktorí majú obmedzenú citlivosť na v súčasnosti dostupné antimykotiká.
Klinická účinnosť (definovaná ako čiastočná alebo úplná odpoveď) bola preukázaná pre Aspergillus spp., vrátane A. flavus, A. fumigatus, A. terreus. A. niger, A nidulans; pre Candida spp., zahrnuté C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis a C. tropicalis a obmedzený počet C. dubliniensis C. nonspicua, A C. guilliermondii; pre Scedosporium spp., vrátane S. apiospermum, S. prolificans e pre Fusarium spp.
K ďalším liečeným hubovým infekciám (často s čiastočnou alebo úplnou odpoveďou) patria ojedinelé prípady Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Kladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp., vrátane P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis A Trichosporon spp., vrátane infekcií s T. beigelii.
Aktivita in vitro proti kmeňom húb klinickej izolácie bola pozorovaná pre Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp. A Histoplasma capsulatum, pričom väčšina kmeňov je inhibovaná koncentráciami vorikonazolu medzi 0,05 a 2 mcg / ml.
Aktivita bola preukázaná in vitro proti nasledujúcim patogénom, ale klinický význam nie je známy: Curvularia spp. A Sporothrix spp.
Bod zlomu
Pred začatím liečby je potrebné získať vzorky z hubových kultúr a ďalšie dôležité laboratórne testy (sérológia, histopatológia), aby bolo možné izolovať a identifikovať mikroorganizmy zodpovedné za infekciu. Ošetrenie sa môže začať pred získaním výsledkov kultúr a iných laboratórnych testov. sú k dispozícii; akonáhle sú však k dispozícii výsledky, bude potrebné zodpovedajúcim spôsobom upraviť protiinfekčnú liečbu.
Patogénne druhy húb, ktoré sa najčastejšie podieľajú na vyvolávaní infekcií u ľudí, zahŕňajú C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata A C. Krusei; všetky vykazujú voči vorikonazolu minimálne inhibičné koncentrácie (MIC) menšie ako 1 mg / l.
Avšak podnikanie in vitro vorikonazolu proti rôznym druhom Candida nie je to jednotné. Konkrétne pre C. glabrata, sú MIC vorikonazolu kmeňov rezistentných na flukonazol úmerne vyššie ako relatívne MIC kmeňov citlivých na flukonazol. Preto sa musí vykonať každý pokus o identifikáciu druhu Candida. Ak je k dispozícii test citlivosti in vitro Pokiaľ ide o antimykotiká, výsledky MIC možno interpretovať pomocou hraničných hodnôt stanovených Európskym výborom pre testovanie citlivosti na antimikrobiálne látky (EUCAST).
Hraničné body EUCAST
Klinické skúsenosti
Klinický úspech v tejto časti je definovaný ako čiastočná alebo úplná odpoveď.
Infekcie z Aspergillus - účinnosť u pacientov s aspergilózou a zlou prognózou
Vorikonazol má fungicídny účinok in vitro smerom k Aspergillus spp. Zvýšenie účinnosti a prežitia u pacientov liečených vorikonazolom v porovnaní s pacientmi liečenými konvenčným amfotericínom B v primárnej liečbe akútnej invazívnej aspergilózy bolo preukázané v otvorenej, randomizovanej multicentrickej štúdii u 277 imunokompromitovaných pacientov liečených 12 týždňov. Vorikonazol bol podávaný vnútrožilovo s nasycovacou dávkou 6 mg / kg každých 12 hodín počas prvých 24 hodín, potom nasleduje udržiavacia dávka 4 mg / kg každých 12 hodín počas najmenej 7 dní. Terapia bola potom nahradená perorálnym prípravkom v dávke 200 mg každých 12 hodín. Medián trvania intravenóznej terapie vorikonazolom bol 10 dní (rozmedzie 2 až 85 dní). Po intravenóznej terapii vorikonazolom bol priemerný trvanie perorálnej terapie vorikonazolom 76 dní (rozsah 2 až 232 dní).
Uspokojivá celková odpoveď (úplné alebo čiastočné vyriešenie všetkých symptómov, priraditeľných znakov, rádiografických / bronchoskopických abnormalít prítomných na začiatku) bola pozorovaná u 53% pacientov liečených vorikonazolom v porovnaní s 31% pacientov liečených komparátorom. Miera prežitia vorikonazolu po 84 dňoch bola významne vyššia ako u porovnávacieho liečiva a klinicky a štatisticky významný prínos bol v prospech vorikonazolu v čase do smrti a smrti. Za čas, ktorý uplynul do ukončenia liečby kvôli toxicite lieku .
Táto štúdia potvrdila výsledky predchádzajúcej prospektívnej štúdie, v ktorej bol pozitívny výsledok získaný u subjektov s rizikovými faktormi zlej prognózy vrátane ochorenia štepu proti hostiteľovi a najmä umiestnenia mozgu (zvyčajne spojené s úmrtnosťou asi 100%) .
Tieto štúdie zahŕňali liečbu aspergilózy s mozgovou, sínusovou, pľúcnou a diseminovanou lokalizáciou u pacientov podstupujúcich transplantáciu kostnej drene a pevných orgánov s hematologickými malignitami, rakovinou a AIDS.
Kandidémia u neneutropenických pacientov
Účinnosť vorikonazolu oproti režimu amfotericínu B, po ktorom nasledoval flukonazol, pri primárnej liečbe kandidémie, bola preukázaná v otvorenej porovnávacej štúdii. Do štúdie bolo zaradených 370 neneutropenických pacientov (vo veku nad 12 rokov) s dokumentovanou kandidémiou. z toho liečených vorikonazolom. U 9 pacientov v skupine s vorikonazolom a 5 v skupine s amfotericínom B, po ktorej nasledoval flukonazol, bola tiež preukázaná prítomnosť dokumentovanej systémovej plesňovej infekcie. Pacienti so zlyhaním obličiek boli zo štúdie vylúčení. Medián trvania liečby bol 15 dní v oboch liečebných ramenách. V primárnej analýze bol klinický úspech, slepo vyhodnotený Výborom pre kontrolu údajov (CRD) pre štúdium liekov, definovaný ako vyriešenie / zlepšenie všetkých klinických príznakov a symptómov infekcie s eradikáciou Candida z krvi a infikovaného hlbokého tkaniva 12 týždňov po ukončení liečby. Pacienti, ktorí neboli hodnotení 12 týždňov po ukončení liečby, boli považovaní za zlyhanie. V tejto analýze bol klinický úspech zistený u 41% pacientov v oboch liečebných skupinách.
V sekundárnej analýze hodnotenie prijaté Výborom pre kontrolu údajov (CRD), ktoré zohľadnilo klinický stav pacienta pri poslednej návšteve vykonanej podľa plánu poskytnutého štúdiou (koniec liečby alebo 2, 6 alebo 12 týždňov po koniec liečby), ukázal klinický úspech vorikonazolu proti liečebný režim s amfotericínom B nasledovaným flukonazolom rovným 65%, respektíve 71%.
Hodnotenie klinického úspechu skúšajúcim na každej zo študijných návštev je uvedené v nasledujúcej tabuľke.
Závažné infekcie z Candida žiaruvzdorný
Štúdia zahŕňala 55 pacientov so závažnými systémovými infekciami Candida refraktérna (vrátane kandidémie, diseminovanej kandidózy a inej invazívnej kandidózy), pri ktorej predchádzajúca antifungálna liečba, najmä flukonazolom, nebola účinná. Pozitívna odpoveď bola získaná u 24 pacientov (v 15 prípadoch bola odpoveď úplná a v 9 prípadoch čiastočná). U druhu nie albicans rezistentné na flukonazol, pozitívny výsledok bol pozorovaný v 3 z 3 prípadov C. krusei (úplná odpoveď) a v 6 z 8 prípadov z C. glabrata (5 úplných odpovedí, 1 čiastočná odpoveď). Údaje o klinickej účinnosti sú podporené obmedzeným počtom údajov o citlivosti.
Infekcie z Scedosporium A Fusarium
Vorikonazol bol účinný proti nasledujúcim vzácnym hubovým patogénom:
Scedosporium spp.: Pozitívna odpoveď na liečbu vorikonazolom bola pozorovaná u 16 (6 úplných a 10 čiastočných odpovedí) z 28 pacientov s S. apiospermum a u 2 (v oboch prípadoch čiastočných reakcií) zo 7 pacientov s S. prolificans. Pozitívna odpoveď bola navyše pozorovaná u 1 z 3 pacientov s infekciami spôsobenými viac ako jedným organizmom vrátane Scedosporium spp.
Fusarium spp.: Sedem zo 17 pacientov (3 úplné a 4 čiastočné odpovede) bolo úspešne liečených vorikonazolom. Z týchto 7 pacientov mali 3 „očnú infekciu, 1 mal infekciu dutín a 3“ šírenú infekciu. Štyria ďalší pacienti s fuzariózou mali infekciu spôsobenú rôznymi mikroorganizmami; u 2 z nich bol výsledok liečby pozitívny.
Väčšina pacientov, ktorí dostávali vorikonazol na liečbu vyššie uvedených zriedkavých infekcií, bola intolerantná alebo refraktérna na predchádzajúcu antimykotickú liečbu.
Primárna profylaxia invazívnych hubových infekcií - Účinnosť u pacientov podstupujúcich alogénnu transplantáciu kmeňových buniek (HSCT) bez predchádzajúcej určitej alebo pravdepodobnej invazívnej mykotickej infekcie (IFI).
Vorikonazol bol porovnávaný s itrakonazolom ako primárnou profylaxiou v otvorenej, porovnávacej, multicentrickej štúdii u dospelých a dospievajúcich podstupujúcich alogénna transplantácia buniek hematopoetické kmeňové bunky (HSCT) bez určitej alebo pravdepodobnej predchádzajúcej IFI. Úspešnosť štúdie bola definovaná ako schopnosť pokračovať v profylaxii študovaného lieku 100 dní po transplantácii (HSCT) (bez prerušenia> 14 dní) a prežívať bez nástupu určitého alebo pravdepodobného IFI 180 dní. Dni po transplantácii (HSCT). Skupina Intent-To-Treat (MITT) zahŕňala 465 pacientov, ktorí podstúpili alogénnu transplantáciu (HSCT), vrátane 45% s akútnou myeloidnou leukémiou (AML). 58% pacientov dodržiavalo myeloablatívny kondicionovací režim. Profylaxia študijného lieku začala bezprostredne po transplantácii ( HSCT): 224 pacientov dostalo vorikonazol a 241 pacientov s itrakonazolom. Priemerná dĺžka profylaxie skúšaného lieku bola 96 dní pre vorikonazol a 68 dní pre itrakonazol v skupine s MITT.
Úspešnosť a ďalšie sekundárne koncové body sú uvedené v nasledujúcej tabuľke:
* Primárny koncový ukazovateľ štúdie
** Rozdiel v pomeroch, 95% IS a p-hodnota získaná po korekcii na randomizáciu
Miera nástupu IFI pred 180. dňom a primárny koncový ukazovateľ štúdie, úspech v 180. deň, pre pacientov s akútnou myeloidnou leukémiou (AML) a podstupujúcich myelolablatívny kondicionovací režim sú uvedené v nasledujúcej tabuľke:
LMA
* Primárny koncový ukazovateľ štúdie
** Non-menejcennosť preukázaná s maržou 5%
*** Rozdiel v pomeroch a 95% IS získaný po korekcii pre randomizáciu
Režimy myeloablatívneho podmieňovania
* Primárny koncový ukazovateľ štúdie
** Non-menejcennosť preukázaná s maržou 5%
*** Rozdiel v pomeroch a 95% IS získaný po korekcii pre randomizáciu
Sekundárna profylaxia IFI - účinnosť u pacientov podstupujúcich alogénnu transplantáciu krvotvorných kmeňových buniek (HSCT), ktorí nepodliehajú predchádzajúcej určitej alebo pravdepodobnej invazívnej mykotickej infekcii (IFI)
Vorikonazol bol študovaný ako sekundárne profylaktické liečivo v otvorenej, nekomparatívnej, multicentrickej štúdii u dospelých pacientov podstupujúcich alogénnu transplantáciu krvotvorných kmeňových buniek (HSCT) s určitou alebo pravdepodobnou predchádzajúcou IFI. Primárnym koncovým ukazovateľom bola rýchlosť nástupu určitého alebo pravdepodobného IFI počas prvého roka po HSCT. Skupina MITT zahŕňala 40 pacientov s predchádzajúcou IFI, z toho 31 s aspergilózou, 5 s kandidózou a 4 s inými typmi IFI. Priemerná dĺžka trvania štúdie profylaxia lieku bola 95,5 dňa pre skupinu MITT.
Určitý alebo pravdepodobný IFI sa vyvinul u 7,5% (3/40) pacientov počas prvého roka po HSCT, vrátane jedného pacienta s kandidémiou, jedného so scedosporiózou (oba relapsy predchádzajúceho IFI) a jedného so zygomykózou. Miera prežitia bola 80,0% (32/40) v deň 180 a 70,0% (28/40) po 1 roku.
Trvanie liečby
V klinických skúšaniach bolo 705 pacientov liečených vorikonazolom viac ako 12 týždňov a 164 z nich užívalo liek viac ako 6 mesiacov.
Pediatrická populácia
Vorikonazolom bolo liečených 61 detských pacientov vo veku od 9 mesiacov do 15 rokov so známymi alebo pravdepodobnými invazívnymi hubovými infekciami. Táto populácia zahŕňala 34 pacientov vo veku od 2 do
Väčšina (57/61) neodpovedala na predchádzajúce antifungálne terapie. Terapeutické štúdie zahŕňali 5 pacientov vo veku 12-15 rokov, zatiaľ čo ostatní pacienti dostávali vorikonazol ako súčasť programov súcitného použitia. Základné choroby u týchto pacientov zahŕňali hematologické malignity (27 pacientov) a chronické granulomatózne ochorenie (14 pacientov). Najčastejšie liečenou plesňovou infekciou bola aspergilóza (43/61; 70%).
Klinické štúdie o intervale QTc
Na vyhodnotenie účinku na QTc interval u zdravých dobrovoľníkov liečených ketokonazolom a tromi dávkami vorikonazolu podávanými perorálne bola vykonaná randomizovaná, skrížená štúdia s jednou dávkou a placebom. Placebo upravený maximálny QTc interval sa zvyšuje po podaní 800, 1 200 a 1 600 mg vorikonazol bol 5,1, 4,8 a 8,2 ms pre vorikonazol a 7,0 ms pre ketokonazol 800 mg, v uvedenom poradí. Žiadny subjekt v žiadnej skupine nehlásil zvýšenie QTc intervalu o ≥ 60 ms od východiskovej hodnoty.Nebolo zistené, že by u jedného subjektu bol potenciálne klinicky relevantný interval väčší ako prah 500 ms.
05.2 Farmakokinetické vlastnosti
Všeobecné farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetika vorikonazolu bola študovaná u zdravých jedincov, v špeciálnych populáciách a u pacientov. Pri perorálnom podávaní dávok 200 mg-300 mg dvakrát denne počas 14 dní pacientom s rizikom aspergilózy (hlavne pacienti s malígnymi novotvarmi lymfatického a hematopoetického tkaniva) boli pozorované farmakokinetické charakteristiky rýchlej a konštantnej absorpcie, akumulácie a nelineárnej farmakokinetika bola v súlade s tými, ktoré boli pozorované u zdravých dobrovoľníkov.
Farmakokinetika vorikonazolu nie je lineárna kvôli saturácii jeho metabolizmu. Z tohto dôvodu pri zvýšení dávok dochádza k „expozícii lieku, ktorá nie je úmerná dávke, ale je vyššia. Odhaduje sa, že v priemere sa zvýši perorálna dávka z 200 mg dvakrát denne na 300 mg dvakrát denne. Deň vedie k 2,5-násobnému zvýšeniu expozície lieku (AUCt). Perorálna udržiavacia dávka 200 mg (alebo 100 mg u pacientov s telesnou hmotnosťou nižšou ako 40 kg) má za následok „expozíciu vorikonazolu podobnú intravenóznemu podaniu 3 mg / kg. Orálna udržiavacia dávka. 300 mg (alebo 150 mg u pacientov s telesná hmotnosť nižšia ako 40 kg) má za následok „expozíciu podobnú intravenóznemu podaniu 4 mg / kg. Pri podávaní odporúčaných intravenóznych alebo perorálnych nasycovacích dávok sa plazmatické koncentrácie blížia ustálený stav sa dosiahnu počas prvých 24 hodín po podaní. Ak nie je podaná nasycovacia dávka, dochádza k akumulácii pri podávaní viacerých dávok dvakrát denne a koncentrácií ustálený stav vorikonazolu sa u väčšiny subjektov dosiahnu do 6. dňa.
Absorpcia
Vorikonazol sa po perorálnom podaní rýchlo a takmer úplne absorbuje a maximálne plazmatické koncentrácie (Cmax) sa dosahujú 1 až 2 hodiny po podaní. & EACUTE; Absolútna biologická dostupnosť vorikonazolu po perorálnom podaní bola odhadnutá na 96%. Keď sa podávajú viacnásobné dávky vorikonazolu spolu s jedlom s vysokým obsahom tuku, Cmax sa zníži o 34% a AUCt o 24%.
Absorpcia vorikonazolu nie je ovplyvnená zmenami pH žalúdka.
Distribúcia
Distribučný objem vorikonazolového alu ustálený stav je 4,6 l / kg, čo naznačuje "širokú distribúciu v tkanive. Väzba na plazmatické proteíny je 58%. Vzorky cerebrospinálnej tekutiny od ôsmich pacientov v študijnom programe súcitné použitie preukázali detekovateľné koncentrácie vorikonazolu u všetkých pacientov."
Biotransformácia
Študuješ in vitro preukázali, že vorikonazol je metabolizovaný izoenzýmami pečeňového cytochrómu P450, CYP2C19, CYP2C9 a CYP3A4.
Interindividuálna variabilita vo farmakokinetike vorikonazolu je vysoká.
Štúdie in vivo naznačujú, že CYP2C19 sa významne podieľa na metabolizme vorikonazolu. Tento enzým vykazuje genetický polymorfizmus. Napríklad sa očakáva, že 15-20% ázijských populácií bude pomalými metabolizérmi. Očakáva sa, že pomalí metabolizátori budú v populácii belochov a afrických Američanov 3-5%. Štúdie na zdravých belošských a japonských subjektoch ukázali, že pomalí metabolizátori majú v priemere "4-krát väčšiu expozíciu vorikonazolu (AUCt) ako ich homozygotní kolegovia, ktorí sú dobrými metabolizérmi. Subjekty, ktoré sú dobrými heterozygotnými metabolizérmi, majú" expozíciu vorikonazolu v priemere 2-krát. vyššie ako homozygotné náprotivky, ktoré sú dobrými metabolizérmi.
Hlavným metabolitom je N-oxid, ktorý predstavuje 72% cirkulujúcich rádioaktívne označených metabolitov v plazme. Tento metabolit má minimálnu antifungálnu aktivitu, a preto neprispieva k celkovej účinnosti vorikonazolu.
Vylúčenie
Vorikonazol sa eliminuje pečeňou a menej ako 2% dávky sa vylúčia v nezmenenej forme močom.
Po podaní rádioaktívne označenej dávky vorikonazolu sa približne 80% rádioaktivity zachytí v moči po viacnásobnom intravenóznom podaní a 83% v moči po viacnásobnom perorálnom podaní. Väčšina (> 94%) z celkovej rádioaktivity sa vylúči počas prvých 96 hodín po orálnom alebo vnútrožilovom podaní.
Terminálny polčas vorikonazolu závisí od dávky a je približne 6 hodín po podaní 200 mg (perorálneho). Pretože farmakokinetika je nelineárna, terminálny polčas nie je užitočný pri predpovedaní akumulácie alebo eliminácie vorikonazolu.
Farmakokinetika v určitých skupinách pacientov
Pohlavie príslušnosti
V štúdii perorálnych viacnásobných dávok boli Cmax a AUCt u zdravých mladých žien o 83% a 113% vyššie v uvedenom poradí ako u zdravých mladých mužov (18-45 rokov). V štúdii neboli zistené žiadne významné rozdiely v Cmax a AUCt medzi zdravými mladými ženami starší muži a zdravé staršie ženy (vo veku ≥ 65 rokov).
V klinickom programe nebola vykonaná žiadna úprava dávky na základe pohlavia pacienta. Profil bezpečnosti a plazmatické koncentrácie pozorované u pacientov mužského a ženského pohlavia boli porovnateľné. Preto nie je potrebná žiadna úprava dávky na základe pohlavia.
Seniori
V štúdii perorálnych viacnásobných dávok boli Cmax a AUCt u zdravých starších jedincov (vek ≥ 65 rokov) o 61% a 86% vyššie v uvedenom poradí ako u zdravých mladých jedincov (18-45 rokov). Medzi zdravými staršími ženami (vek ≥ 65 rokov) a zdravými mladými ženami (18-45 rokov) neboli pozorované žiadne významné rozdiely v Cmax a AUCt.
V terapeutických štúdiách nebola vykonaná žiadna úprava dávky na základe veku. Bola pozorovaná korelácia medzi plazmatickými koncentráciami a vekom. Bezpečnostný profil vorikonazolu u mladých a starších pacientov je podobný, a preto nie je potrebná žiadna úprava dávky. U starších pacientov (pozri časť 4.2) .
Pediatrická populácia
Odporúčané dávky u detí a dospievajúcich pacientov sú založené na "analýze populačných farmakokinetických údajov získaných od 112 detských pacientov s oslabeným imunitným systémom vo veku od 2 do
Porovnanie farmakokinetických údajov v populáciách pediatrických a dospelých pacientov ukázalo, že celková predpovedaná expozícia (AUCt) u detí po podaní intravenóznej úvodnej dávky 9 mg / kg bola porovnateľná s tou, ktorá sa zistila u dospelých. Po intravenóznom podaní 6 mg / kg nasycovacia dávka. Predpokladané celkové expozície u detí po podaní udržiavacích dávok 4 a 8 mg / kg dvakrát denne intravenózne boli porovnateľné s tými, ktoré sa zistili u dospelých po podaní 3 a 4 mg / kg dvakrát denne intravenózne. expozícia u detí po podaní udržiavacej dávky 9 mg / kg (až do maximálnej dávky 350 mg) dvakrát denne perorálne bola porovnateľná s expozíciou pozorovanou u dospelých po podaní 200 mg dvakrát denne orálne. Podanie intravenóznej dávky 8 mg / kg bude mať za následok približne 2-násobne vyššiu expozíciu vorikonazolu ako perorálna dávka 9 mg / kg.
Vyššia intravenózna udržiavacia dávka u pediatrických pacientov ako u dospelých odráža väčšiu eliminačnú kapacitu pediatrických pacientov v dôsledku vyššieho pomeru hmotnosti pečene k telesnej hmotnosti. Orálna biologická dostupnosť môže byť u pediatrických pacientov s malabsorpciou a veľmi nízkou telesnou hmotnosťou vzhľadom na vek obmedzená.V tomto prípade sa odporúča intravenózny vorikonazol.
Expozície vorikonazolu u väčšiny dospievajúcich pacientov boli porovnateľné s expozíciami pozorovanými u dospelých, ktorí dostávali rovnaké režimy. U niektorých mladých dospievajúcich s nízkou telesnou hmotnosťou bola však pozorovaná nižšia expozícia vorikonazolu ako u dospelých. Je pravdepodobné, že tieto subjekty môžu vorikonazol metabolizovať podobnejšie u detí ako u dospelých. Na základe farmakokinetickej analýzy. Populácia, mladiství vo veku 12-14 rokov a s hmotnosťou menej ako 50 kg by mali dostať dávky určené pre deti (pozri časť 4.2).
Porucha funkcie obličiek
V štúdii perorálnej jednorazovej dávky (200 mg) vykonanej u subjektov s normálnou funkciou obličiek a u osôb so stredne ťažkým (klírens kreatinínu 41-60 ml / min) alebo závažným (klírens kreatinínu plazmatický proteín) je porucha funkcie obličiek podobná u subjektov s rôznym stupňom porucha funkcie obličiek (pozri časti 4.2 a 4.4).
Poškodenie funkcie pečene
Po jednorazovej perorálnej dávke (200 mg) bola AUC o 233% vyššia u osôb s miernou až stredne ťažkou cirhózou pečene (Child-Pugh A a B) ako u osôb s normálnou funkciou pečene. Väzba vorikonazolu na plazmatické bielkoviny nebola ovplyvnená poruchou funkcie pečene.
V štúdii s viacnásobným perorálnym podaním bola AUCt podobná u subjektov so stredne ťažkou cirhózou pečene (Child-Pugh B) liečených udržiavacou dávkou 100 mg dvakrát denne a u jedincov s normálnou funkciou pečene liečených 200 mg dvakrát denne. Nie sú k dispozícii žiadne farmakokinetické údaje pre pacientov s ťažkou cirhózou pečene (Child-Pugh C) (pozri časti 4.2 a 4.4).
05.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Štúdie toxicity po opakovanom podávaní s vorikonazolom ukázali, že cieľovým orgánom je pečeň. Rovnako ako u iných antifungálnych látok sa pri plazmatických expozíciách, ktoré sa dosahujú pri terapeutických dávkach používaných u ľudí, vyskytli prípady hepatotoxicity. U potkanov, myší a psov spôsobil vorikonazol dokonca minimálne zmeny v nadobličkách. Konvenčné štúdie farmakologickej bezpečnosti, genotoxicity alebo karcinogénneho potenciálu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.
V reprodukčných štúdiách bol vorikonazol teratogénny u potkanov a embryotoxický u králikov pri systémových expozíciách rovnakých, aké sa dosahujú pri terapeutických dávkach u ľudí. V štúdii pre- a postnatálneho vývoja na potkanoch s expozíciami liečiv nižšími, ako sú expozície dosiahnuté u ľudí s terapeutickými dávkami vorikonazol predĺžil dobu gravidity a pôrodu, vyvolal dystokiu s následnou materskou úmrtnosťou a znížil perinatálne prežitie šteniat. Účinky na dodanie sú pravdepodobne sprostredkované druhovo špecifickými mechanizmami zahŕňajúcimi zníženie hladín estradiolu a sú v súlade s účinkami pozorovanými pri iných antimykotikách triedy azolov. Podanie vorikonazolu neindukovalo obmedzenia plodnosti u samcov alebo samíc potkanov pri expozičných hladinách podobných tým, ktoré sa dosahujú pri terapeutických dávkach používaných u ľudí.
06.0 FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
06.1 Pomocné látky
Vnútorná časť:
Monohydrát laktózy
Predželatínovaný škrob
Sodná soľ kroskarmelózy
Povidón
Stearan horečnatý
Prelakovanie:
Hypromelóza
Oxid titaničitý (E171)
Monohydrát laktózy
Glycerol triacetát
06.2 Nekompatibilita
Nie je to relevantné
06.3 Obdobie platnosti
3 roky
06.4 Špeciálne opatrenia na uchovávanie
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
06.5 Charakter vnútorného obalu a obsahu balenia
HDPE obaly obsahujúce 2, 30 alebo 100 filmom obalených tabliet.
PVC / hliníkové blistre v baleniach po 2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56 alebo 100 filmom obalených tabliet.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
06.6 Návod na použitie a zaobchádzanie
Žiadne špeciálne pokyny.
07.0 DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Pfizer Limited, Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Spojené kráľovstvo
08.0 REGISTRAČNÉ ČÍSLO
EU / 1/02/212 / 013-024
035628130
035628142
035628155
035628167
035628179
035628181
035628193
035628205
035628217
035628229
035628231
035628243
09.0 DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE ALEBO OBNOVENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie: 21. marca 2002
Dátum posledného obnovenia: 21. februára 2012
10.0 DÁTUM REVÍZIE TEXTU
D.CCE, jún 2014
11.0 PRE RÁDIOVÉ DROGY, ÚPLNÉ ÚDAJE O VNÚTORNEJ DOSIMETRII ŽIARENIA
12.0 PRE RÁDIOVÉ DROGY, DODATOČNÉ PODROBNÉ NÁVODY NA PRÍPADNÚ PRÍPRAVU A KONTROLU KVALITY
Vedľajšie účinky hlásené u subjektov užívajúcich vorikonazol:
