Pôvod
História artemisínu a jeho potenciálnych terapeutických účinkov sa začína 23. mája 1967, keď v Číne Národná riadiaca skupina pre výskum antimalarických liekov, združujúca viac ako 600 ústavov, spustila pôsobivý skríning s cieľom identifikovať nové účinné látky s antiparazitickou aktivitou.
Obrázok: Chemická štruktúra Artemisinu
Len o niekoľko rokov neskôr, okolo roku 1972, vychádzame z rastliny tradične používanej v čínskej medicíne - konkrétne „Artemisia annua - Bol identifikovaný Artemisin. Zistilo sa, že táto účinná látka so svojou komplexnou chemickou štruktúrou je schopná pôsobiť antimalaricky aj na parazity odolné voči liekom.
V roku 1976 rôzne štúdie umožnili objasniť hlavný mechanizmus účinku artemisínu. Tento okysličený seskviterpén by najmä vďaka svojej konkrétnej štruktúre endoperoxidu dokázal interagovať s iónom železa, vytvárať voľné radikály a viesť k bunkovej smrti v dôsledku oxidačného šoku.
Vysoká koncentrácia železa vo vnútri malarických plazmódií teda odôvodňuje osobitnú citlivosť týchto parazitov na účinok artemisínu.
UPOZORNENIE: Artemisin je známy aj ako qinghaosu.
Terapeutické perspektívy
Rakovinové bunky majú tiež veľké intracelulárne koncentrácie iónov železa v kombinácii s vysokým počtom transmembránových receptorov pre transferín (nevyhnutné na zachytenie extracelulárneho železa a jeho transport do bunky).
Železný ión je v skutočnosti potrebný na podporu podráždenej rýchlosti mitotického delenia, ktoré rozlišuje neoplastické bunky. Nie je prekvapením, že koncentrácie transmembránových receptorov pre transferín dokonale korelujú s agresivitou nádoru.
Vzhľadom na dôležité koncentrácie železa sú malígne bunky teoreticky citlivejšie na prooxidačný účinok artemisínu, čo ho robí skôr selektívnym.
Na základe týchto dôkazov a týchto predpokladov sa používanie artemisínu a jeho selektívnejších derivátov, ako je artesunát a dihydroartemisín (DHA), v onkológii začalo pred niekoľkými rokmi.
K dnešnému dňu teda hlavné terapeutické prísľuby týchto účinných zložiek zostávajú presne tie, ktoré sa týkajú onkologických a imunologických patológií.
Mechanizmy protirakovinového účinku
Obrovský impulz, ktorý mal výskum protirakovinových účinkov artemisínu, podčiarknutý rastúcim počtom štúdií publikovaných na túto tému, nám umožnil hypotetizovať a v niektorých prípadoch potvrdiť prostredníctvom molekulárnych modelov rôzne potenciálne mechanizmy účinku tejto aktívnej látky princíp
V súčasnosti sa zdá, že protirakovinové vlastnosti artemisínu a jeho derivátov podporujú:
- „antiproliferatívna aktivita: schopný regulovať nevyváženú aktivitu replikatívneho cyklu, ktorý rozlišuje rakovinové bunky. Zvlášť sa zdá, že tieto aktívne princípy riadia expresiu cyklínov a príbuzných kináz, ktoré sa podieľajú na rozvoji proliferatívneho procesu.
To všetko by preto malo za následok zastavenie bunkovej proliferácie. - „Proapoptotická aktivita: ako je pozorované v niekoľkých bunkových líniách karcinómu. Presnejšie, artemisín, najmä ak sa používa vo vysokých dávkach, by mohol indukovať aktiváciu pro-apoptotických faktorov, určovať aktiváciu biologických mechanizmov zapojených do fragmentácie DNA a následnej smrti buniek.
- „Antimetastatická aktivita: obzvlášť dôležité pre mikro-metastázy pochádzajúce z počiatočných štádií vývoja nádoru. Zdá sa, že tento typ účinku súvisí so schopnosťou artemisínu inhibovať expresiu metaloproteáz a iných proteínov patriacich do rodiny integrínov zapojených do adhézie nádorovej bunky k extracelulárnej matrici.
- „Antiangiogénna aktivita: z počiatočných experimentálnych dôkazov vyplýva, že schopnosť artemisinu inhibovať expresiu faktorov, ako sú VEGF a FGF, klasicky zapojených do fenoménu angiogenézy. Presnejšie povedané, tieto faktory by uľahčili tvorbu intra -a peritumorálnych vaskulárnych štruktúr, potrebných na výživu nádorovej hmoty, ako aj na uľahčenie krvnej difúzie neoplastických klonov.
- „Podpora chemoterapie: Zaujímavé dôkazy ukázali, že pridanie artemisínu a jeho derivátov ku klasickej chemoterapii môže zvýšiť cytotoxický účinok nádoru na liečbu, najmä v prípade nedostatočne reagujúcich patológií alebo bohužiaľ na lieky rezistentných nádorov. Tieto činnosti však ešte neboli objasnené.
Štúdie
Aj keď väčšina štúdií v tomto ohľade je stále experimentálna, a preto sa vykonávajú väčšinou na bunkových líniách alebo na zvieracích modeloch, údaje sú doteraz obzvlášť sľubné, a to aj vďaka pomerne reprodukovateľnému mechanizmu účinku.
Testy in vitro: niekoľko štúdií preukázalo cytotoxickú aktivitu artemisínu a jeho derivátov na línie žírnych buniek a myší adenokarcinóm obličiek.
Presnejšie povedané, 72 -hodinová inkubácia týchto bunkových línií s artemisínom viedla k 70 - 90% inhibícii ich proliferácie indukciou apoptotického procesu a zastavením bunkového cyklu, ako to dokazujú práce molekulárnej medicíny.
Vynikajúci účinok sa dosiahol aj spojením artemisínu s klasickými cytotoxickými a chemoterapeutickými liekmi, ktoré sa klasicky používajú v terapeutickej oblasti.
V nadväznosti na tieto štúdie Program terapeutického rozvoja Národného onkologického ústavu pozoroval inhibičnú účinnosť artemisínu a jeho semisyntetických derivátov aj proti bunkovým líniám karcinómu hrubého čreva, prsníka, vaječníkov a centrálneho nervového systému., Pankreasu, pľúc a proti melanómu a leukémie .
Testy in vivo - experimentálne modely: úspechy štúdií in vitro viedli vedcov zapojených do boja proti rakovine k testovaniu účinnosti artemisínu a jeho derivátov aj na experimentálnych modeloch rakoviny zvierat.
V týchto štúdiách, väčšinou vykonávaných na solídnych nádoroch, bolo pozorované, že príjem artemisínu môže významne spomaliť exponenciálny rast tumoru, čo vedie nielen k celkovému zlepšeniu klinického obrazu, ale aj k významnému zníženiu úmrtnosti ...
Klinické skúšky: Artemisin a jeho deriváty boli použité aj v klinických štúdiách na ľuďoch a v jednotlivých klinických prípadoch. Zaujímavé úspechy boli pozorované u skvamocelulárneho karcinómu hrtana, hypofyzárneho makroadenómu a niektorých foriem rakoviny pľúc.
Vo všetkých týchto štúdiách boli vyššie uvedené účinné látky pridané do klasickej chemoterapie.
Stále prebieha veľký výskum na pochopenie skutočného klinického potenciálu týchto derivátov.
Toxicita artemisínu
Aj keď stále neexistujú žiadne dlhodobé štúdie, ktoré by dokázali overiť potenciálne toxické účinky súvisiace s terapeutickým použitím artemisínu, prvé experimentálne štúdie ukazujú, pri obzvlášť vysokých dávkach, hlavne neurotoxické účinky.
Avšak s odkazom na štúdie publikované v literatúre týkajúce sa použitia artemisínu ako antimalarika sa zdá, že táto účinná látka je pri štandardných dávkach dobre tolerovaná.
Budúce aplikácie
Artemisin je už roky odporúčaný pre svoje citlivé antimalarické pôsobenie.
Táto účinná látka sa však nedávno ukázala ako celkom účinná, najmä pre svoj silný cytostatický a cytotoxický potenciál.
Experimentálne štúdie preukázali vysokú protinádorovú účinnosť artemisínu a jeho derivátov, pričom sú schopné ponúknuť klinickým lekárom ďalšiu terapeutickú alternatívu, najmä proti nádorom, ktoré sú obzvlášť agresívne alebo na liečbu adekvátne nereagujú.
Celá vedecká panoráma na základe týchto sľubných štúdií dúfa, že rôzne aktuálne prebiehajúce klinické štúdie môžu potvrdiť vykonané terapeutické hypotézy, čím sa rozšíria potenciálne terapeutické možnosti v prospech lekára v boji proti rakovine.
Bibliografia
Diferenciálny účinok artemisinínu proti rakovinotvorným bunkovým líniám.
Tilaoui M, Mouse HA, Jaafari A, Zyad A.
Nat Prod Bioprospect. 2014 jún; 4: 189-96.
Artemisinátový derivát artemisinínu indukuje rádiosenzitivitu v bunkách rakoviny krčka maternice in vitro a in vivo.
Luo J, Zhu W, Tang Y, Cao H, Zhou Y, Ji R, Zhou X, Lu Z, Yang H, Zhang S, Cao J.
Radiat Oncol. 2014, 25. marca; 9: 84
Synergická inhibícia angiogenézy artesunátom a kaptoprilom in vitro a in vivo.
Krusche B, Arend J, Efferth T.
Doplnok alternatívy Alternatíva Med. 2013; 2013: 454783.
[Pokrok v oblasti výskumu protinádorových aktivít artemisinínu a jeho derivátov].
Yang H, Tan XJ.
Zhongguo Yi Xue Ke Xue Yuan Xue Bao. 2013, august; 35: 466-71
Artemisinín indukuje apoptózu v ľudských rakovinových bunkách.
Singh NP, Lai HC.
Anticancer Res.2004 júl-august; 24: 2277-80.
Dihydroartemisinín je inhibítorom rastu buniek rakoviny vaječníkov.
Jiao Y, Ge CM, Meng QH, Cao JP, Tong J, Fan SJ.
Acta Pharmacol Sin. 2007 júl; 28: 1045-56
Protinádorová aktivita artemisinínu a jeho derivátov: od známeho antimalarického činidla po potenciálne protirakovinové liečivo.
Crespo-Ortiz MP, Wei MQ.
J Biomed Biotechnol. 2012; 2012: 247597
Dihydroartemisinín (DHA) indukuje apoptózu závislú od kaspázy-3 v bunkách ľudského pľúcneho adenokarcinómu ASTC-a-1.
Lu YY, Chen TS, Qu JL, Pan WL, Sun L, Wei XB.
J Biomed Sci. 2009 2. februára; 16: 16
