Funkcie aromatázy
Aromatáza je enzymatický systém zodpovedný za premenu androgénov, typicky mužských pohlavných hormónov, na estrogény, ktoré sú namiesto toho charakteristické pre ženský organizmus. Ako nám samotný názov pripomína, aromatáza má schopnosť aromatizovať prvý uhlíkový kruh androgénu (kruh A) prostredníctvom oxidácie a následnej eliminácie metylovej skupiny.
Estrogény aj androgény sa nachádzajú - aj keď v rozhodne odlišných koncentráciách a pomeroch - u oboch pohlaví, kde zohrávajú vedúce fyziologické úlohy. Sú preto typické, ale nevylučujú jedno pohlavie s ohľadom na druhé.
U cicavcov sú všetky steroidné hormóny, vrátane androgénov a estrogénov, syntetizované z cholesterolu. Pri skúmaní rôznych štádií steroidogenézy je zrejmé, že sekrécia androgénov a estrogénov je navzájom závislá; posledné uvedené sú v skutočnosti syntetizované z androgénov.
Androgény možno teda považovať za prohormóny estrogénu.
Rôzne kroky steroidogenézy sú regulované sériou enzýmov, ktorých koncentrácia a aktivita predstavuje limitujúci krok rôznych biochemických krokov. Už sme videli, ako je enzým aromatáza kódovaný génom CYP19 schopný previesť 19 uhlíkových androgénov (androstendión a testosterón) na 18 uhlíkových estrogénov (estrón a estradiol).
Aromatáza, umiestnená v endoplazmatickom retikule buniek, v ktorých je exprimovaná, je enzýmový komplex pozostávajúci z dvoch zložiek: aromatázy cytochrómu P450 (aromatáza P450) a flavoproteínového (NADPH) -cytochrómu P450 reduktázy.
Reduktáza cytochrómu P450 obsahuje skupinu hemu a väzbové miesto steroidov; v prítomnosti molekulárneho kyslíka a NADPH katalyzuje sériu koncentrovaných reakcií, ktoré vedú k tvorbe A-fenolického kruhu estrogénov, zatiaľ čo reduktáza NADPH-cytochróm P450 je zodpovedná za prenos redukujúcich ekvivalentov z NADPH na cytochróm P450.
Na každý mol syntetizovaného androgénu sú potrebné 3 móly O2 a 3 móly NADPH.
K transkripcii génu pre aromatázu, ako aj k expresii samotného enzýmu, dochádza vo veľkom počte tkanív, ako sú gonadálne (semenníky a vaječníky), endometriálne, tukové, svalové, pečeňové, mozgové, vlasové (l "aromatáza je proti vypadávaniu vlasov a ich rastu), spojivové a placentárne.
Inhibítory aromatázy
U žien v plodnom veku sú vaječníky hlavným producentom estrogénu. U mužov a v postmenopauze sú však tieto hormóny do značnej miery produkované periférnou premenou androgénov aromatázou. Keďže ide o enzým charakteristický pre tukové tkanivo, nižšie hladiny testosterón u obéznych mužov v porovnaní s normálnou hmotnosťou súvisí práve s vyššou aktivitou aromatáz. Nie je prekvapením, že zvýšené koncentrácie estrogénu u mužov sú typicky sprevádzané zníženou plodnosťou, gynekomastiou a erektilnou dysfunkciou. Príliš vysoké hladiny estrogénu sú však nebezpečné aj pre ženy, pretože ide o známy a dokumentovaný rizikový faktor mnohých foriem rakoviny prsníka. Pretože rakovinové bunky potrebujú na svoju proliferáciu estrogén, jedným z najobľúbenejších terapeutických prístupov je pripraviť ich o túto podporu. Z tohto dôvodu je u žien v menopauze tento výsledok možné dosiahnuť pomocou liekov, ktoré inhibujú aromatázu (Anastrozol - Arimidex ®, Letrozole - Femara ®, Exemestano - Aromasin ®). Tieto lieky sa nezákonne používajú aj v športe, najmä v kulturistike. zabrániť anabolickým steroidom užívaným na dopingové účely v rýchlej premene na estrogén na udržanie homeostázy; táto premena je nežiaducou udalosťou, pretože podporuje zadržiavanie vody, má tendenciu zvyšovať zásoby tuku a môže spôsobiť gynekomastiu. Opäť s cieľom zvýšenia plazmatických hladín endogénnych alebo prípadne exogénnych testosterónu je možné inhibítory aromatázy použiť aj na prevenciu a liečbu andropauzy.
