Účinné látky: metotrexát
METHOTREXATE 50 mg prášok na injekčný roztok
METHOTREXATE 500 mg prášok na injekčný roztok
METHOTREXATE 1 g prášok na injekčný roztok
METHOTREXATE 50 mg / 2 ml injekčný roztok
METHOTREXATE 500 mg / 20 ml injekčný roztok
METHOTREXATE 1 g / 10 ml injekčný roztok
METHOTREXATE 5 g / 50 ml injekčný roztok
Príbalové letáky metotrexátu sú dostupné pre veľkosti balenia: - METHOTREXATE 50 mg prášok na injekčný roztok, METHOTREXATE 500 mg prášok na injekčný roztok, METHOTREXATE 1 g prášok na injekčný roztok, METHOTREXATE 50 mg / 2 ml injekčný roztok, METHOTREXATE 500 mg / 20 ml injekčný roztok, METHOTREXATE 1 g / 10 ml injekčný roztok, METHOTREXATE 5 g / 50 ml injekčný roztok
- METHOTREXATE 2,5 mg tablety, METHOTREXATE 5 mg prášok na injekčný roztok, METHOTREXATE 7,5 mg / ml injekčný roztok, METHOTREXATE 10 mg / 1,33 ml injekčný roztok, METHOTREXATE 15 mg / 2 ml injekčný roztok, METHOTREXATE 20 mg / 2, 66 ml injekčného roztoku.
Prečo sa používa metotrexát? Načo to je?
FARMAKOTERAPEUTICKÁ KATEGÓRIA
Antineoplastické.
TERAPEUTICKÉ INDIKÁCIE
Metotrexát je indikovaný na antineoplastickú chemoterapiu v nasledujúcich formách: karcinóm prsníka, choriokarcinóm a podobné trofoblastické ochorenia, akútna a subakútna lymfatická a meningeálna leukémia, lymfosarkóm, mycosis fungoides.
Klinický výskum ukázal, že je oveľa účinnejší u detskej leukémie ako u dospelých. V niektorých prípadoch akútnej leukémie priniesol klinické zlepšenie a predĺžil dobu prežitia v rozmedzí od niekoľkých týždňov do 2 rokov. Získaný hematologický obraz z krvných testov a náterov z kostnej drene po podaní metotrexátu, sa môžu počas rôznych časových období stať takmer nerozoznateľnými od normálnych hodnôt. Najlepšie účinky boli pozorované pri akútnych leukémiách charakterizovaných prítomnosťou vysoko nezrelých foriem v kostnej dreni a krvi. Boli zaznamenané priaznivé výsledky získané pri metotrexáte pri choriokarcinóme.
Metotrexát je obzvlášť indikovaný v mono alebo polychemoterapii na liečbu: osteogénneho sarkómu, akútnej leukémie, bronchogénneho karcinómu, epidermoidného karcinómu hlavy a krku.
Kontraindikácie Kedy sa nemá používať metotrexát
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.
Metotrexát je počas gravidity kontraindikovaný.
Jeho použitie môže pri podávaní tehotným ženám spôsobiť teratogénne účinky, smrť plodu, embryotoxicitu a potrat. Na liečbu neoplastických chorôb by sa mal používať iba vtedy, ak potenciálne prínosy prevažujú nad rizikom pre plod.
Ženy v plodnom veku by nemali začať liečbu metotrexátom, pokiaľ nie je vylúčené tehotenstvo; musia byť plne informovaní o závažných rizikách pre plod, ak počas liečby Methotrexátom dôjde k otehotneniu. Ak je niektorý z partnerov liečený metotrexátom, je potrebné vyhnúť sa tehotenstvu. Optimálny časový interval medzi ukončením liečby metotrexátom buď partnerom, alebo otehotnením, nebol doposiaľ jednoznačne stanovený (pozri „Osobitné upozornenia“). Odporúčania týkajúce sa časových intervalov, prevzaté z publikovanej literatúry, sa pohybujú od 3 mesiacov do jedného roka.
Metotrexát sa nachádza v ľudskom materskom mlieku. Metotrexát je kontraindikovaný u dojčiacich žien kvôli jeho potenciálu vyvolať závažné nežiaduce reakcie u dojčiat.
Najvyšší pomer koncentrácií metotrexátu v materskom mlieku k plazme bol 0,08: 1. Formulácie a riedidlá metotrexátu, ktoré obsahujú konzervačné látky, sa nemajú používať na intratekálne podanie alebo na liečbu vysokými dávkami metotrexátu.
Ťažká renálna insuficiencia
Opatrenia pri používaní Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Metotrexát
Metotrexát má potenciál vyvolať závažné toxické reakcie, zvyčajne súvisiace s dávkovaním.
Pacienti, ktorí podstupujú liečbu metotrexátom, majú byť starostlivo sledovaní, aby čo najskôr identifikovali a zhodnotili prejavy a symptómy možných toxických alebo vedľajších účinkov. Na použitie metotrexátu v chemoterapii je potrebná kontrola pred liečbou a pravidelné hematologické kontroly z dôvodu možného supresívneho účinku na krvotvornú funkciu, ktorý je možné pripisovať lieku.
Môže sa objaviť náhle kedykoľvek a dokonca aj v nízkych dávkach.
Akýkoľvek prudký pokles počtu krviniek naznačuje, že podávanie lieku by sa malo okamžite prerušiť a mala by sa začať vhodná terapia. U pacientov s rakovinou a už existujúcou apláziou kostnej drene, leukopéniou, trombocytopéniou alebo anémiou sa má liek používať opatrne a iba vtedy, ak je to nevyhnutné. Metotrexát sa vylučuje hlavne obličkami Liečba metotrexátom u pacientov s renálnou insuficienciou sa má vykonávať s mimoriadnou opatrnosťou a v režimoch zníženého dávkovania, pretože zhoršená funkcia obličiek znižuje elimináciu metotrexátu. V prípade zhoršenej funkcie obličiek sa má metotrexát užívať s mimoriadnou opatrnosťou a v znížených dávkach, pretože znížená funkcia obličiek má za následok oneskorenú elimináciu metotrexátu. Pred a počas liečby metotrexátom je potrebné stanoviť obličkové funkcie pacienta, pričom pri zistení závažnej renálnej insuficiencie je potrebná veľká opatrnosť.V takom prípade sa má dávka znížiť alebo liek pozastaviť, kým sa nezlepší funkcia obličiek.
Metotrexát spôsobuje hepatotoxicitu, fibrózu pečene a cirhózu, ale spravidla iba po dlhodobom používaní.
Často bol pozorovaný akútny nárast pečeňových enzýmov; tieto sú zvyčajne prechodné a asymptomatické a taktiež nevyzerajú ako prediktívne pre následné ochorenie pečene. Po dlhodobom používaní biopsia pečene často ukazuje histologické zmeny a bola hlásená fibróza a cirhóza; posledne menovanému tiež nemusia predchádzať symptómy alebo abnormálne testy funkcie pečene v populácii psoriázy.
U pacientov s psoriázou na dlhodobej liečbe sa spravidla odporúčajú pravidelné biopsie pečene. Pretrvávajúce abnormality v testoch funkcie pečene môžu predchádzať nástupu fibrózy alebo cirhózy v populácii s reumatoidnou artritídou.
Metotrexát spôsobil, že sa infekcia hepatitídy B znova aktivovala alebo sa infekcia hepatitídy C zhoršila, v niektorých prípadoch s následkom smrti. Po prerušení podávania metotrexátu sa vyskytli niektoré prípady reaktivácie hepatitídy B. Na vyhodnotenie už existujúceho ochorenia pečene u pacientov s predchádzajúcimi infekciami hepatitídy B a C sa má vykonať klinické a laboratórne hodnotenie. Na základe týchto hodnotení nemusí byť liečba Methotrexátom pre niektorých pacientov indikovaná.
Krvácanie, zrážanie a stanovenie krvných skupín by sa malo vykonať pred transfúziou alebo chirurgickým zákrokom.
Metotrexát sa musí podávať pod osobným a starostlivým dohľadom lekára, ktorý by nemal pacientovi predpisovať jednorazovo množstvo vyššie, ako je dávka potrebná na 6-7 dní terapie. Kompletný krvný obraz by sa mal vykonávať týždenne. Dávka sa má prerušiť alebo dávka znížiť ihneď po objavení sa prvých príznakov ulcerácie, krvácania, hnačky alebo výraznej depresie.
Pacienti s reumatoidnou artritídou sú ohrození rozvojom pľúcneho ochorenia s reumatoidnou artritídou, často spojeného s intersticiálnym ochorením pľúc.
Metotrexát, podobne ako väčšina protirakovinových a imunosupresívnych liekov, vykazoval za určitých experimentálnych podmienok u zvierat karcinogénne vlastnosti. Metotrexát môžu používať iba lekári, ktorí majú skúsenosti s antimetabolitmi.
Pacienti by mali byť poučení o potenciálnych rizikách a výhodách užívania metotrexátu (vrátane počiatočných symptómov a prejavov toxicity), o potrebe rýchlo sa poradiť so svojim lekárom, ak je to potrebné, a o potrebe dôsledného sledovania vrátane lekárskych vyšetrení. Laboratória, monitorovania toxicita Riziko účinkov na reprodukčnú schopnosť je potrebné prediskutovať s pacientmi, ženskými aj mužskými, ktorí sú liečení metotrexátom.
Stavy nedostatku folátu môžu zvýšiť toxicitu metotrexátu
Znášanlivosť
Gastrointestinálny systém
Ak dôjde k vracaniu, hnačke, stomatitíde vedúcej k dehydratácii, má sa začať podporná liečba a metotrexát sa má prerušiť, kým príznaky neustúpia.
Krvný systém
Metotrexát môže potlačiť krvotvorbu a spôsobiť anémiu, aplastickú anémiu, pancytopéniu, leukopéniu, neutropéniu a / alebo trombocytopéniu. Metotrexát sa má používať opatrne u pacientov s už existujúcim hematopoetickým nedostatkom (pozri časť 4.5). Najnižšia hladina leukocytov, neutrofilov a cirkulujúcich krvných doštičiek sa typicky dosiahne 5-13 dní po podaní bolusovej dávky IV (s obnovením za 14-28 dní). Leukocyty a neutrofily môžu niekedy vykazovať dve redukcie: prvé za 4-7 dní a druhé najnižší po 12-21 dňoch s následným zotavením. Môžu sa vyskytnúť klinické následky ako horúčka, infekcia a krvácanie z rôznych miest. V liečbe zhubných nádorov má metotrexát pokračovať len vtedy, ak potenciálne prínosy prevažujú nad rizikom závažnej myelosupresie. Pri psoriáze a reumatoidnej artritíde sa má metotrexát podávať sa okamžite zastaví v prípade výrazného poklesu krvného obrazu. krviniek.
Pečeňový systém
Metotrexát spôsobuje akútnu hepatitídu a chronickú hepatotoxicitu (fibróza a cirhóza). Chronická toxicita je život ohrozujúca a spravidla sa vyskytuje po dlhodobom používaní (zvyčajne 2 roky a viac) a po kumulatívnej kumulatívnej dávke najmenej 1,5 gramu. V štúdiách na pacientoch so psoriázou sa zdá, že hepatotoxicita je funkciou celkovej kumulatívnej dávky a zdá sa, že ju zvyšuje alkoholizmus, obezita, cukrovka a staroba. Po podaní metotrexátu sú často pozorované prechodné abnormality pečeňových parametrov, ktoré zvyčajne nepredstavujú dôvod na úpravu liečby. Pretrvávajúce abnormality pečene a / alebo zníženie sérového albumínu môžu naznačovať závažnú pečeňovú toxicitu.
V prípade psoriázy sa majú pred podaním opakovane vykonať pečeňové testy a testy poškodenia pečene, vrátane merania sérového albumínu a protrombínového času. Hodnoty pečeňových testov sú počas vývoja fibrózy alebo cirhózy často normálne.
Tieto lézie je možné zistiť iba pomocou biopsie. Biopsia pečene sa odporúča:
- pred začatím liečby alebo bezprostredne po zahájení terapie (2-4 mesiace);
- po dosiahnutí kumulatívnej celkovej dávky 1,5 g;
- po každej ďalšej dávke 1,0 až 1,5 g.
V prípade stredne ťažkej fibrózy alebo akéhokoľvek druhu cirhózy prerušte liečbu. Pri miernej fibróze sa zvyčajne odporúča zopakovať biopsiu za 6 mesiacov. Mierne histologické zmeny, ako je stukovatenie pečene a portálny zápal nízkeho stupňa, sú pred začatím terapie relatívne časté. Aj keď tieto drobné zmeny zvyčajne nepredstavujú dôvod na prerušenie alebo nepredpisovanie liečby metotrexátom, liek sa má používať s opatrnosťou.
Pri reumatoidnej artritíde bol ako rizikový faktor hepatotoxicity uvádzaný vek pacienta v čase prvého podania metotrexátu a trvanie terapie. Pretrvávajúce abnormality v testoch funkcie pečene môžu predchádzať nástupu fibrózy alebo cirhózy v populácii s reumatoidnou artritídou. U pacientov s reumatoidnou artritídou liečených metotrexátom sa majú na začiatku a v 4-8 týždňových intervaloch vykonať testy funkcie pečene.
Pred liečbou u pacientov s nadmernou konzumáciou alkoholu v anamnéze by sa mala vykonať pečeňová biopsia; Východiskové hodnoty trvalo abnormálnych testov funkcie pečene alebo chronickej hepatitídy typu B alebo C. Počas terapie by sa mala vykonať biopsia pečene v prípade pretrvávajúcich abnormalít funkcie pečene alebo ak hladiny sérového albumínu klesnú pod normálne hodnoty (v " v kontexte dobre kontrolovanej „reumatoidnej artritídy“.
Ak výsledky biopsie pečene vykazujú mierne zmeny (Roenigkova stupnica I, II, IIIa), v terapii metotrexátom možno pokračovať monitorovaním pacienta podľa vyššie uvedených odporúčaní. Liečba metotrexátom sa má ukončiť u všetkých pacientov, ktorí vykazujú trvalé abnormality funkčných testov pečene a odmietajú podstúpiť biopsiu pečene, a u všetkých pacientov, u ktorých biopsia pečene ukazuje stredne závažné až závažné zmeny (stupnica Roenigk IIIb alebo IV).
Imunologické stavy
Metotrexát sa má používať s mimoriadnou opatrnosťou v prítomnosti aktívnych infekcií a je spravidla kontraindikovaný u pacientov s manifestnými alebo laboratórne dokázanými syndrómami imunodeficiencie.
Očkovanie
Očkovanie môže byť počas liečby metotrexátom menej imunogénne. Imunizácia živými vírusovými vakcínami sa vo všeobecnosti neodporúča. U pacientov, ktorí dostávali metotrexát, boli hlásené prípady šírenej vakcínovej infekcie po imunizácii vírusom kiahní.
Infekcie
Môže sa vyskytnúť zápal pľúc (ktorý v niektorých prípadoch môže viesť k zlyhaniu dýchania). Pri liečbe metotrexátom sa môžu vyskytnúť život ohrozujúce oportúnne infekcie, najmä pneumónia spôsobená Pneumocystis carinii. Ak sa u pacienta prejavia pľúcne symptómy, vždy je potrebné vziať do úvahy možnosť zápalu pľúc Penumocystis carinii.
Nervový systém
Po intravenóznom podaní metotrexátu u pacientov podstupujúcich kraniospinálne ožarovanie boli hlásené prípady leukoencefalopatie. U pediatrických pacientov s akútnou lymfoblastickou leukémiou liečených strednými dávkami metotrexátu podávaného vnútrožilovo (1 g / mU symptomatických pacientov sa v štúdiách s použitím diagnostických zobrazovacích metód bežne pozorovala mikroangiopatická leukoencefalopatia a / alebo kalcifikácie. Chronická leukoencefalopatia bola hlásená aj u pacientov, ktorí opakovane dostávali vysoké dávky metotrexátu na záchranu folinátu vápenatého, a to aj bez ožiarenia lebky. Vyskytli sa tiež prípady leukoencefalopatie u pacientov užívajúcich perorálny metotrexát. Vysadenie metotrexátu nevedie vždy k úplnému uzdraveniu.
U pacientov liečených vysokodávkovými režimami bol pozorovaný prechodný akútny neurologický syndróm. Prejavy tohto neurologického syndrómu môžu zahŕňať abnormality v správaní, fokálne senzoricko-motorické znaky vrátane prechodnej slepoty a abnormálne reflexy. Presná príčina nie je známa. Po intratekálnom použití metotrexátu možno toxicitu, ktorá sa môže vyskytnúť v centrálnom nervovom systéme, klasifikovať nasledovne: akútna chemická arachnoiditída prejavujúca sa príznakmi, ako sú bolesti hlavy, chrbta, stuhnutosť krku a horúčka; subakútna myelopatia charakterizovaná napr. Paraparézou / paraplegiou spojenou s postihnutie jedného alebo viacerých koreňov miechového nervu; chronická leukoencefalopatia prejavujúca sa napr. zmätenosťou, podráždenosťou, somnolenciou, ataxiou, demenciou, záchvatmi a kómou. centrálny nervový systém môže byť progresívny a dokonca smrteľný. Dokázalo sa, že ožarovanie lebky v kombinácii s intratekálnym podaním metotrexátu po intratekálnom podaní metotrexátu je potrebné monitorovať prejavy neurotoxicity (meningeálne podráždenie, trvalá alebo prechodná paréza, encefalopatia).
Intratekálne a intravenózne podanie metotrexátu môže spôsobiť akútnu encefalitídu a akútnu encefalopatiu s fatálnym koncom.
Existujú správy o pacientoch s periventrikulárnym lymfómom centrálneho nervového systému, u ktorých došlo k herniácii mozgu pri intratekálnom podaní metotrexátu.
Prípady závažných neurologických nežiaducich reakcií od bolesti hlavy po paralýzu, kómu a epizódy podobné mŕtvici boli hlásené hlavne u mladých ľudí a dospievajúcich, ktorí dostávali metotrexát v kombinácii s cytarabínom.
Dýchací systém
Pľúcne znaky a symptómy, napríklad suchý neproduktívny kašeľ, horúčka, kašeľ, bolesť na hrudníku, dyspnoe, hypoxémia a röntgenový infiltrát hrudníka alebo nešpecifická pneumónia vyskytujúca sa počas liečby metotrexátom, môžu naznačovať potenciálne škodlivé poranenie a vyžadujú prerušenie liečby a starostlivé sledovanie. Pľúcne lézie sa môžu vyskytnúť pri akejkoľvek dávke. Je potrebné vylúčiť infekciu (vrátane zápalu pľúc).
Testy pľúcnych funkcií môžu byť užitočné v prípade podozrenia na ochorenie pľúc, najmä ak sú k dispozícii východiskové údaje.
Močový systém
Metotrexát môže spôsobiť poškodenie obličiek, ktoré môže viesť k akútnemu zlyhaniu obličiek. Odporúča sa venovať mimoriadnu pozornosť funkcii obličiek vrátane adekvátnej hydratácie, alkalizácie moču, dávkovania metotrexátu a vyhodnotenia funkcie obličiek.
Ak je to možné, je potrebné vyhnúť sa súbežnému užívaniu inhibítorov protónovej pumpy (PPI) a vysokých dávok metotrexátu a je potrebná opatrnosť u pacientov s poruchou funkcie obličiek.
Koža
Po jednorazových alebo opakovaných dávkach metotrexátu boli hlásené závažné, príležitostne smrteľné kožné reakcie, ako je Stevensov-Johnsonov syndróm, toxická epidermálna nekrolýza (Lyellov syndróm) a multiformný erytém.
Reakcie sa vyskytli v priebehu niekoľkých dní po perorálnom, intramuskulárnom, intravenóznom alebo intratekálnom podaní metotrexátu. Po prerušení liečby bolo hlásené uzdravenie
Laboratórne testy
Generál
Pacienti liečení metotrexátom majú byť starostlivo monitorovaní, aby sa okamžite zistili akékoľvek toxické účinky.
Na zaistenie správneho klinického hodnotenia pacientov, ktorí majú podstúpiť alebo absolvovať liečbu metotrexátom, je potrebné vykonať nasledujúce laboratórne testy: kompletný krvný obraz s počtom krvných doštičiek, hematokrit, vyšetrenie moču, test funkcie obličiek a test funkcie pečene, „infekcia hepatitídou B a hepatitídou C. Musí sa vykonať aj röntgenové vyšetrenie. Účelom týchto testov je zistiť prítomnosť akýchkoľvek dysfunkcií a je potrebné ich vykonať pred, počas a na konci terapie. Častejšie monitorovanie môže byť tiež indikované na začiatku terapia alebo pri zmene dávky, alebo počas období zvýšeného rizika vysokých hladín metotrexátu v krvi (napr. dehydratácia). Kompletný krvný obraz by sa mal vykonávať denne počas prvého mesiaca terapie a potom 3 krát týždenne.Počas dlhodobej alebo vysokodávkovej terapie môže byť užitočná alebo dôležitá pečeňová biopsia alebo biopsia kostnej drene.
Test pľúcnych funkcií
Testy pľúcnych funkcií môžu byť užitočné v prípade podozrenia na ochorenie pľúc, najmä ak sú k dispozícii východiskové údaje.
Sérové hladiny metotrexátu
Monitorovanie sérových hladín metotrexátu môže významne znížiť jeho toxicitu a úmrtnosť. Pacienti s nasledujúcimi stavmi sú predisponovaní k vzniku vysokých alebo predĺžených hladín metotrexátu a majú prospech z pravidelného monitorovania hladín: pleurálny výpotok, ascites, oklúzia gastrointestinálneho traktu, predchádzajúca terapia cisplatinou, dehydratácia, acidúria, zhoršená funkcia obličiek.
Niektorí pacienti môžu mať predĺžený klírens metotrexátu bez týchto charakteristík. Je dôležité, aby boli pacienti identifikovaní do 48 hodín, pretože toxicita metotrexátu nemusí byť reverzibilná, ak sa záchrana kalciumfolinátu oneskorí o viac ako 42-48 hodín.
Metóda monitorovania koncentrácií metotrexátu sa líši od centra k centru.
Monitorovanie koncentrácií metotrexátu by malo zahŕňať stanovenie hladín metotrexátu po 24, 48 alebo 72 hodinách a vyhodnotenie rýchlosti znižovania koncentrácií metotrexátu (alebo určenie, ako dlho treba pokračovať v záchrane kalciumfolinátom).
Interakcie Ktoré lieky alebo potraviny môžu meniť účinok metotrexátu
Ak ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
Salicyláty, niektoré sulfónamidy, kyselina para-amino-benzoová (PABA), fenylbutazón, difenylhydantoín, tetracyklíny a chloramfenikol môžu vytesniť metotrexát z väzby na plazmatické proteíny. Metotrexát sa čiastočne viaže na sérový albumín a toxicitu možno zvýšiť vytesnením spôsobeným inými silne sa viažucimi liekmi. na plazmatické bielkoviny, ako sú salicyláty, fenylbutazón, fenytoín a sulfónamidy a niektoré antibiotiká, ako sú penicilíny, tetracyklín, pristinamycín, probenecid a chloramfenikol
Pretože sa metotrexát vylučuje nezmenený renálnou exkréciou po glomerulárnej filtrácii, aktívnej tubulárnej sekrécii a pasívnej tubulárnej reabsorpcii, akékoľvek nefrotoxické liečivo môže znížiť renálnu exkréciu metotrexátu. Preto je dobrou praxou nepodávať tieto lieky počas liečby metotrexátom. Renálny tubulárny transport metotrexátu je znížený probenecidom, použitie metotrexátu s týmto liekom treba starostlivo sledovať. Fenylbutazón v kombinácii s metotrexátom v niektorých prípadoch spôsobil toxicitu s horúčkou a ulceráciou kože, útlmom kostnej drene a smrťou pri septikémii. Mechanizmus tohto účinku je trojitý: vytesnenie metotrexátu z väzby na plazmatické proteíny, inhibícia renálnej tubulárnej sekrécie a útlm kostnej drene. Ďalej sa zdá, že fenylbutazón tiež spôsobuje poškodenie obličiek, ktoré môže viesť k hromadeniu metotrexátu.
Nesteroidné protizápalové lieky (NSAID) sa nemajú podávať pred alebo v kombinácii s vysokodávkovými režimami metotrexátu, akými sú lieky používané na liečbu osteosarkómu. Bolo hlásené, že súbežné podávanie NSAID s vysokými dávkami Liečba metotrexátom v priebehu času zvyšuje a predlžuje sérové hladiny metotrexátu, čo spôsobuje smrť v dôsledku závažnej hematologickej a gastrointestinálnej toxicity (pozri „OSOBITNÉ UPOZORNENIA“). Na zvieracom modeli bolo hlásené, že NSAID a salicyláty znižujú tubulárnu sekréciu metotrexátu a môžu ju zosilniť. toxicita zvyšovaním metotrexatémie Preto je potrebná opatrnosť v prípade súbežného podávania NSAID alebo salicylátov s nižšími dávkami metotrexátu (pozri „OSOBITNÉ UPOZORNENIA“).
Pri podávaní v kombinácii s potenciálne nefrotoxickými chemoterapeutikami (napr. Cisplatinou) bolo pozorované zvýšenie nefrotoxicity vyvolané vysokými dávkami metotrexátu. Metotrexát v kombinácii s leflunomidom môže zvýšiť riziko pancytopénie.
Pri liečbe pacientov s osteosarkómom je potrebná opatrnosť pri podávaní vysokých dávok metotrexátu v kombinácii s potenciálne nefrotoxickým chemoterapeutickým činidlom (napr. Cisplatinou).
Pri podávaní vysokých dávok metotrexátu v kombinácii s potenciálne nefrotoxickými chemoterapeutikami (napr. Cisplatinou) je možné pozorovať zvýšenú nefrotoxicitu. Klírens metotrexátu je znížený cisplatinou. Perorálne antibiotiká, ako sú tetracyklíny, chloramfenikol a širokospektrálne gastrointestinálne (neabsorbovateľné) antibiotiká, môžu znížiť črevnú absorpciu metotrexátu alebo interferovať s enterohepatálnou cirkuláciou inhibíciou črevnej flóry a potlačením metabolizmu lieku baktériami.
Penicilíny a sulfónamidy môžu znížiť renálny klírens metotrexátu; Pri nízkych aj vysokých dávkach boli pozorované zvýšené sérové koncentrácie metotrexátu so súčasnou hematologickou a gastrointestinálnou toxicitou. Preto je potrebné používanie metotrexátu s penicilínmi starostlivo monitorovať. Potenciál zvýšenej hepatotoxicity súvisiaci so súbežným podávaním metotrexátu s inými hepatotoxickými látkami nebol hodnotený. V takýchto prípadoch však bola hlásená hepatotoxicita.
Preto by pacienti užívajúci metotrexát užívajúci iné potenciálne hepatotoxické lieky (napr. Leflunomid, azatioprín, retinoidy, sulfasalazín) mali byť starostlivo sledovaní z hľadiska možného zvýšeného rizika hepatotoxicity.
Trimethoprim / sulfamethoxazol bol hlásený v zriedkavých prípadoch na zvýšenie útlmu kostnej drene u pacientov liečených metotrexátom, pravdepodobne v dôsledku zníženej tubulárnej sekrécie a / alebo aditívneho antifolického účinku.
Súbežné používanie antiprotozoálneho pyrimetamínu môže zvýšiť toxické účinky metotrexátu v dôsledku kumulatívneho antifolického účinku.
Metotrexát zvyšuje plazmatické hladiny merkaptopurínov. Kombinácia metotrexátu a merkaptopurínu si preto môže vyžadovať úpravu dávky.
Vitamínové prípravky, ktoré obsahujú kyselinu listovú alebo deriváty, môžu znížiť odpoveď na systémovo podávaný metotrexát, ale stavy nedostatku folátu môžu zvýšiť toxicitu metotrexátu. Vysoké dávky leukovorínu môžu znížiť účinnosť intratekálne podávaného metotrexátu.
Metotrexát podávaný súčasne s rádioterapiou môže zvýšiť riziko nekrózy mäkkých tkanív a osteonekrózy.
Metotrexát podávaný intratekálne s intravenóznym cytarabínom môže zvýšiť riziko závažných neurologických nežiaducich reakcií vrátane bolestí hlavy, paralýzy, kómy a epizód podobných mozgovej príhode (pozri „BEZPEČNOSTNÉ OPATRENIA NA POUŽITIE“).
Koncentrované erytrocyty (zabalené červené krvinky)
Pri súbežnom podávaní koncentrovaných červených krviniek a metotrexátu je potrebná opatrnosť. Pacienti, ktorí dostávali 24-hodinovú infúziu metotrexátu a následné transfúzie, zaznamenali zvýšenú toxicitu, pravdepodobne v dôsledku predĺžených a zvýšených koncentrácií metotrexátu v sére.
Psoralen a radiačná terapia UVA (PUVA)
U niektorých pacientov so psoriázou alebo mycosis fungoides (kožný T-bunkový lymfóm), ktorí dostávali kombinovanú liečbu metotrexátom a PUVA terapiou (xantotoxín a ultrafialové žiarenie), bola hlásená rakovina kože.
Inhibítory protónovej pumpy
Súbežné podávanie inhibítorov protónovej pumpy (PPI) a metotrexátu môže znížiť klírens metotrexátu, čo má za následok zvýšené plazmatické hladiny metotrexátu s klinickými príznakmi a príznakmi toxicity metotrexátu. Ak je to možné, je potrebné vyhnúť sa súbežnému používaniu PPI a vysokých dávok metotrexátu a je potrebná opatrnosť u pacientov s poruchou funkcie obličiek.
Anestézia oxidu dusného
Oxid dusný používaný ako anestetikum zosilňuje účinok metotrexátu na metabolizmus folátov, čo má za následok závažnú a nepredvídateľnú stomatitídu a myelosupresiu. Tento účinok je možné znížiť použitím kyseliny listovej ako záchrany. Metotrexát môže znížiť klírens teofylínu; hladiny teofylínu je potrebné monitorovať pri súčasnom podávaní s metotrexátom.
Diuretiká
Pri súbežnom podávaní triamterenu a metotrexátu bola hlásená myelosupresia a znížené hladiny folátov.
Amiodaron
Podávanie amiodarónu pacientom liečeným metotrexátom na liečbu psoriázy ulceróznych kožných lézií.
L-asparagináza
Bolo hlásené, že podávanie L-asparaginázy antagonizuje účinok metotrexátu.
Ciprofloxacín
Transport do renálnych tubulov je znížený ciprofloxacínom; používanie metotrexátu s týmto liekom by malo byť starostlivo monitorované.
Upozornenia Je dôležité vedieť, že:
V dôsledku chýb pri výpočtoch intravenóznej a intratekálnej dávky boli hlásené smrteľné toxicity. Osobitná pozornosť by sa mala venovať výpočtu dávky.
Vzhľadom na možnosť závažných toxických reakcií (ktoré môžu byť smrteľné) by sa metotrexát mal používať iba na život ohrozujúce neoplastické ochorenia. Pri použití metotrexátu na liečbu novotvarov boli hlásené prípady smrti. Vzhľadom na možnosť závažných toxických reakcií by mal byť pacient informovaný lekárom o rizikách a musí zostať pod nepretržitým lekárskym dohľadom.
Boli hlásené prípady úmrtí pri použití metotrexátu na liečbu zhubných nádorov. Použitie vysokých dávok metotrexátu odporúčaných na liečbu osteosarkómu si vyžaduje osobitnú pozornosť. Režimy vysokých dávok pre iné zhubné nádory sa považujú za experimentálne a nie sú terapeutické. boli stanovené Formulácie a riedidlá metotrexátu obsahujúce konzervačné látky sa nemajú používať na intratekálne podanie alebo na liečbu vysokými dávkami metotrexátu.
Metotrexát spôsobuje hepatotoxicitu, fibrózu pečene a cirhózu, ale spravidla iba po dlhodobom používaní. Často bol pozorovaný akútny nárast pečeňových enzýmov; tieto sú spravidla prechodné a asymptomatické a taktiež nevyzerajú ako prediktívne pre následné ochorenie pečene. Biopsia pečene po dlhodobom používaní často ukazuje histologické zmeny a bola hlásená fibróza a cirhóza.
Metotrexát spôsobil, že sa infekcia hepatitídy B znova aktivovala alebo sa infekcia hepatitídy C zhoršila, v niektorých prípadoch s následkom smrti. Po vysadení metotrexátu sa vyskytli niektoré prípady reaktivácie hepatitídy B. Na zhodnotenie už existujúceho ochorenia pečene u pacientov s predchádzajúcimi infekciami hepatitídy B a C sa má vykonať klinické a laboratórne vyšetrenie. Na základe týchto hodnotení nemusí byť liečba metotrexátom indikovaná pre niektorí pacienti.
Metotrexát sa po absorpcii čiastočne viaže na sérový albumín a jeho toxicitu je možné zvýšiť po vytesnení vyvolanom niektorými liekmi, ako sú salicyláty, sulfónamidy, difenylhydantoín a rôzne antibakteriálne činidlá, ako sú tetracyklíny, chloramfenikol a para -kyselina. -Aminobenzoová . Tieto lieky, najmä salicyláty a sulfónamidy, či už antibakteriálne, hypoglykemické alebo diuretické, sa nemajú podávať súbežne s metotrexátom, pokiaľ sa nestanoví dôležitosť a dôležitosť týchto klinických údajov. Vitamínové prípravky obsahujúce kyselinu listovú alebo jej deriváty môžu zmeniť odpoveď na metotrexát, kým úplná neutralizácia.
K eliminácii metotrexátu z tretieho priestoru (napr. Pleurálny výpotok alebo ascites) dochádza pomaly, čo má za následok predĺženie terminálneho plazmatického polčasu a neočakávanú toxicitu. U pacientov s výraznou akumuláciou tekutín v treťom priestore je vhodné pred liečbou metotrexátom odsať výpotok a monitorovať plazmatické hladiny.
Metotrexát sa má používať s mimoriadnou opatrnosťou v prítomnosti infekcií, peptického vredu, ulceróznej kolitídy, oslabenia a u veľmi mladých alebo veľmi starých pacientov. Hnačka a ulcerózna stomatitída vyžadujú prerušenie liečby, inak môže dôjsť k hemoragickej enteritíde a smrti po perforácii čreva.
Metotrexát sa má používať s mimoriadnou opatrnosťou v prítomnosti existujúcich infekcií a je zvyčajne kontraindikovaný u pacientov so zjavným alebo laboratórne dokázaným syndrómom imunodeficiencie.
Ak sa počas liečby vyskytne závažná leukopénia, môže dôjsť k bakteriálnej infekcii; v takom prípade sa odporúča prerušiť používanie lieku a začať adekvátnu antibiotickú liečbu. Pri ťažkom útlme činnosti kostnej drene sú potrebné transfúzie krvi alebo krvných doštičiek.
U pacientov užívajúcich nízku dávku metotrexátu sa môžu vyskytnúť zhubné lymfómy, ktoré môžu po vysadení liečby metotrexátom ustúpiť, a preto nemusia vyžadovať cytotoxickú liečbu. Najprv prerušte liečbu metotrexátom a ak lymfóm neklesne, začnite vhodnú liečbu.
Rovnako ako ostatné cytotoxické lieky, aj metotrexát môže u pacientov s rýchlo rastúcimi nádormi vyvolať „syndróm rozpadu nádoru“. Príslušné podporné a farmakologické opatrenia môžu tejto komplikácii zabrániť alebo ju zmierniť.
Pri súbežnom podávaní metotrexátu (zvyčajne vo vysokých dávkach) a NSAID boli hlásené neočakávane závažné (niekedy smrteľné) potlačenie aktivity kostnej drene, aplastická anémia a gastrointestinálna toxicita.
Pľúcne ochorenie vyvolané metotrexátom, vrátane akútnej alebo chronickej intersticiálnej pneumónie a pleurálneho výpotku, sa môže objaviť kedykoľvek počas terapie; bolo hlásené pri nízkych dávkach. Nie je vždy úplne reverzibilný a boli hlásené smrteľné následky.
Pľúcne symptómy (obzvlášť suchý, neproduktívny kašeľ) môžu vyžadovať prerušenie liečby a starostlivé vyšetrenie.
Zistilo sa, že metotrexát má imunosupresívny účinok; tento účinok je potrebné vziať do úvahy pri hodnotení použitia lieku, keď môže byť imunitná odpoveď u pacienta dôležitá alebo zásadná.
Pri liečbe metotrexátom sa môžu vyskytnúť život ohrozujúce oportúnne infekcie, najmä pneumónia spôsobená Pneumocystis carinii. Ak sa u pacienta prejavia pľúcne symptómy, vždy je potrebné vziať do úvahy možnosť zápalu pľúc Penumocystis carinii. Je potrebné mať na pamäti, že počas liečby vysokými dávkami metotrexátu je nevyhnutné zabezpečiť diurézu najmenej 2 litre za 24 hodín a pH moču najmenej 6,5.
Metotrexát môže spôsobiť závažnú depresiu krvotvorného tkaniva a má sa používať s opatrnosťou u pacientov s poškodením kostnej drene a s predchádzajúcou alebo súbežnou rádioterapiou v širokom poli. Všetci pacienti, ktorí podstupujú liečbu metotrexátom, by mali byť starostlivo monitorovaní a treba poznamenať, že nasledovné príznaky sú prejavmi jeho toxicity: gastrointestinálne ulcerácie a krvácanie vrátane stomatitídy, útlmu kostnej drene, postihujúce hlavne prvky bielej série a alopécie. Vo všeobecnosti je toxicita u každého jedinca priamo úmerná dávke.
Metotrexát podávaný súčasne s rádioterapiou môže zvýšiť riziko nekrózy mäkkých tkanív a osteonekrózy.
Metotrexát sa nemá podávať s inými liekmi v tej istej infúzii.
Liek obsahujúci sodík preto nie je vhodný pre subjekty, ktoré musia držať diétu s nízkym obsahom sodíka.
Tehotenstvo, dojčenie a plodnosť
Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom.
Plodnosť
Uvádza sa, že metotrexát spôsobuje u ľudí počas a krátko po ukončení liečby zhoršenú plodnosť, oligospermiu a menštruačnú dysfunkciu.
Tehotenstvo
Riziko reprodukčných účinkov sa má prediskutovať s pacientmi oboch pohlaví, ktorí dostávajú metotrexát.
Metotrexát je počas gravidity kontraindikovaný. Jeho použitie môže pri podávaní tehotným ženám spôsobiť teratogénne účinky, smrť plodu, embryotoxicitu a potrat. Na liečbu neoplastických chorôb by sa mal používať iba vtedy, ak potenciálne prínosy prevažujú nad rizikom pre plod
Ženy v plodnom veku by nemali začať liečbu metotrexátom, pokiaľ nie je vylúčené tehotenstvo; musia byť plne informovaní o závažných rizikách pre plod, ak počas liečby Methotrexátom dôjde k otehotneniu. Ak je niektorý z partnerov liečený metotrexátom, je potrebné vyhnúť sa tehotenstvu. Optimálny časový interval medzi ukončením liečby metotrexátom buď medzi partnermi a otehotnením nie je zatiaľ jednoznačne stanovený (pozri „Kontraindikácie“). Odporúčania týkajúce sa časových intervalov, prevzaté z publikovanej literatúry, sa pohybujú od 3 mesiacov do jedného roka.
Čas kŕmenia
Metotrexát sa nachádza v ľudskom materskom mlieku. Metotrexát je kontraindikovaný u dojčiacich žien kvôli jeho potenciálu vyvolať závažné nežiaduce reakcie u dojčiat.
Najvyšší pomer koncentrácií metotrexátu v materskom mlieku k plazme bol 0,08: 1.
Ak je potrebné podať liek počas dojčenia, musí sa prerušiť pred začatím liečby.
Účinky na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Niektoré účinky uvedené v časti „Nežiaduce účinky“, ako sú závraty a únava, môžu ovplyvniť schopnosť viesť vozidlo alebo obsluhovať stroje.
Použitie u starších pacientov
Zvlášť u starších pacientov boli hlásené smrteľné toxicity v dôsledku chybného denného a nie týždenného príjmu. Pacienti majú byť zdôraznení, že odporúčaná dávka by sa mala užívať týždenne pri reumatoidnej artritíde a psoriáze (pozri „Bezpečnostné opatrenia pri používaní“).
Vzhľadom na zhoršenú funkciu pečene a obličiek a znížené zásoby folátu u starších pacientov je potrebné zvážiť zníženie dávok a týchto pacientov treba starostlivo sledovať kvôli najskorším známkam toxicity.
Použitie u pediatrických pacientov
Bezpečnosť a účinnosť u pediatrických pacientov bola stanovená len pre protirakovinovú chemoterapiu a polyartikulárnu juvenilnú idiopatickú artritídu.
Publikované klinické štúdie hodnotiace používanie metotrexátu u detí a dospievajúcich (tj. Pacientov od 2 do 16 rokov) s juvenilnou idiopatickou artritídou preukázali bezpečnosť porovnateľnú s bezpečnosťou pozorovanou u dospelých s reumatoidnou artritídou.
V dôsledku chýb pri výpočtoch intravenóznej a intratekálnej dávky boli hlásené smrteľné toxicity. Predávkovanie sa vyskytlo v dôsledku chýb vo výpočtoch intravenóznej a intratekálnej dávky (najmä u mladých ľudí). Osobitnú pozornosť treba venovať výpočtu dávky (pozri „Bezpečnostné opatrenia pri používaní“).
Liek obsahujúci sodík preto nie je vhodný pre subjekty, ktoré musia držať diétu s nízkym obsahom sodíka.
Konzervačná látka s benzylalkoholom je spojená s vážnymi nežiaducimi udalosťami, vrátane „lapania po dychu“ a smrti u pediatrických pacientov. Príznaky zahŕňajú prudký nástup agonálneho dýchania, hypotenziu, bradykardiu a kardiovaskulárny kolaps. Aj keď normálne terapeutické dávky tohto produktu spravidla uvoľňujú podstatne nižšie množstvá benzylalkoholu, ako sú dávky uvádzané v súvislosti s „lapavým syndrómom“, minimálne množstvo benzylalkoholu, pri ktorom môže dôjsť k toxicite, nie je známe. Riziko toxicity benzylalkoholu závisí od podaného množstva a schopnosti pečene eliminovať chemikálie. Predčasne narodené deti a deti s nízkou hmotnosťou môžu byť náchylnejšie na rozvoj toxicity.
U pediatrických pacientov s akútnou lymfoblastickou leukémiou liečených intravenóznym metotrexátom (1 g / m2) bola hlásená ťažká neurotoxicita, často sa prejavujúca vo forme generalizovaných alebo fokálnych záchvatov.
Dávkovanie a spôsob použitia Ako používať metotrexát: Dávkovanie
Použité dávkovacie režimy sa medzi jednotlivými výskumníkmi a podľa povahy a závažnosti ochorenia značne líšia.Najnovšia literatúra a skúsenosti lekára predstavujú niektoré z faktorov, ktoré môžu ovplyvniť výber dávkovania a trvanie terapie.
Už niekoľko rokov a pri niektorých neoplastických formách sa s dobrými výsledkami používa vysokodávkový metotrexát kombinovaný s „záchranou“ kalciumfolinátu. Je však potrebné mať na pamäti, že použitie vysokodávkových režimov na liečbu neoplastických ochorení iných ako osteosarkóm sa má zvážiť v experimentálnej fáze a terapeutická výhoda tohto prístupu nebola stanovená. Vysoké dávky by mali používať iba kvalifikovaní lekári a v nemocnici (najlepšie na onkologických oddeleniach).
„Záchrana“ folinátom vápenatým pri liečbe vysokými dávkami metotrexátu.
Podľa najnovších akvizícií sa na zlepšenie terapeutického indexu metotrexátu používa kalciumfolinát na sekvenčnú antidotickú liečbu („záchrana“ kalciumfolinátom).Prijatím terapeutických schém, ktoré zaisťujú použitie vysokých dávok metotrexátu a „záchranu“ folinátom vápenatým, je v skutočnosti možné lepšie kontrolovať nádorové formy bez toho, aby sa súčasne zaznamenali významné zvýšenia toxicity. poskytuje parenterálne použitie kalciumfolinátu v prvej fáze zodpovedajúcej antidotizmu pre súťaž; orálne v druhej fáze, v ktorej vstupuje do hry hlavne biochemicko-metabolická zložka. Dávky a schémy „záchrany“ sa líšia podľa prijatého prístupu. Nasleduje niekoľko pokynov týkajúcich sa profilu znášanlivosti terapie vysokými dávkami metotrexátu spojených so „záchranou“ folinátom vápenatým a tabuľka so všeobecnými pokynmi pre dávkovanie kalciumfolinátu na základe sérových hladín metotrexátu. Odporúčame tiež prečítať si najnovšiu literatúru.
POKYNY PRE VYSOKODÁVKOVÚ TERAPIU METTOTREXÁTU SPOJENÉHO SO ZÁCHRANOU S FOLINÁTOM VÁPENITÉ
1. Podávanie metotrexátu sa má odložiť (pokiaľ sa neobnovia normálne rozmedzia nižšie uvedených parametrov), ak:
- počet bielych krviniek je nižší ako 1 500 / mikroliter
- počet neutrofilov je menší ako 200 / mikroliter
- počet krvných doštičiek je menší ako 75 000 / mikroliter
- hladina sérového bilirubínu je vyššia ako 1,2 mg / dl
- úroveň SGPT je nad 450U
- je prítomná mukozitída (a kým nie je evidentný proces hojenia)
- existuje pretrvávajúci pleurálny výpotok; tento výpotok sa musí pred infúziou odsať
2. Primeraná funkcia obličiek musí byť zdokumentovaná:
- Sérový kreatinín by mal byť normálny a klírens kreatinínu by mal byť vyšší ako 60 ml / min. pred začatím terapie.
- Sérové hladiny kreatinínu sa majú merať pred každým ďalším liečebným cyklom. Ak sa kreatinín v sére zvýšil o 50% alebo viac z predchádzajúcej hodnoty, je potrebné vyhodnotiť klírens kreatinínu a uistiť sa, že je stále nad 60 ml / min (aj keď je kreatinín v sére stále v normálnom rozmedzí).
3. Pacienti musia byť dobre hydratovaní a ošetrení hydrogenuhličitanom sodným, aby sa alkalizoval moč.
- Podajte intravenózne 1 000 ml / m2 tekutiny do 6 hodín pred začiatkom infúzie metotrexátu. Počas infúzie metotrexátu a dva dni po infúzii pokračujte v hydratácii pacienta 125 ml / m2 / h (3 litre / m2 / deň).
- Počas infúzie metotrexátu a liečby kalciumfolinátom alkalizujte moč, aby ste udržali pH nad 7,0. To sa dá dosiahnuť orálnym podaním hydrogenuhličitanu sodného alebo intravenóznym podaním v oddelenom roztoku.
4. Zmerajte sérový kreatinín a sérovú koncentráciu metotrexátu 24 hodín po začiatku infúzie metotrexátu a najmenej raz denne, kým hladina metotrexátu neklesne pod 0,05 mikromolu.
5. Nasledujúca tabuľka uvádza všeobecné pokyny pre dávkovanie kalciumfolinátu na základe sérových hladín metotrexátu (pozri tabuľku nižšie).
U pacientov, ktorí vykazujú oneskorenie v ranej fáze eliminácie metotrexátu, je väčšia pravdepodobnosť vzniku ireverzibilného oligurického zlyhania obličiek. Okrem vhodnej terapie folinátom vápenatým títo pacienti vyžadujú nepretržitú hydratáciu a alkalizáciu moču a dôsledné monitorovanie stavu tekutín a elektrolytov, kým sérové hladiny metotrexátu neklesnú pod 0,05 mikromólov. A zlyhanie obličiek sa nevyrieši. V prípade potreby prerušovaná hemodialýza u týchto pacientov môže byť nápomocné dialyzátor s vysokým prietokom.
6. Niektorí pacienti budú mať po podaní metotrexátu abnormality v eliminácii metotrexátu alebo abnormality v obličkových funkciách, ktoré sú významné, ale menej závažné ako abnormality popísané v nižšie uvedenej tabuľke. Tieto abnormality môžu, ale nemusia byť spojené s významnou klinickou toxicitou. Ak dôjde k významnej klinickej toxicite, záchrana kalciumfolinátu by mala pokračovať ďalších 24 hodín (celkovo 14 dávok počas 84 hodín) v ďalších liečebných cykloch.Možnosť, že pacient užíva iné lieky, ktoré interagujú s metotrexátom (napr. Lieky ktoré môžu interferovať s väzbou metotrexátu na sérový albumín alebo s jeho elimináciou), je potrebné vždy vziať do úvahy, ak sú pozorované abnormálne laboratórne testy alebo klinická toxicita.
UPOZORNENIE: NEPODÁVAJTE INTRATECHNICKÝ FOLINÁT NA VÁPNIK.
POKYNY PRE DÁVKOVANIE FÓLIÁNU VÁPNITÉHO, AKO JE ZÁCHRANNÁ TERAPIA, PO RIADENÍ „POUŽÍVANIE VYŠŠÍCH DÁVK“ METHOTREXÁTU
Inštrukcie na používanie:
Ľudia, ktorí sú v kontakte s liekmi proti rakovine alebo pracujú v oblastiach, kde sa tieto lieky používajú, môžu byť týmto činiteľom vystavení buď vzduchovým kontaktom, alebo priamym kontaktom s kontaminovanými predmetmi. Potenciálne vplyvy na zdravie je možné znížiť dodržiavaním inštitucionálnych postupov, publikovaných pokynov a miestnych predpisov týkajúcich sa prípravy, podávania, prepravy a likvidácie nebezpečných liekov. Neexistuje všeobecná zhoda v tom, že všetky postupy odporúčané v smerniciach sú nevyhnutné a vhodné.
Metotrexát prášok na injekčný roztok:
Methotrexate 500 mg a Methotrexate 1 g prášok na injekčný roztok sa musí bezprostredne pred použitím rozpustiť v 10 ml a 20 ml vody na injekciu alebo fyziologického roztoku alebo 5% roztoku dextrózy, neobsahujúcich žiadne konzervačné látky s koncentráciou 50 mg. / ml, rozpustite fľašu obsahujúcu 1 g metotrexátu v 19,4 ml tekutiny.
Metotrexát 50 mg prášok na injekčný roztok sa musí bezprostredne pred použitím rozpustiť vo vode na injekciu s použitím 20 ml vody.
Keď sa vysoké dávky metotrexátu podávajú intravenóznou infúziou, zrieďte celkovú dávku v 5% roztoku dextrózy.
Na intratekálne podanie rekonštituujte na koncentráciu 1 mg / ml pomocou vhodného sterilného roztoku bez konzervačných látok, ako je fyziologický roztok.
Roztok metotrexátu
V prípade potreby je možné roztok ďalej zriediť bezprostredne pred použitím fyziologickým roztokom alebo 5% roztokom dextrózy, neobsahujúcim žiadne konzervačné látky.
Fľaše sú len na jednorazové použitie.
Ak sa vytvorí zrazenina, roztok sa musí zlikvidovať.
Nepodávajte metotrexát s inými liekmi v tej istej infúzii.
Predávkovanie Čo robiť, ak ste užili príliš veľa metotrexátu
Podľa skúseností po uvedení lieku na trh sa prípady predávkovania metotrexátom vyskytli spravidla pri perorálnom a intratekálnom podaní, aj keď boli hlásené prípady predávkovania intravenóznym a intramuskulárnym podaním.
V literatúre sú prípady predávkovania, v ktorých sa na urýchlenie klírensu metotrexátu použila intravenózna a intratekálna liečba karboxypeptidázou G2.
Pri prvých príznakoch ulcerácie alebo krvácania, hnačky alebo výraznej depresie hematopoetického systému zadržte alebo znížte dávku.
Príznaky intratekálneho predávkovania metotrexátom sú zvyčajne neurologické vrátane bolesti hlavy, nauzey a vracania, kŕčov alebo záchvatov a akútnej toxickej encefalopatie. V niektorých prípadoch neboli hlásené žiadne príznaky.
Boli hlásené prípady úmrtí na intratekálne podané predávkovanie.V týchto prípadoch bola hlásená aj cerebelárna hernia spojená so zvýšeným intrakraniálnym tlakom a akútnou toxickou encefalopatiou.
Fosforečnan vápenatý je indikovaný na zníženie toxicity a na zamedzenie účinkov neúmyselného predávkovania metotrexátom. Podávanie kalciumfolinátu sa má začať čo najskôr. Keď sa interval medzi podaním metotrexátu a začiatkom liečby kalciumfolinátom zvyšuje, jeho aktivita v boji proti toxicite klesá.
Vápenatý folinát, špecifické antidotum metotrexátu, umožňuje neutralizovať toxické účinky antimetabolitu na hematopoetický systém a na sliznice tráviaceho systému. V úlohe protijedu sa folinát vápenatý používa v rôznych dávkach v závislosti od účinku, ktorý sa má dosiahnuť. V prípade náhodného predávkovania sa na dosiahnutie konkurenčného účinku odporúča folinát vápenatý na intravenóznu infúziu (až 100 mg do 12 hodín). Na dosiahnutie metabolického biochemického účinku sa odporúča folinát vápenatý intramuskulárne (10-12 mg každých 6 hodín pre 4 dávky) alebo perorálne (15 mg každých 6 hodín pre 4 dávky).
V prípade náhodného podania sa má folinát vápenatý podávať v dávkach, ktoré sú rovnaké alebo vyššie ako dávky metotrexátu, počas prvej hodiny; podanie folinátu vápenatého v nasledujúcich časoch je menej účinné. Monitorovanie sérovej koncentrácie metotrexátu je nevyhnutné na stanovenie optimálnej dávky a trvania liečby kalciumfolinátom.
V prípade masívneho predávkovania môže byť potrebná hydratácia a alkalizácia moču, aby sa zabránilo vyzrážaniu metotrexátu a / alebo jeho metabolitov v obličkových tubuloch. Hemodialýza ani peritoneálna dialýza nezlepšujú elimináciu metotrexátu. Účinný klírens metotrexátu bol však hlásený pri použití intermitentnej hemodialýzy dialyzátorom s vysokým prietokom.
Náhodné intratekálne predávkovanie môže vyžadovať intenzívnu systémovú podporu, vysoké dávky folinátu vápenatého, alkalickú diurézu a rýchlu drenáž CSF a ventrikulolumbálnu perfúziu.
V prípade náhodného požitia / užitia nadmernej dávky metotrexátu ihneď informujte svojho lekára alebo choďte do najbližšej nemocnice.
Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia metotrexátu, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.
Vedľajšie účinky Aké sú vedľajšie účinky metotrexátu
Tak ako všetky lieky, aj Metotrexát môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.
Informácie o nežiaducich reakciách spojených s metotrexátom nájdete v príslušných častiach.
K najčastejším vedľajším účinkom patrí: ulcerózna stomatitída, leukopénia, nauzea a abdominálne nepohodlie. Ďalšie často hlásené vedľajšie účinky sú: pocit nevoľnosti a nadmernej únavy, zimnica a horúčka, závraty, menšia odolnosť voči infekciám.
Úplne prvé známky toxicity sú zvyčajne reprezentované ulceráciou ústnej sliznice.
Závažnosť a výskyt akútnych vedľajších účinkov spravidla súvisí s dávkovaním a frekvenciou podávania.
Ďalšie možné nežiaduce reakcie, ktoré boli hlásené pri metotrexáte podľa orgánových systémov a frekvencie, sú uvedené nižšie. V onkologickom prostredí súbežná liečba a už existujúce ochorenia sťažujú priradenie špecifickej reakcie na metotrexát. Špecifické odkazy na dlhodobé a medicínsky dôležité udalosti vrátane udalostí po liečbe, dlhodobé alebo vysoko kumulatívne, nájdete v časti 4.4. dávky (napr. pečeňová toxicita).
Kategórie frekvencie sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100,
* výhradne na injekčné podanie
Dodržiavanie pokynov uvedených v písomnej informácii pre používateľov znižuje riziko nežiaducich účinkov.
Hlásenie vedľajších účinkov
Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii. Hlásenie nežiaducich účinkov je možné aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia na adrese „https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse“. Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku
Expirácia a retencia
Metotrexát prášok na injekčný roztok: skladujte pri teplote nepresahujúcej 25 ° C. Chráňte pred svetlom a vlhkosťou.
Injekčný roztok metotrexátuUchovávajte pri teplote 15 ° C-22 ° C. Chráňte pred svetlom.
Doba použiteľnosti: Pozrite sa na dátum exspirácie vytlačený na obale.
Upozornenie: Nepoužívajte liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na obale.
Uvedený dátum exspirácie sa vzťahuje na výrobok v neporušenom obale, správne skladovaný. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.
Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Opýtajte sa svojho lekárnika, ako zlikvidovať lieky, ktoré už nepoužívate. Pomôže to chrániť životné prostredie.
LIEK UCHOVÁVAŤ MIMO DOHĽADU A DOSAHU DETÍ.
NEDÁVAJTE METHOTREXÁT, ak ste tehotná alebo máte v úmysle otehotnieť.
ZLOŽENIE
Metotrexát 50 mg prášok na injekčný roztok:
Jedna fľaša lyofilizovaného prášku obsahuje:
Účinná látka: sodná soľ metotrexátu 54,84 mg, ekvivalent metotrexátu 50 mg.
Pomocné látky: chlorid sodný, hydroxid sodný. Neobsahuje konzervačné látky.
Metotrexát 500 mg prášok na injekčný roztok:
Jedna fľaša lyofilizovaného prášku obsahuje:
Účinná látka: sodná soľ metotrexátu 548,4 mg, čo zodpovedá 500 mg metotrexátu.
Pomocné látky: hydroxid sodný. Neobsahuje konzervačné látky.
Methotrexát 1 g prášok na injekčný roztok:
Jedna fľaša lyofilizovaného prášku obsahuje:
Účinná látka: sodná soľ metotrexátu 1,097 g, ekvivalent 1 g metotrexátu
Pomocné látky: hydroxid sodný. Neobsahuje konzervačné látky.
Metotrexát 50 mg / 2 ml injekčný roztok:
Fľaša 50 mg v 2 ml obsahuje:
Účinná látka: sodná soľ metotrexátu 54,84 mg, ekvivalent metotrexátu 50 mg.
Pomocné látky: hydroxid sodný, chlorid sodný, voda na injekciu. Neobsahuje konzervačné látky.
Metotrexát 500 mg / 20 ml injekčný roztok:
Fľaša 500 mg v 20 ml obsahuje:
Účinná látka: sodná soľ metotrexátu 548,4 mg, čo zodpovedá 500 mg metotrexátu.
Pomocné látky: hydroxid sodný, chlorid sodný, voda na injekciu. Neobsahuje konzervačné látky.
Metotrexát 1 g / 10 ml injekčný roztok:
Fľaša 1 g v 10 ml obsahuje:
Účinná látka: sodná soľ metotrexátu 1,097 g, ekvivalent 1 g metotrexátu
Pomocné látky: hydroxid sodný, voda na injekciu. Neobsahuje konzervačné látky.
Metotrexát 5 g / 50 ml injekčný roztok:
Fľaša 5 g v 50 ml obsahuje:
Účinná látka: sodná soľ metotrexátu 5,484 g zodpovedá metotrexátu 5 g.
Pomocné látky: hydroxid sodný, voda na injekciu. Neobsahuje konzervačné látky.
LIEKOVÁ FORMA A OBSAH
Metotrexát 50 mg prášok na injekčný roztok:
1 Fľaša 50 mg lyofilizovaného prášku
Metotrexát 500 mg prášok na injekčný roztok:
1 Fľaša 500 mg lyofilizovaného prášku
Methotrexát 1 g prášok na injekčný roztok:
1 fľaša 1 g lyofilizovaného prášku
Metotrexát 50 mg / 2 ml injekčný roztok:
1 fľaša 50 mg v 2 ml
Metotrexát 500 mg / 20 ml injekčný roztok:
1 fľaša 500 mg v 20 ml
Metotrexát 1 g / 10 ml injekčný roztok:
1 fľaša s hmotnosťou 1 g v 10 ml
Metotrexát 5 g / 50 ml injekčný roztok:
1 fľaša 5 g v 50 ml.
Zdrojový leták: AIFA (Talianska agentúra pre lieky). Obsah zverejnený v januári 2016. Súčasné informácie nemusia byť aktuálne.
Aby ste mali prístup k najaktuálnejšej verzii, odporúča sa navštíviť webovú stránku AIFA (Talianska agentúra pre lieky). Vylúčenie zodpovednosti a užitočné informácie.
01.0 NÁZOV LIEKU
METOTEREXÁT S VYSOKÝMI DÁVKAMI
02.0 KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Metotrexát 50 mg prášok na injekčný roztok:
Jedna fľaša lyofilizovaného prášku obsahuje:
Účinná látka: sodná soľ metotrexátu 54,84 mg, ekvivalent metotrexátu 50 mg.
Metotrexát 500 mg prášok na injekčný roztok:
Jedna fľaša lyofilizovaného prášku obsahuje:
Účinná látka: sodná soľ metotrexátu 548,4 mg, čo zodpovedá 500 mg metotrexátu.
Methotrexát 1 g prášok na injekčný roztok:
Jedna fľaša lyofilizovaného prášku obsahuje:
Účinná látka: sodná soľ metotrexátu 1,097 g, ekvivalent 1 g metotrexátu
Metotrexát 50 mg / 2 ml injekčný roztok:
Fľaša 50 mg v 2 ml obsahuje:
Účinná látka: sodná soľ metotrexátu 54,84 mg, ekvivalent metotrexátu 50 mg.
Metotrexát 500 mg / 20 ml injekčný roztok:
Fľaša 500 mg v 20 ml obsahuje:
Účinná látka: sodná soľ metotrexátu mg 548,4 (ekvivalent metotrexátu 500 mg).
Metotrexát 1 g / 10 ml injekčný roztok:
Fľaša 1 g v 10 ml obsahuje:
Účinná látka: sodná soľ metotrexátu 1,097 g, ekvivalent 1 g metotrexátu
Metotrexát 5 g / 50 ml injekčný roztok:
Fľaša s hmotnosťou 5 g v 50 ml obsahuje:
Účinná látka: sodná soľ metotrexátu 5,484 g zodpovedá metotrexátu 5,0 g.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1
03.0 LIEKOVÁ FORMA
- Prášok na injekčný roztok
- Injekčný roztok.
04.0 KLINICKÉ INFORMÁCIE
04.1 Terapeutické indikácie
Metotrexát je indikovaný na antineoplastickú chemoterapiu v nasledujúcich formách: karcinóm prsníka, choriokarcinóm a podobné trofoblastické ochorenia, akútna a subakútna lymfatická a meningeálna leukémia, lymfosarkóm, mycosis fungoides.
Klinický výskum ukázal, že je oveľa účinnejší u detskej leukémie ako u dospelých. V niektorých prípadoch akútnej leukémie priniesol klinické zlepšenie a predĺžil dobu prežitia v rozmedzí od niekoľkých týždňov do 2 rokov. Získaný hematologický obraz z krvného testu a z náterov kostnej drene po podaní metotrexátu, sa môžu po rôzne časové obdobia stať takmer nerozoznateľnými od bežných. Najlepšie účinky boli pozorované pri akútnych leukémiách charakterizovaných prítomnosťou vysoko nezrelých foriem v kostnej dreni a krvi. Boli zaznamenané priaznivé výsledky získané pri metotrexáte pri choriokarcinóme.
Metotrexát je obzvlášť indikovaný v mono alebo polychemoterapii na liečbu: osteogénneho sarkómu, akútnej leukémie, bronchogénneho karcinómu, epidermoidného karcinómu hlavy a krku.
04.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Použité dávkovacie režimy sa medzi jednotlivými výskumníkmi a podľa povahy a závažnosti ochorenia značne líšia.Najnovšia literatúra a skúsenosti lekára predstavujú niektoré z faktorov, ktoré môžu ovplyvniť výber dávkovania a trvanie terapie.
Už niekoľko rokov a pri niektorých neoplastických formách sa s dobrými výsledkami používa vysokodávkový metotrexát kombinovaný s „záchranou“ kalciumfolinátu. Je však potrebné mať na pamäti, že použitie vysokodávkových režimov na liečbu neoplastických ochorení iných ako osteosarkóm sa má zvážiť v experimentálnej fáze a terapeutická výhoda tohto prístupu nebola stanovená. Vysoké dávky by mali používať iba kvalifikovaní lekári a v nemocnici (najlepšie na onkologických oddeleniach).
'Záchrana „folinátom vápenatým pri liečbe vysokými dávkami metotrexátu.
Podľa najnovších akvizícií na zlepšenie terapeutického indexu metotrexátu sa folinát vápenatý používa v sekvenčnej antidotickej liečbe („záchrana“ s kalciumfolinátom). „Záchrana“ s kalciumfolinátom je v skutočnosti možné lepšie kontrolovať nádorové formy bez zaznamenávania súčasne významné zvýšenie toxicity. "Záchrana" zahŕňa použitie folinátu vápenatého parenterálnym spôsobom v prvej fáze zodpovedajúcej antidotizmu pre súťaž; orálne v druhej fáze, v ktorej vstupuje do hry hlavne biochemicko-metabolická zložka. „Záchranné“ dávky a harmonogramy sa líšia podľa prijatého prístupu. Nasleduje niekoľko pokynov týkajúcich sa profilu znášanlivosti terapie vysokými dávkami metotrexátu spojeného so „záchranou“ folinátom vápenatým a tabuľka s čiarami, ktoré predstavujú všeobecné pokyny pre dávkovanie kalciumfolinátu na základe metotrexátu. hladiny v sére Je tiež vhodné nahliadnuť do najnovšej literatúry.
POKYNY PRE VYSOKODÁVKOVÚ TERAPIU METTOTREXÁTU SPOJENÉHO SO ZÁCHRANOU S FOLINÁTOM VÁPENITÉ
Podávanie metotrexátu sa má odložiť (pokiaľ sa neobnovia normálne rozmedzia nižšie uvedených parametrov), ak:
• počet bielych krviniek je nižší ako 1 500 / mikroliter
• počet neutrofilov je menší ako 200 / mikroliter
• počet krvných doštičiek je menší ako 75 000 / mikroliter
• hladina sérového bilirubínu je vyššia ako 1,2 mg / dl
• úroveň SGPT je vyššia ako 450 U
• je prítomná mukozitída (a kým nie je evidentný proces hojenia)
• existuje pretrvávajúci pleurálny výpotok; tento výpotok sa musí pred infúziou odsať
Primeraná funkcia obličiek musí byť zdokumentovaná:
Sérový kreatinín by mal byť normálny a klírens kreatinínu by mal byť vyšší ako 60 ml / min. pred začatím terapie.
Sérové hladiny kreatinínu sa majú merať pred každým ďalším liečebným cyklom. Ak sa sérový kreatinín zvýšil o 50% alebo viac z predchádzajúcej hodnoty, má sa vyhodnotiť klírens kreatinínu a uistiť sa, že je stále nad 60 ml / min (aj keď je sérový kreatinín stále v normálnom rozmedzí).
Pacienti musia byť dobre hydratovaní a ošetrení hydrogenuhličitanom sodným, aby sa alkalizoval moč.
Podajte 1 000 ml / m2 tekutiny intravenózne do 6 hodín pred začiatkom infúzie metotrexátu. Počas infúzie metotrexátu a dva dni po infúzii pokračujte v hydratácii pacienta 125 ml / m2 / h (3 litre / m2 / deň).
Počas infúzie metotrexátu a liečby kalciumfolinátom alkalizujte moč, aby ste udržali pH nad 7,0. To sa dá dosiahnuť orálnym podaním hydrogenuhličitanu sodného alebo intravenóznym podaním v oddelenom roztoku.
Zmerajte sérový kreatinín a sérovú koncentráciu metotrexátu 24 hodín po začiatku infúzie metotrexátu a najmenej raz denne, kým hladina metotrexátu neklesne pod 0,05 mikromolu.
Nasledujúca tabuľka uvádza všeobecné pokyny pre dávkovanie kalciumfolinátu na základe sérových hladín metotrexátu (pozri tabuľku nižšie).
U pacientov, ktorí vykazujú oneskorenie v ranej fáze eliminácie metotrexátu, je väčšia pravdepodobnosť vzniku ireverzibilného oligurického zlyhania obličiek. Okrem vhodnej terapie folinátom vápenatým títo pacienti vyžadujú nepretržitú hydratáciu a alkalizáciu moču a dôsledné monitorovanie stavu tekutín a elektrolytov, kým sérové hladiny metotrexátu neklesnú pod 0,05 mikromólov. A zlyhanie obličiek sa nevyrieši. V prípade potreby prerušovaná hemodialýza u týchto pacientov môže byť nápomocné dialyzátor s vysokým prietokom.
Niektorí pacienti budú mať po podaní metotrexátu abnormality v eliminácii metotrexátu alebo abnormality vo funkcii obličiek, ktoré sú významné, ale menej závažné ako abnormality opísané v nižšie uvedenej tabuľke. Tieto abnormality môžu, ale nemusia byť spojené s významnou klinickou toxicitou. významná klinická toxicita, záchrana kalciumfolinátu by mala pokračovať ďalších 24 hodín (celkovo 14 dávok počas 84 hodín) v ďalších liečebných cykloch. Možnosť, že pacient užíva iné lieky, ktoré interagujú s metotrexátom (napr. lieky, ktoré môžu interferovať s väzbou metotrexátu na sérový albumín alebo s jeho elimináciou), treba vždy zvážiť, ak sú pozorované abnormálne laboratórne testy alebo klinická toxicita.
UPOZORNENIE: NEPODÁVAJTE INTRATECHNICKÝ FOLINÁT NA VÁPNIK.
POKYNY PRE DÁVKOVANIE FÓLIÁNU VÁPNITÉHO, AKO JE ZÁCHRANNÁ TERAPIA, PO RIADENÍ „POUŽÍVANIE VYŠŠÍCH DÁVK“ METHOTREXÁTU
04.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.
Metotrexát je počas gravidity kontraindikovaný. Jeho použitie môže pri podávaní tehotným ženám spôsobiť teratogénne účinky, smrť plodu, embryotoxicitu a potrat. Na liečbu neoplastických chorôb by sa mal používať iba vtedy, ak potenciálne prínosy prevažujú nad rizikom pre plod.
Ženy v plodnom veku by nemali začať liečbu metotrexátom, pokiaľ nie je vylúčené tehotenstvo; musia byť plne informovaní o závažných rizikách pre plod, ak počas liečby Methotrexátom dôjde k otehotneniu. Ak je niektorý z partnerov liečený metotrexátom, je potrebné vyhnúť sa tehotenstvu. Optimálny časový interval medzi ukončením liečby metotrexátom ktorýmkoľvek z partnerov a otehotnením ešte nebol jasne stanovený (pozri 4.4). Odporúčania týkajúce sa časových intervalov, prevzaté z publikovanej literatúry, sa pohybujú od 3 mesiacov do jedného roka.
Metotrexát sa nachádza v ľudskom materskom mlieku. Metotrexát je kontraindikovaný u dojčiacich žien kvôli jeho potenciálu vyvolať závažné nežiaduce reakcie u dojčiat.
Najvyšší pomer koncentrácií metotrexátu v materskom mlieku k plazme bol 0,08: 1.
Formulácie a riedidlá metotrexátu, ktoré obsahujú konzervačné látky, sa nemajú používať na intratekálne podanie alebo na liečbu vysokými dávkami metotrexátu.
04.4 Špeciálne upozornenia a vhodné opatrenia pri používaní
Generál
Metotrexát má potenciál vyvolať závažné toxické reakcie, zvyčajne súvisiace s dávkovaním.
V dôsledku chýb pri výpočtoch intravenóznej a intratekálnej dávky boli hlásené smrteľné toxicity. Osobitná pozornosť by sa mala venovať výpočtu dávky.
Vzhľadom na možnosť závažných toxických reakcií (ktoré môžu byť smrteľné) by sa metotrexát mal používať iba v prípade rakoviny s rizikom smrti.
Pri použití metotrexátu na liečbu malígnych novotvarov boli hlásené prípady smrti. Vzhľadom na možnosť závažných toxických reakcií by mal byť pacient informovaný lekárom o rizikách a mal by zostať pod nepretržitým lekárskym dohľadom.
Metotrexát je počas gravidity kontraindikovaný. Jeho použitie môže pri podávaní tehotným ženám spôsobiť teratogénne účinky, smrť plodu, embryotoxicitu a potrat. Pri liečbe neoplastických ochorení by sa mal používať iba vtedy, ak potenciálne prínosy prevažujú nad rizikom pre plod.Ženy v plodnom veku by nemali začať liečbu metotrexátom, pokiaľ nie je vylúčené tehotenstvo; musia byť plne informovaní o závažných rizikách pre plod, ak počas liečby Methotrexátom dôjde k otehotneniu. Ak je niektorý z partnerov liečený metotrexátom, je potrebné vyhnúť sa tehotenstvu. Optimálny časový interval medzi ukončením liečby metotrexátom ktorýmkoľvek z partnerov a otehotnením ešte nebol jasne stanovený (pozri 4.3). Odporúčania týkajúce sa časových intervalov, prevzaté z publikovanej literatúry, sa pohybujú od 3 mesiacov do jedného roka. Osobitnú pozornosť si vyžaduje použitie vysokých dávok metotrexátu odporúčaných na liečbu osteosarkómu. Metotrexát môže spôsobiť poškodenie obličiek, ktoré môže viesť k akútnemu zlyhaniu obličiek. Odporúča sa venovať mimoriadnu pozornosť funkcii obličiek vrátane adekvátnej hydratácie, alkalizácie moču, dávkovania metotrexatémie a hodnotenia funkcie obličiek.
Režimy vysokých dávok pre iné malignity sú považované za experimentálne a terapeutická výhoda nebola stanovená. Formulácie metotrexátu a riedidiel, ktoré obsahujú konzervačné látky, sa nemajú používať na intratekálne podanie alebo na liečbu vysokými dávkami metotrexátu.
Lekár musí byť dobre informovaný o rôznych charakteristikách lieku a jeho klinickom použití.
Pacienti, ktorí podstupujú liečbu metotrexátom, majú byť starostlivo sledovaní, aby čo najskôr identifikovali a zhodnotili prejavy a symptómy možných toxických alebo vedľajších účinkov. Na použitie metotrexátu v chemoterapii je potrebné monitorovanie pred liečbou a pravidelné hematologické kontroly z dôvodu možného supresívneho účinku na funkciu krvotvorby, ktorý je možné pripisovať lieku. Môže sa objaviť náhle kedykoľvek a dokonca aj pri nízkych dávkach.
Akýkoľvek prudký pokles počtu krviniek naznačuje, že podávanie lieku by sa malo okamžite prerušiť a mala by sa začať príslušná terapia. U pacientov s rakovinou a existujúcou apláziou kostnej drene, leukopéniou, trombocytopéniou alebo anémiou sa má liek používať opatrne a iba vtedy, ak je to nevyhnutné. Metotrexát sa vylučuje predovšetkým obličkami Liečba metotrexátom u pacientov s renálnou insuficienciou sa má vykonávať s mimoriadnou opatrnosťou a pri znížených dávkovacích režimoch, pretože zhoršená funkcia obličiek znižuje elimináciu metotrexátu. Jeho použitie v prítomnosti zhoršenej funkcie obličiek môže spôsobiť nebezpečné zvýšenie sérových hladín liečiva a v dôsledku toho ďalšie zhoršenie už existujúceho poškodenia obličiek.Renálny stav pacienta by mal byť stanovený pred a počas liečby metotrexátom a s veľkou opatrnosťou, ak sa zistí závažná renálna insuficiencia. V takom prípade sa má dávka znížiť alebo liek pozastaviť, kým sa funkcia obličiek nezlepší.
Metotrexát spôsobuje hepatotoxicitu, fibrózu pečene a cirhózu, ale spravidla po dlhodobom používaní.
Často bol pozorovaný akútny nárast pečeňových enzýmov; tieto sú spravidla prechodné a asymptomatické a taktiež nevyzerajú ako prediktívne pre následné ochorenie pečene. Biopsia pečene po dlhodobom používaní často ukazuje histologické zmeny a bola hlásená fibróza a cirhóza.
Krvácanie, zrážanie a stanovenie krvných skupín by sa malo vykonať pred transfúziou alebo chirurgickým zákrokom.
Metotrexát sa po absorpcii čiastočne viaže na sérový albumín a jeho toxicitu je možné zvýšiť po vytesnení vyvolanom niektorými liekmi, ako sú salicyláty, sulfónamidy, difenylhydantoín a rôzne antibakteriálne činidlá, ako sú tetracyklíny, chloramfenikol a para -kyselina. -Aminobenzoová . Tieto lieky, najmä salicyláty a sulfónamidy, či už antibakteriálne, hypoglykemické alebo diuretické, sa nemajú podávať súbežne s metotrexátom, pokiaľ sa nestanoví dôležitosť a dôležitosť týchto klinických údajov. Vitamínové prípravky obsahujúce kyselinu listovú alebo jej deriváty môžu zmeniť odpoveď na metotrexát, pokiaľ jeho úplná neutralizácia.
K eliminácii metotrexátu z „tretieho priestoru“ (napr. Pleurálneho výpotku alebo ascitu) dochádza pomaly, čo má za následok predĺženie terminálneho plazmatického polčasu a neočakávanú toxicitu. U pacientov s výraznou akumuláciou tekutín v treťom priestore je vhodné pred liečbou metotrexátom odsať výpotok a monitorovať plazmatické hladiny.
Metotrexát sa má používať s mimoriadnou opatrnosťou v prítomnosti infekcií, peptického vredu, ulceróznej kolitídy, oslabenia a u veľmi mladých alebo veľmi starých pacientov. Hnačka a ulcerózna stomatitída vyžadujú prerušenie liečby, inak môže dôjsť k hemoragickej enteritíde a smrti po perforácii čreva.
Ak sa počas liečby vyskytne závažná leukopénia, môže dôjsť k bakteriálnej infekcii; v takom prípade sa odporúča prerušiť používanie lieku a začať adekvátnu antibiotickú liečbu. Pri ťažkom útlme činnosti kostnej drene sú potrebné transfúzie krvi alebo krvných doštičiek.
Rovnako ako ostatné cytotoxické lieky, aj metotrexát môže u pacientov s rýchlo rastúcimi nádormi vyvolať „syndróm rozpadu nádoru“. Príslušné všeobecné a farmakologické podporné opatrenia môžu tejto komplikácii zabrániť alebo ju zmierniť.
Pri súbežnom podávaní metotrexátu (zvyčajne vo vysokých dávkach) a NSAID boli hlásené neočakávane závažné (niekedy smrteľné) potlačenie aktivity kostnej drene, aplastická anémia a gastrointestinálna toxicita.
Pľúcne ochorenie vyvolané metotrexátom, vrátane akútnej alebo chronickej intersticiálnej intersticiálnej pneumónie, sa môže objaviť kedykoľvek počas terapie; bolo hlásené pri nízkych dávkach. Nie je vždy úplne reverzibilný a boli hlásené smrteľné následky. Pľúcne symptómy (najmä suchý, neproduktívny kašeľ) môžu vyžadovať prerušenie liečby a starostlivé vyšetrenie.
Zistilo sa, že metotrexát môže mať imunosupresívny účinok; tento účinok je potrebné vziať do úvahy pri hodnotení použitia lieku, keď môže byť imunitná odpoveď u pacienta dôležitá alebo zásadná.
Pacienti užívajúci metotrexát majú byť starostlivo sledovaní. Metotrexát môže spôsobiť závažnú toxicitu. V každom prípade, keď sa metotrexát používa v chemoterapii, musí lekár zhodnotiť nevyhnutnosť a užitočnosť prípravku s ohľadom na riziko toxických účinkov alebo vedľajších účinkov. Toxické účinky môžu frekvenciou a závažnosťou súvisieť s dávkou alebo na frekvenciu podávania, ale toxicita bola pozorovaná pri všetkých dávkach a môže sa objaviť kedykoľvek počas liečby. Väčšina nežiaducich reakcií je reverzibilná, ak je diagnostikovaná včas. Keď sa takéto reakcie vyskytnú, dávka by sa mala znížiť alebo podávanie prerušiť. lieky a užívať vhodnú liečbu (pozri Predávkovanie). V prípade potreby môže taká liečba zahŕňať použitie kalciumfolinátu a / alebo prerušovanú hemodialýzu vysokoúčinným dialyzátorom. Ak sa liečba metotrexátom obnoví, má sa to vykonať s veľkou opatrnosťou a s primeraným zvážením ďalších nevyhnutnosť lieku a so zvýšenou pozornosťou na túto možnosť opakovanie toxicity žlče.
Je potrebné mať na pamäti, že počas liečby vysokými dávkami metotrexátu je nevyhnutné zabezpečiť diurézu najmenej 2 litre za 24 hodín a pH moču najmenej 6,5.
Metotrexát môže spôsobiť závažnú depresiu krvotvorného tkaniva a má sa používať s opatrnosťou u pacientov s poškodením kostnej drene a s predchádzajúcou alebo súbežnou rádioterapiou v širokom poli. Všetci pacienti, ktorí podstupujú liečbu metotrexátom, by mali byť starostlivo monitorovaní a treba poznamenať, že nasledovné príznaky sú prejavmi jeho toxicity: gastrointestinálne ulcerácie a krvácanie vrátane stomatitídy, útlmu kostnej drene, postihujúce hlavne prvky bielej série a alopécie. Vo všeobecnosti je toxicita u každého jedinca priamo úmerná dávke.
U pacientov užívajúcich nízku dávku metotrexátu sa môžu vyskytnúť zhubné lymfómy, ktoré môžu po vysadení liečby metotrexátom ustúpiť, a preto nemusia vyžadovať cytotoxickú liečbu. Najprv prerušte liečbu metotrexátom a ak lymfóm neklesne, začnite vhodnú liečbu.
Metotrexát podávaný súčasne s rádioterapiou môže zvýšiť riziko nekrózy mäkkých tkanív a osteonekrózy.
Metotrexát sa musí podávať pod osobným a starostlivým dohľadom lekára, ktorý by nemal pacientovi predpisovať jednorazovo množstvo vyššie, ako je dávka potrebná na 6-7 dní terapie. Kompletný krvný obraz by sa mal vykonávať týždenne. Dávka sa má prerušiť alebo dávka znížiť ihneď po objavení sa prvých príznakov ulcerácie, krvácania, hnačky alebo výraznej depresie.
Metotrexát, podobne ako väčšina protirakovinových a imunosupresívnych liekov, vykazoval za určitých experimentálnych podmienok u zvierat karcinogénne vlastnosti. Metotrexát môžu používať iba lekári, ktorí majú skúsenosti s antimetabolitmi.
Pacienti by mali byť poučení o možných rizikách a prínosoch používania metotrexátu (vrátane počiatočných symptómov a prejavov toxicity), o potrebe rýchlo sa poradiť s lekárom, ak je to potrebné, a o potrebe dôsledného sledovania vrátane lekárskych vyšetrení. Laboratórne monitorovanie toxicita Riziko účinkov na reprodukčnú výkonnosť je potrebné prediskutovať s pacientmi, ženskými aj mužskými, ktorí sú liečení metotrexátom.
Stavy nedostatku folátu môžu zvýšiť toxicitu metotrexátu.
Znášanlivosť
Gastrointestinálny systém
Ak dôjde k vracaniu, hnačke, stomatitíde vedúcej k dehydratácii, metotrexát sa má vysadiť, kým príznaky neustúpia.
Hematopoetický systém
Metotrexát môže potlačiť krvotvorbu a spôsobiť anémiu, aplastickú anémiu, pancytopéniu, leukopéniu, neutropéniu a / alebo trombocytopéniu. Metotrexát sa má používať s opatrnosťou, najmä u pacientov s malígnymi ochoreniami a preexistujúcim hematopoetickým nedostatkom. V metotrexáte by sa malo pokračovať iba vtedy, ak majú potenciálne prínosy prevažujú nad rizikom závažnej myelosupresie.
Pečeňový systém
Metotrexát spôsobuje akútnu hepatitídu a chronickú hepatotoxicitu (fibróza a ceróza). Chronická toxicita je potenciálne smrteľná a zvyčajne sa vyskytuje po dlhodobom používaní (zvyčajne 2 roky a viac) a po celkovej kumulatívnej dávke najmenej 1,5 gramu. V štúdiách vykonaných na pacientoch so psoriázou Zdá sa, že hepatotoxicita je funkciou celkovej kumulatívnej dávky a zdá sa, že je zvýšená alkoholizmom, obezitou, cukrovkou a starobou. Po podaní metotrexátu sú často pozorované prechodné abnormality pečeňových parametrov, ktoré zvyčajne nepredstavujú dôvod na úpravu liečby. Pretrvávajúce abnormality pečene a / alebo zníženie sérového albumínu môžu naznačovať závažnú pečeňovú toxicitu.
Ak výsledky biopsie pečene vykazujú mierne zmeny (Roenigkova stupnica I, II, IIIa), v terapii metotrexátom možno pokračovať monitorovaním pacienta podľa vyššie uvedených odporúčaní.Liečba metotrexátom sa má ukončiť u všetkých pacientov, ktorí vykazujú trvalé abnormality funkčných testov pečene a odmietajú podstúpiť biopsiu pečene, a u všetkých pacientov, u ktorých biopsia pečene ukazuje stredne závažné až závažné zmeny (stupnica Roenigk IIIb alebo IV).
Imunologické stavy
Metotrexát sa má používať s mimoriadnou opatrnosťou v prítomnosti aktívnych infekcií a je spravidla kontraindikovaný u pacientov s manifestnými alebo laboratórne dokázanými syndrómami imunodeficiencie.
Očkovanie
Imunizácia môže byť počas liečby metotrexátom neúčinná. Imunizácia živými vírusovými vakcínami sa spravidla neodporúča. U pacientov užívajúcich metotrexát boli hlásené prípady diseminovanej vakcínovej infekcie po imunizácii vírusom kiahní.
Infekcie
Môže sa vyskytnúť zápal pľúc (ktorý môže v niektorých prípadoch viesť k zlyhaniu dýchania). Pri liečbe metotrexátom sa môžu vyskytnúť život ohrozujúce oportúnne infekcie, najmä zápal pľúc Pneumocystis carinii. Ak sa u pacienta prejavia pľúcne symptómy, vždy je potrebné vziať do úvahy možnosť zápalu pľúc Penumocystis carinii.
Nervový systém
Po intravenóznom podaní metotrexátu u pacientov podstupujúcich kraniospinálne ožarovanie boli hlásené prípady leukoencefalopatie. U pediatrických pacientov s akútnou lymfoblastickou leukémiou liečených strednými dávkami metotrexátu podávaného vnútrožilovo (1 g / m U symptomatických pacientov sa v štúdiách s použitím diagnostických zobrazovacích metód bežne pozorovala mikroangiopatická leukoencefalopatia a / alebo kalcifikácie. Chronická leukoencefalopatia bola hlásená aj u pacientov, ktorí opakovane dostávali vysoké dávky metotrexátu na záchranu folinátu vápenatého, a to aj bez ožiarenia lebky. Vyskytli sa tiež prípady leukoencefalopatie u pacientov užívajúcich perorálny metotrexát. Vysadenie metotrexátu nevedie vždy k úplnému uzdraveniu.
U pacientov liečených vysokodávkovými režimami bol pozorovaný prechodný akútny neurologický syndróm. Prejavy tohto neurologického syndrómu môžu zahŕňať abnormality v správaní, fokálne senzoricko-motorické znaky vrátane prechodnej slepoty a abnormálne reflexy. Presná príčina nie je známa.
Po intratekálnom použití metotrexátu možno toxicitu, ktorá sa môže vyskytnúť v centrálnom nervovom systéme, klasifikovať nasledovne: akútna chemická arachnoiditída prejavujúca sa príznakmi, ako sú bolesti hlavy, chrbta, stuhnutosť krku a horúčka; subakútna myelopatia charakterizovaná napr. Paraparézou / paraplegiou spojenou s postihnutie jedného alebo viacerých koreňov miechového nervu; chronická leukoencefalopatia prejavujúca sa napr. zmätenosťou, podráždenosťou, somnolenciou, ataxiou, demenciou, záchvatmi a kómou. centrálny nervový systém môže byť progresívny a dokonca smrteľný. Dokázalo sa, že ožarovanie lebky v kombinácii s intratekálnym podaním metotrexátu po intratekálnom podaní metotrexátu je potrebné monitorovať prejavy neurotoxicity (meningeálne podráždenie, trvalá alebo prechodná paréza, encefalopatia).
Intratekálne a intravenózne podanie metotrexátu môže spôsobiť akútnu encefalitídu a akútnu encefalopatiu s fatálnym koncom.
Existujú správy o pacientoch s periventrikulárnym lymfómom centrálneho nervového systému, u ktorých došlo k herniácii mozgu pri intratekálnom podaní metotrexátu.
Dýchací systém
Pľúcne znaky a symptómy, napríklad suchý neproduktívny kašeľ, horúčka, kašeľ, bolesť na hrudníku, dyspnoe, hypoxémia a röntgenový infiltrát hrudníka alebo nešpecifická pneumónia vyskytujúca sa počas liečby metotrexátom, môžu naznačovať potenciálne škodlivé poranenie a vyžadujú prerušenie liečby a starostlivé sledovanie. Pľúcne lézie sa môžu vyskytnúť pri akejkoľvek dávke. Je potrebné vylúčiť infekciu (vrátane zápalu pľúc).
Testy pľúcnych funkcií môžu byť užitočné v prípade podozrenia na ochorenie pľúc, najmä ak sú k dispozícii východiskové údaje.
Močový systém
Metotrexát môže spôsobiť poškodenie obličiek, ktoré môže viesť k akútnemu zlyhaniu obličiek. Odporúča sa venovať mimoriadnu pozornosť funkcii obličiek vrátane adekvátnej hydratácie, alkalizácie moču, dávkovania metotrexatémie a hodnotenia funkcie obličiek.
Koža
Po jednorazových alebo opakovaných dávkach metotrexátu boli hlásené závažné, príležitostne smrteľné kožné reakcie, ako je Stevensov-Johnsonov syndróm, toxická epidermálna nekrolýza (Lyellov syndróm) a multiformný erytém.
Reakcie sa vyskytli v priebehu niekoľkých dní po perorálnom, intramuskulárnom, intravenóznom alebo intratekálnom podaní metotrexátu. Po prerušení liečby bolo hlásené uzdravenie.
Laboratórne testy
Generál
Na účely riadneho klinického hodnotenia pacientov, ktorí majú podstúpiť alebo absolvovať liečbu metotrexátom, je potrebné vykonať nasledujúce laboratórne testy: kompletný krvný obraz s počtom krvných doštičiek, hematokrit, vyšetrenie moču, test funkcie obličiek a test funkcie pečene. Okrem toho by sa mal urobiť röntgen hrudníka. Účelom týchto testov je zistiť prítomnosť akýchkoľvek dysfunkcií a je potrebné ich vykonať pred, počas a na konci terapie. Častejšie sledovanie môže byť tiež indikované na začiatku terapie alebo pri zmene dávky, alebo počas obdobia zvýšeného rizika vysokých hladín metotrexátu v krvi (napr. Dehydratácia). Prvý mesiac terapia a potom 3 krát týždenne. Môže byť užitočné alebo dôležité vykonať biopsiu pečene alebo biopsiu kostnej drene počas dlhodobej terapie alebo vo vysokých dávkach.
Test pľúcnych funkcií
Testy pľúcnych funkcií môžu byť užitočné v prípade podozrenia na ochorenie pľúc, najmä ak sú k dispozícii východiskové údaje
Sérové hladiny metotrexátu
Monitorovanie sérových hladín metotrexátu môže významne znížiť jeho toxicitu a úmrtnosť. Pacienti s nasledujúcimi stavmi sú predisponovaní k vzniku vysokých alebo predĺžených hladín metotrexátu a majú prospech z pravidelného monitorovania hladín: pleurálny výpotok, ascites, oklúzia gastrointestinálneho traktu, predchádzajúca terapia cisplatinou, dehydratácia, acidúria, zhoršená funkcia obličiek.
Niektorí pacienti môžu mať predĺžený klírens metotrexátu bez týchto charakteristík. Je dôležité, aby boli pacienti identifikovaní do 48 hodín, pretože toxicita metotrexátu nemusí byť reverzibilná, ak sa záchrana kalciumfolinátu oneskorí o viac ako 42-48 hodín.
Metóda monitorovania koncentrácií metotrexátu sa líši od centra k centru.
Monitorovanie koncentrácií metotrexátu by malo zahŕňať stanovenie hladín metotrexátu po 24, 48 alebo 72 hodinách a vyhodnotenie rýchlosti znižovania koncentrácií metotrexátu (alebo určenie, ako dlho treba pokračovať v záchrane kalciumfolinátom).
Použitie u starších pacientov:
Vzhľadom na zhoršenú funkciu pečene a obličiek a znížené zásoby folátu u starších pacientov je potrebné zvážiť zníženie dávok a týchto pacientov treba starostlivo sledovať kvôli najskorším známkam toxicity.
Bezpečnosť a účinnosť u pediatrických pacientov bola stanovená len pre protirakovinovú chemoterapiu. Smrteľné toxicity boli hlásené kvôli chybám vo výpočtoch intravenóznej a intratekálnej dávky. Osobitnú pozornosť treba venovať výpočtom dávok.
Liek obsahujúci sodík preto nie je vhodný pre subjekty, ktoré musia držať diétu s nízkym obsahom sodíka.
04.5 Interakcie s inými liekmi a iné formy interakcie
Salicyly, niektoré sulfónamidy, kyselina para-amino-benzoová (PABA), fenylbutazón, difenylhydantoín, tetracyklíny a chloramfenikol môžu vytesniť metotrexát z väzby na plazmatické proteíny.
Metotrexát sa čiastočne viaže na sérový albumín a toxicitu možno zvýšiť vytesnením spôsobeným inými silne sa viažucimi liekmi na plazmatické proteíny, ako sú salicyláty, fenylbutazón, fenytoín a sulfónamidy.
Pretože sa metotrexát vylučuje nezmenený renálnou exkréciou po glomerulárnej filtrácii, aktívnej tubulárnej sekrécii a pasívnej tubulárnej reabsorpcii, akékoľvek nefrotoxické liečivo môže znížiť renálnu exkréciu metotrexátu. Preto je počas liečby metotrexátom dobrou praxou nepodávať tieto lieky. .Renálny tubulárny transport metotrexátu je znížený probenecidom, použitie metotrexátu s týmto liekom by malo byť starostlivo monitorované. Fenylbutazón v kombinácii s metotrexátom v niektorých prípadoch spôsobil toxicitu s horúčkou a ulceráciou kože, útlmom kostnej drene a smrťou pri septikémii. Mechanizmus tento účinok je trojitý: vytesnenie metotrexátu z väzby na plazmatické proteíny, inhibícia renálnej tubulárnej sekrécie a útlm kostnej drene Okrem toho sa zdá, že fenylbutazón tiež spôsobuje poškodenie obličiek, ktoré môže viesť k akumulácii metotrexátu.
Nesteroidné protizápalové lieky (NSAID) sa nemajú podávať pred alebo v kombinácii s vysokodávkovými režimami metotrexátu, akými sú lieky používané na liečbu osteosarkómu. Bolo hlásené, že súbežné podávanie NSAID s vysokodávkovou terapiou Metotrexát časom zvyšuje a predlžuje sérové hladiny metotrexátu, čo má za následok smrť v dôsledku závažnej hematologickej a gastrointestinálnej toxicity (pozri 4.4).
Metotrexát v kombinácii s leflunomidom môže zvýšiť riziko pancytopénie
Uvádza sa, že NSAID a salicyláty znižujú tubulárnu sekréciu metotrexátu na zvieracom modeli a môžu zvýšiť jeho toxicitu zvýšením metotrexatémie. Preto je potrebná opatrnosť v prípade súbežného podávania NSAID alebo salicylátov s nižšími dávkami metotrexátu (pozri 4.4).
Pri liečbe pacientov s osteosarkómom je potrebná opatrnosť pri podávaní vysokých dávok metotrexátu v kombinácii s potenciálne nefrotoxickým chemoterapeutickým činidlom (napr. Cisplatinou). Klírens metotrexátu je znížený cisplatinou.
Perorálne antibiotiká, ako sú tetracyklíny, chloramfenikol a širokospektrálne gastrointestinálne (neabsorbovateľné) antibiotiká, môžu znížiť črevnú absorpciu metotrexátu alebo interferovať s enterohepatálnou cirkuláciou inhibíciou črevnej flóry a potlačením metabolizmu lieku baktériami.
Penicilíny a sulfónamidy môžu znížiť renálny klírens metotrexátu; Pri nízkych aj vysokých dávkach boli pozorované zvýšené sérové koncentrácie metotrexátu so súčasnou hematologickou a gastrointestinálnou toxicitou. Preto je potrebné používanie metotrexátu s penicilínmi starostlivo sledovať.
Potenciálne zvýšenie hepatotoxicity súvisiace so súbežným podávaním metotrexátu s inými hepatotoxickými látkami nebolo hodnotené. V takýchto prípadoch však bola hlásená hepatotoxicita. Preto by pacienti užívajúci metotrexát užívajúci iné potenciálne hepatotoxické lieky (napr. Leflunomid, azatioprín, retinoidy, sulfasalazín) mali byť starostlivo sledovaní z hľadiska možného zvýšeného rizika hepatotoxicity.
Metotrexát môže znížiť klírens teofylínu; pri súbežnom podávaní s metotrexátom je potrebné monitorovať hladiny teofylínu.
Trimethoprim / sulfamethoxazol bol hlásený v zriedkavých prípadoch na zvýšenie útlmu kostnej drene u pacientov liečených metotrexátom, pravdepodobne v dôsledku zníženej tubulárnej sekrécie a / alebo aditívneho antifolického účinku.
Metotrexát zvyšuje plazmatické hladiny merkaptopurínov. Kombinácia metotrexátu a merkaptopurínu si preto môže vyžadovať úpravu dávky.
Vitamínové prípravky, ktoré obsahujú kyselinu listovú alebo deriváty, môžu znížiť odpoveď na systémovo podávaný metotrexát, ale stavy nedostatku folátu môžu zvýšiť toxicitu metotrexátu. Vysoké dávky leukovorínu môžu znížiť účinnosť metotrexátu podávaného intratekálne.
Metotrexát podávaný súčasne s rádioterapiou môže zvýšiť riziko nekrózy mäkkých tkanív a osteonekrózy.
04.6 Gravidita a laktácia
Pozri časti 4.3 a 4.4.
04.7 Účinky na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Niektoré účinky uvedené v časti 4.8, ako sú závraty a únava, môžu ovplyvniť schopnosť viesť vozidlo alebo obsluhovať stroje.
04.8 Nežiaduce účinky
K najčastejším vedľajším účinkom patrí: ulcerózna stomatitída, leukopénia, nauzea a abdominálne nepohodlie. Ďalšie často hlásené vedľajšie účinky sú: pocit nevoľnosti a nadmernej únavy, zimnica a horúčka, závraty, menšia odolnosť voči infekciám. Závažnosť a výskyt akútnych vedľajších účinkov spravidla súvisí s dávkovaním a frekvenciou podávania.
Ďalšie možné vedľajšie účinky sú uvedené nižšie. V onkologickom obrázku súčasná liečba a už existujúca porucha sťažujú priradenie špecifickej reakcie k metotrexátu.
Koža: erytematózna vyrážka, multiformný erytém, toxická epidermálna nekrolýza (Lyellov syndróm), Stevensov-Johnsonov syndróm, nekróza kože, exfoliatívna dermatitída, ulcerácia kože, svrbenie, žihľavka, fotosenzitivita, zmeny pigmentácie, alopécia, ekchymóza, telangiektázia, akné, furunkulóza, výskyt uzlíky.
Poruchy lymfatického systému a krvi: útlm činnosti kostnej drene, potlačenie krvotvorby, leukopénia, pancytopénia, neutropénia, trombocytopénia, agranulocytóza, eozinofília, anémia, hypogamaglobulinémia, krvácanie do rôznych miest, septikémia, aplastická anémia, reverzibilná lymfadenopatia a lymfoproliferatívne poruchy (vrátane lymfoproliferatívnych porúch).
Poruchy metabolizmu a výživy: cukrovka.
Zažívacie ústrojenstvo: pankreatitída, enteritída, gingivitída, faryngitída, stomatitída, anorexia, nauzea, vracanie, hnačka, hemateméza, meléna, gastrointestinálny vred a krvácanie, pečeňová toxicita vedúca k akútnej atrofii pečene, nekróze, tukovej degenerácii, chronickej fibróze alebo cirhóze, akútnej hepatitíde, redukčné sérum hladiny albumínu, zvýšenie pečeňových enzýmov, zlyhanie pečene.
Urogenitálny systém: závažná nefropatia / renálna insuficiencia, azotémia, cystitída, hematúria, zmeny v ovogenéze alebo spermatogenéze, prechodná oligospermia, menštruačné poruchy, leukorea, vaginálny výtok, dyzúria, sterilita, potrat, malformácie plodu, strata libida, impotencia, neplodnosť.
Poruchy nervového systému: bolesť hlavy, somnolencia, rozmazané videnie, poruchy reči vrátane dysartrie a afázie, leukoencefalopatia (po perorálnom podaní), hemiparéza, paréza a kŕče (iba po parenterálnom podaní). Pri režimoch nízkych dávok bola hlásená prechodná kognitívna dysfunkcia, zmeny nálady, neobvyklé pocity v hlave, epizódy leukoencefalopatie / encefalopatie (iba po parenterálnom podaní). Afázia, hemiparéza, paréza a kŕče, ak sú zistené, zvyčajne súvisia s krvácaním alebo komplikáciami spôsobenými intra -arteriálna katetrizácia Po intratekálnom podaní boli zistené kŕče, paréza, zvýšený tlak mozgovomiechového moku.
Poruchy imunitného systému: anafylaktoidné reakcie, hypogamaglobulinémia.
Kardio-obehový systém: perikarditída, perikardiálny výpotok, hypotenzia a tromboembolické príhody (vrátane arteriálnej trombózy, mozgovej trombózy, trombózy hlbokých žíl, trombózy sietnicových žíl, tromboflebitídy a pľúcnej embólie), vaskulitídy.
Infekcie a nákazy: U pacientov liečených metotrexátom na liečbu neoplastických a nenádorových ochorení boli hlásené prípady oportúnnych infekcií, vrátane smrteľných. Najčastejšou infekciou bola pneumónia vrátane pneumónie spôsobenej Pneumocystis carinii. Medzi ďalšie hlásené infekcie patrí nocardióza, histoplazmóza, kryptokokóza, herpes zoster, hepatitída typu Herpes simplex a diseminovaný herpes simplex; smrteľná sepsa, cytomegalovírusové infekcie vrátane cytomegalovírusovej pneumónie.
Psychické poruchy: zmeny nálady, prechodná kognitívna dysfunkcia.
Očné zariadenie: zápal spojiviek, závažné zmeny videnia neznámej etiológie,
dočasná slepota / strata videnia, rozmazané videnie.
Benígne a malígne novotvary (vrátane cystických foriem a polypov): lymfómy, vrátane reverzibilného lymfómu, syndrómu rozpadu nádoru (iba po parenterálnom podaní).
Tehotenstvo, perinatálne obdobie a šestonedelie: abnormality plodu, smrť plodu, potrat.
Dýchací systém: pľúcna fibróza; vyskytla sa intersticiálna pneumónia vrátane úmrtí a príležitostne chronická obštrukčná choroba pľúc, alveolitída, intersticiálna, faryngitída.
Ďalšie vedľajšie účinky: artralgia / myalgia, metabolické zmeny, diabetes, osteoporóza, proteinúria, syndróm rozpadu nádoru, nekróza mäkkých tkanív a osteonekróza, bunková atypia rôznych tkanív, bolestivé erózie psoriatických plakov, stresové zlomeniny. Boli hlásené aj anafylaktoidné reakcie a náhle úmrtia.
04,9 Predávkovanie
Podľa skúseností po uvedení lieku na trh sa prípady predávkovania metotrexátom vyskytli spravidla pri perorálnom a intratekálnom podaní, aj keď boli hlásené prípady predávkovania intravenóznym a intramuskulárnym podaním.
Príznaky intratekálneho predávkovania metotrexátom sú zvyčajne neurologické vrátane bolesti hlavy, nauzey a vracania, kŕčov alebo záchvatov a akútnej toxickej encefalopatie. V niektorých prípadoch neboli hlásené žiadne príznaky. Boli hlásené prípady úmrtí na intratekálne podané predávkovanie. V týchto prípadoch bola hlásená aj cerebelárna hernia spojená so zvýšeným intrakraniálnym tlakom a akútnou toxickou encefalopatiou.
V literatúre sú prípady predávkovania, v ktorých sa na urýchlenie klírensu metotrexátu použila intravenózna a intratekálna liečba karboxypethidázou G2.
Pri prvých príznakoch ulcerácie alebo krvácania, hnačky alebo výraznej depresie hematopoetického systému zadržte alebo znížte dávku.
Fosforečnan vápenatý je indikovaný na zníženie toxicity a boj proti účinkom neúmyselne predávkovaného metotrexátu. Podávanie kalciumfolinátu sa má začať čo najskôr. Keď sa interval medzi podaním metotrexátu a začiatkom liečby kalciumfolinátom zvyšuje, jeho aktivita v boji proti toxicite klesá.
Vápenatý folinát, špecifické antidotum metotrexátu, umožňuje neutralizovať toxické účinky antimetabolitu na hematopoetický systém a na sliznice tráviaceho systému. Folinát vápenatý ako protijed sa používa v rôznych dávkach v závislosti od klinického účinku, ktorý sa má dosiahnuť. V prípade náhodného predávkovania sa na dosiahnutie kompetitívneho účinku odporúča folinát vápenatý na intravenóznu infúziu (až do 100 mg do 12 hodín. ); na dosiahnutie metabolického biochemického účinku sa odporúča folinát vápenatý intramuskulárne (10-12 mg každých 6 hodín pre 4 dávky) alebo perorálne (15 mg každých 6 hodín pre 4 dávky).
V prípade náhodného podania sa má folinát vápenatý podávať v dávkach, ktoré sú rovnaké alebo vyššie ako dávky metotrexátu, počas prvej hodiny; podanie folinátu vápenatého v nasledujúcich časoch je menej účinné. Monitorovanie sérovej koncentrácie metotrexátu je nevyhnutné na stanovenie optimálnej dávky a trvania liečby kalciumfolinátom.
V prípade masívneho predávkovania môže byť potrebná hydratácia a alkalizácia moču, aby sa zabránilo vyzrážaniu metotrexátu a / alebo jeho metabolitov v obličkových tubuloch. Hemodialýza ani peritoneálna dialýza nezlepšujú elimináciu metotrexátu. Účinný klírens metotrexátu bol však hlásený pri použití intermitentnej hemodialýzy dialyzátorom s vysokým prietokom.
Náhodné intratekálne predávkovanie môže vyžadovať intenzívnu systémovú podporu, vysoké dávky folinátu vápenatého, alkalickú diurézu a rýchlu drenáž CSF a ventrikulo-lumbálnu perfúziu.
05.0 FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
05.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká
ATC kód: L01BA01
Metotrexát je kompetitívny antagonista kyseliny listovej.Mechanizmus účinku metotrexátu na molekulárnej úrovni je trojitý: deplécia intracelulárneho folátu inaktiváciou dihydrofolicoreduktázy; priama inhibícia tymidylatosyntetázy; inhibícia enzýmov závislých od folátov zapojených do purínovej neosyntézy. Silne, ale reverzibilne sa viaže na dihydrofolicoreduktázu, čím inhibuje enzymatickú konverziu kyseliny listovej na tetrahydrofolickú. Toto enzymatické zastavenie vedie k vyčerpaniu redukovaných folátov potrebných na prenos monokarbónových jednotiek v mnohých biochemických reakciách zahŕňajúcich biosyntézu kyseliny thymidylovej ( nukleotid špecifický pre DNA) a prekurzor purínových prekurzorov inozínovej kyseliny potrebný na syntézu DNA aj RNA. Inhibícia syntézy kyseliny thymidylovej je však najdôležitejším mechanizmom cytotoxicity metotrexátu. Metotrexát preto interferuje so syntézou a opravou DNA a replikáciou buniek.
Mechanizmus účinku metotrexátu je úzko spojený s bunkovým cyklom, pričom pôsobí predovšetkým počas syntézy DNA vo fáze S; v skutočnosti tie rýchlo sa množiace bunkové tkanivá s vysokou rastovou frakciou (bunky v cykle) sú najcitlivejšie na cytotoxické účinky metotrexátu.
Aktívne proliferujúce tkanivá, ako sú rakovinové bunky, bunky kostnej drene, embryonálne bunky, ústna a črevná sliznica a bunky močového mechúra, sú vo všeobecnosti citlivejšie na tento účinok ako metotrexát. Keď je bunková proliferácia v nádorových tkanivách väčšia ako vo väčšine normálnych tkanív, metotrexát môže narušiť rast nádoru bez toho, aby spôsobil nevratné poškodenie normálnych tkanív.
Vysokodávkovaný metotrexát, po ktorom nasleduje záchrana folinátu vápenatého, sa používa ako súčasť liečby pacientov s nemetastatickým osteosarkómom. Počiatočné zdôvodnenie terapie vysokými dávkami metotrexátu bolo založené na selektívnej záchrane normálnych tkanív kalciumfolinátu. Viac Nedávne dôkazy naznačujú, že vysoké dávky metotrexátu môžu tiež prekonať rezistenciu na metotrexát spôsobenú narušením aktívnych transportných mechanizmov, zníženou afinitou dihydrofolátreduktázy k metotrexátu, zvýšenými hladinami dihydrofolátreduktázy v dôsledku „génovej amplifikácie alebo zníženou polyglutamáciou metotrexátu. Súčasný mechanizmus účinku nie je známy.
Nízke dávky metotrexátu sú schopné zadržať leukemické myeloblasty v S-fáze približne 20 hodín, zatiaľ čo nie sú aktívne na bunkách fázy G1, G2 alebo M. Vyššie dávky metotrexátu (> 30 mg / m2) zastavujú myeloblasty v S-fáze na viac ako 48 hodín a spomaliť prechod buniek z fázy G2 do fázy S.
Metotrexát tiež inhibuje syntézu bielkovín, pretože redukované foláty pôsobia ako kofaktory pre interkonverziu aminokyselín glycín na serín a homocysteín na methionín. Toto môže byť mechanizmus, ktorý vysvetľuje pôsobenie vysokých dávok metotrexátu na zastavenie buniek fázy G1. Folicoreduktáza je sekundárnym cieľom, keď je koncentrácia intracelulárneho metotrexátu vysoká; za týchto konkrétnych podmienok sa tymidylatosyntetáza a purínová neosyntéza stávajú primárnym cieľom a práve táto chemická lézia je zodpovedná za okamžitú cytolýzu.
Folicoreduktáza v skutočnosti predstavuje "vysokoafinitný receptor" pre metotrexát, zatiaľ čo enzýmy zahrnuté v biosyntéze purínov a tymidylatosyntetáze sa správajú ako "nízkoafinitné receptory".
05.2 Farmakokinetické vlastnosti
Po podaní vysokých dávok metotrexátu od 50 do 200 mg / kg sa počas 6-hodinovej infúzie dosiahnu priemerné plazmatické píky pohybujúce sa medzi 0,14 mM a 1 mM v závislosti od trendu závislého od dávky. Plazma, superponovateľná s tou, ktorá sa zistila pri „používanie konvenčných dávok má trojfázový trend s polčasom v prvej fáze asi 45“, čo zodpovedá distribučnej fáze; polčas druhej fázy je variabilný medzi 2 a 3 hodinami a zodpovedá na renálny klírens; polčas konečnej fázy je 8-12 hodín; predĺženie tejto fázy predstavuje kombinovaný účinok uvoľnenia z bunkových kompartmentov, z entero-hepatálneho obehu a reabsorpcie z renálnych tubulov. Po intratekálnom, intramuskulárnom alebo intraperitoneálnom podaní vrchol krvi nastáva v 15-30 “. Keď sa liek podáva intratekálne, opúšťa mozgovomiechový mok pomerne pomaly a plazmatické hladiny sa udržiavajú 2 až 3 krát dlhšie ako po intravenóznom podaní. Preto môže intratekálne podanie viesť k väčšej toxicite ako parenterálne.
Pri dávkach 30 mg / m2 alebo nižších je metotrexát všeobecne dobre absorbovaný so strednou biologickou dostupnosťou približne 60%. Absorpcia dávok nad 80 mg / m2 je výrazne nižšia, pravdepodobne v dôsledku saturačného účinku.
Väzba na plazmatické bielkoviny:
Od 50% do 70% podaného metotrexátu sa reverzibilne viaže na plazmatické proteíny, hlavne na albumín. V intersticiálnych tekutinách je naopak väzba na proteíny nízka, pohybuje sa v rozmedzí od 0 do 17%. Zmeny v séro-proteínovom obrázku ovplyvňujú množstvo voľného (extracelulárneho) metotrexátu a následne na intracelulárnu penetráciu, ako aj na renálny klírens Mnoho liekov, ako sú salicyláty, sulfónamidy, PABA, fenylbutazón, atď.
Objemy zdanlivej distribúcie, tkanivová difúzia:
Po intravenóznom podaní je metotrexát rýchlo distribuovaný v objeme rovnajúcom sa 18% telesnej hmotnosti, zodpovedajúcom extracelulárnemu priestoru, a preto v objeme rovnajúcom sa 76% telesnej hmotnosti, zodpovedajúceho celkovej vode organizmu. Hladina v pečeni s pomerom pečene / plazmy 4 po 3 hodinách a 8 po 24 hodinách iv podávania 80 mg / m2.Liečivo sa koncentruje v žlčníku až na> 1000 -násobok plazmatickej hladiny, vylučuje sa žlčou a nakoniec sa čiastočne vstrebáva črevnou sliznicou. K difúzii metotrexátu v subarachnoidálnych priestoroch, v pleurálnej a peritoneálnej dutine dochádza pomaly a s charakteristikami podobnými pasívnemu transportu. Ak sú tieto „tretie medzery“ patologicky rozšírené, ako napríklad v prípade ascitického alebo pleurálneho výpotku, môžu pôsobiť ako rezerva a predĺžiť perzistenciu metotrexátu v plazmatickom kompartmente. Pomery koncentrácie metotrexátu v plazme vzhľadom na: mlieko, slzy, alkohol a sliny sú 20/1, 33/1, 300/1. Tkanivá, v ktorých je metotrexát prednostne lokalizovaný, sú: proximálny tubul nefronu, črevný epitel a hepatocyty. Mechanizmus penetrácie metotrexátu do normálnych a neoplastických buniek je aktívny, sprostredkovaný membránovým nosičom a tým aj výdajom energie. Metotrexát konkuruje zníženým folát na aktívny transport cez bunkovú membránu procesom sprostredkovaným jediným aktívnym transportérom. Pri sérových koncentráciách vyšších ako 100 mikromolov sa pasívna difúzia stáva primárnou cestou, ktorou môžu byť dosiahnuté účinné intracelulárne koncentrácie. Absorpcia liečiva myeloblastmi v u zdravých jedincov a leukémie dochádza k určitej pomalosti a trvá 1 až 4 hodiny, kým sa dosiahne rovnováha. V nádorových tkanivách sa dosahujú vyššie koncentrácie metotrexátu ako v zdravých tkanivách.
Kinetika prechodu hematoencefalickej bariéry:
Krvno -mozgová bariéra zabraňuje vstupu systémovo podávaného metotrexátu do CNS. Terapeuticky dávkovaný metotrexát nepreniká do hematoencefalickej bariéry pri perorálnom alebo parenterálnom podávaní. Vysoké koncentrácie metotrexátu v mozgovomiechovom moku je možné dosiahnuť intratekálnym podaním. Pomer CSF k plazme koncentrácie sú 0,02 - 0,05. Pri vysokých dávkach 50 mg / kg metotrexátu dosahuje koncentrácia CSF 7 x 10-6 M / l (po 6 hodinách infúzie), zatiaľ čo pri dávkach rovnajúcich sa 100 mg / kg je to 3 x 10 -6 M / l. Po intratekálnom podaní metotrexátu liek pomaly opúšťa toto oddelenie a prechádza do obehu podľa bimodálnej kinetiky: dva polčasy a a b sú 1,7 a 6,6 hodiny. Druhý polčas b je predĺžený do 7,3 hodiny, ak sa súčasne podáva acetazolamid, do 7,7 hodiny, keď sa podáva probenec id (2 500 mg) alebo po 7,9 hodinách za prítomnosti intrakraniálnej hypertenzie.
Dráha a kinetika eliminácie:
Metotrexát sa vylučuje močom, stolicou a žlčou; klírens metotrexátu z plazmy je približne 110 mg / min / m polovica IV podanej dávky sa vylúči v nezmenenej forme močom do 6 hodín od podania; toto percento sa zvýši na 90% do 24 hodín a na 95% do 30 hodín. Renálna eliminácia liečiva, ako aj filtrácia sa glomerulárne vyskytujú hlavne aktívnym tubulárna sekrécia. Menej ako 2% dávky podanej na i.v. vylučuje sa stolicou. Oneskorený klírens liečiva môže nastať v prítomnosti „rezerv tretieho priestoru“, ako napríklad v prípade veľkých pleurálnych alebo peritoneálnych výpotkov.
Vylučovanie obličkami je hlavnou cestou eliminácie a závisí od dávky a spôsobu podania. Pri intravenóznom podaní sa 80-90% podanej dávky vylúči v nezmenenej forme do moču do 24 hodín. Vylučovanie žlčou je obmedzené, čo predstavuje približne 10% alebo menej z podanej dávky. Predpokladal sa enterohepatálny obeh metotrexátu.
Vylučovanie obličkami prebieha glomerulárnou filtráciou a aktívnou tubulárnou sekréciou. Zhoršená funkcia obličiek, ako aj súbežné používanie liekov, ako sú slabé organické kyseliny, ktoré tiež podliehajú tubulárnej sekrécii, môžu výrazne zvýšiť sérové hladiny metotrexátu. Vynikajúca korelácia medzi klírensom metotrexátu a bol hlásený endogénny klírens kreatinínu. Miera klírensu metotrexátu sa veľmi líši a spravidla klesá pri vysokých dávkach. Oneskorený klírens liečiva bol identifikovaný ako jeden z hlavných faktorov zodpovedných za toxicitu metotrexátu. Predpokladá sa, že toxicita metotrexátu pre normálne tkanivá závisí viac od trvania expozície lieku ako od dosiahnutých maximálnych hladín. Keď pacient vykazuje oneskorenú elimináciu lieku v dôsledku zhoršenej funkcie obličiek, rozšírenie do tretieho priestor alebo z iných príčin, sérové koncentrácie metotrexátu môžu zostať zvýšené po dlhšiu dobu.
Potenciálna toxicita režimov vysokých dávok alebo oneskorené vylučovanie je znížené podávaním kalciumfolinátu počas konečnej fázy eliminácie metotrexátu z plazmy.
Metabolizmus:
Po absorpcii sa metotrexát premieňa intracelulárnym a hepatálnym metabolizmom na polyglutamátové formy, ktoré je potom možné konvertovať späť na metotrexát hydrolázou. Tieto polyglutamáty pôsobia ako inhibítory dihydrofolátreduktázy a tymidylát syntetázy. Malé množstvá polyglutamátu metotrexátu môžu zostať v tkanivách dlhší čas. Retencia a predĺžený farmakologický účinok týchto aktívnych metabolitov sa líši pre rôzne typy buniek, tkanív a nádorov. V bežne predpisovaných dávkach môže dôjsť k malému množstvu konverzie na 7-hydroxymetotrexát. Akumulácia tohto metabolitu môže byť významná pri vysokých dávkach používaných pri osteogénnom sarkóme Rozpustnosť 7-hydroxymetotrexátu vo vode je 3 až 5-krát nižšia ako pri metotrexáte.
Približne 6% podanej dávky i.v. a 35% perorálne podanej dávky sa metabolizuje na 7-hydroxymetotrexát v enterohepatálnom obehu pôsobením aldehydooxidázy a na kyselinu 2,4-diamino-N10-metylpteroovú (DAMPA) pôsobením črevnej bakteriálnej flóry . Tieto metabolity boli izolované a identifikované v plazme a moči pacientov, zatiaľ čo polyglutamátové deriváty metotrexátu boli nájdené v pečeni. 7-Hydroxy-metotrexát by bol zodpovedný za nefrotoxicitu liečiva používaného vo vysokých dávkach kvôli jeho zlej rozpustnosti vo vode.
Polčas: Terminálny polčas hlásený pre metotrexát je približne 3 až 10 hodín u pacientov, ktorí dostávajú liečbu reumatoidnej artritídy alebo liečbu nízkymi dávkami rakoviny (menej ako 30 mg / m2). U pacientov, ktorí dostávajú vysoké dávky metotrexátu, je terminálny polčas 8 - 15 hodín.
05.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
LD50 u myší bolo 94 ± 9 mg / kg na i.p. podanie; pri perorálnom podávaní to viedlo namiesto toho k 180 ± 45 mg / kg. U potkanov bol LD50 variabilný medzi 6 a 25 mg / kg pre i.p.
Keď sa metotrexát podáva potkanom od 14. dňa do 18. dňa gravidity, môže vyvolať: úbytok hmotnosti matky, resorpciu, potrat alebo hypotrofiu plodu. Liek môže vyvolať prerušenie gravidity u rôznych živočíšnych druhov, ako sú: myši, potkany, králiky. U zvierat, ktoré dostávali liek v opakovaných dávkach nad 0,5 mg / kg, sa niekedy pozorovala anorexia, vodnatá hnačka a vaginálne krvácanie, pričom pri jednorazových dávkach 1,6 mg / kg neboli zistené žiadne také účinky.Metotrexát, podobne ako väčšina protirakovinových a imunosupresívnych liekov, vykazoval u zvierat za určitých experimentálnych podmienok karcinogénne vlastnosti.
06.0 FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
06.1 Pomocné látky
METHOTREXATE 50 mg prášok na injekčný roztok:
Chlorid sodný, hydroxid sodný. Neobsahuje konzervačné látky.
METHOTREXATE 500 mg prášok na injekčný roztok:
Hydroxid sodný. Neobsahuje konzervačné látky.
METHOTREXATE 1 g prášok na injekčný roztok:
Hydroxid sodný. Neobsahuje konzervačné látky.
METHOTREXATE 50 mg / 2 ml injekčný roztok:
Hydroxid sodný, chlorid sodný, voda na injekciu.
Neobsahuje konzervačné látky.
METHOTREXATE 500 mg / 20 ml injekčný roztok:
Hydroxid sodný, chlorid sodný, voda na injekciu.
Neobsahuje konzervačné látky.
METHOTREXATE 1 g / 10 ml injekčný roztok:
Hydroxid sodný, voda na injekciu.
Neobsahuje konzervačné látky.
METHOTREXATE 5 g / 50 m1 injekčný roztok:
Hydroxid sodný, voda na injekciu.
Neobsahuje konzervačné látky.
06.2 Nekompatibilita
Metotrexát je kompatibilný s: dextróza v Ringerovom laktáte, dextróza v Ringerovom, dextróza v chloride sodnom, dextróza vo vode, Ringerov laktát, chlorid sodný.
Metotrexát sa nemá podávať s inými liekmi v tej istej infúzii.
06.3 Obdobie platnosti
Prášok na injekčný roztok: 3 roky.
Injekčný roztok: 2 roky.
Dátum exspirácie sa vzťahuje na výrobok v neporušenom obale, správne skladovaný.
06.4 Špeciálne opatrenia na uchovávanie
Metotrexát prášok na injekčný roztok: skladujte pri teplote nepresahujúcej 25 ° C.
Chráňte pred svetlom a vlhkosťou.
Liek sa má použiť bezprostredne po rekonštitúcii; všetok nepoužitý roztok musí byť zlikvidovaný.
Injekčný roztok metotrexátuUchovávajte pri teplote 15 ° C-22 ° C. Chráňte pred svetlom.
Výrobok nemožno znovu použiť po prvom vybratí; všetok nepoužitý roztok musí byť zlikvidovaný.
06.5 Charakter vnútorného obalu a obsahu balenia
Metotrexát prášok na injekčný roztok:
Sklenená fľaša typu I alebo III - Gumová zátka na lyofilizát s hliníkovým tesnením.
- fľaša 50 mg
- fľaša 500 mg
- 1 g fľaša
Injekčný roztok metotrexátu:
Sklenená fľaša typu I.
Gumový uzáver s hliníkovým tesnením.
- fľaša 50 mg / 2 ml
- fľaša 500 mg / 20 ml
- fľaša 1 g / 10 ml
- fľaša 5 g / 50 ml
06.6 Návod na použitie a zaobchádzanie
Každú fľašu použite iba raz.
Ak sa vytvorí zrazenina, roztok sa musí zlikvidovať.
Nepodávajte metotrexát s inými liekmi v tej istej infúzii.
Ľudia, ktorí sú v kontakte s liekmi proti rakovine alebo pracujú v oblastiach, kde sa tieto lieky používajú, môžu byť týmto činiteľom vystavení buď vzduchovým kontaktom, alebo priamym kontaktom s kontaminovanými predmetmi. Potenciálne vplyvy na zdravie je možné znížiť dodržiavaním inštitucionálnych postupov, publikovaných pokynov a miestnych predpisov týkajúcich sa prípravy, podávania, prepravy a likvidácie nebezpečných liekov. Neexistuje všeobecná zhoda v tom, že všetky postupy odporúčané v smerniciach sú nevyhnutné a vhodné
Metotrexát prášok na injekčný roztok:
Methotrexát 500 mg a Methotrexát 1 g prášok na injekčný roztok sa má bezprostredne pred použitím rozpustiť v 10 ml vody v injekčnom roztoku alebo 20 ml vody na injekciu alebo 5% fyziologickom roztoku alebo dextróze bez konzervačných látok. Získa sa roztok s koncentráciou 50 mg / ml, rekonštituujte fľašu obsahujúcu 1 g metotrexátu v 19,4 ml tekutiny.
Metotrexát 50 mg prášok na injekčný roztok sa musí bezprostredne pred použitím rozpustiť vo vode na injekciu s použitím 20 ml vody.
Keď sa vysoké dávky metotrexátu podávajú intravenóznou infúziou, zrieďte celkovú dávku v 5% roztoku dextrózy.
Na intratekálne podanie rekonštituujte na koncentráciu 1 mg / ml pomocou vhodného sterilného roztoku bez konzervačných látok, ako je fyziologický roztok.
Injekčný roztok metotrexátu
V prípade potreby je možné roztok ďalej zriediť bezprostredne pred použitím fyziologickým roztokom alebo 5% roztokom dextrózy, neobsahujúcim žiadne konzervačné látky.
07.0 DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
WYETH LEDERLES.p.A.
Via Nettunense, 90
04011 Aprilia (LT)
08.0 REGISTRAČNÉ ČÍSLO
Methotrexate 50 mg prášok na injekčný roztok - A.I.C. Č. 019888041
Methotrexate 500 mg prášok na injekčný roztok - A.I.C. Č. 019888054
Metotrexát 1 g prášok na injekčný roztok - A.I.C. Č. 019888104
Metotrexát 50 mg / 2 ml injekčný roztok - A.I.C. Č. 019888080
Metotrexát 500 mg / 20 ml injekčný roztok - A.I.C. Č. 019888092
Metotrexát 1 g / 10 ml injekčný roztok - A.I.C. Č. 019888066
Metotrexát 5 g / 50 ml injekčný roztok - A.I.C. Č. 019888078
09.0 DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE ALEBO OBNOVENIA REGISTRÁCIE
Metotrexát 50 mg prášok na injekčný roztok - september 1963 / jún 2005
Metotrexát 500 mg prášok na rozpustenie. injekčne: september 1984 / jún 2005
Metotrexát 1 g prášok na injekčný roztok: apríl 2000 / jún 2005
Metotrexát 50 mg / 2 ml injekčný roztok: apríl 2000 / jún 2005
Metotrexát 500 mg / 20 ml injekčný roztok: apríl 2000 / jún 2005
Metotrexát 1 g / 10 ml injekčný roztok: apríl 2000 / jún 2005
Methotrexate 5 g / 50 ml injekčný roztok: apríl 2000 / jún 2005
10.0 DÁTUM REVÍZIE TEXTU
Marec 2009
