Účinné látky: everolimus
Afinitor 2,5 mg tablety
Afinitor 5 mg tablety
Afinitor 10 mg tablety
Indikácie Prečo sa používa Afinitor? Načo to je?
Afinitor je liek proti rakovine, ktorý obsahuje účinnú látku everolimus. Everolimus znižuje prívod krvi do nádoru a spomaľuje rast a šírenie rakovinových buniek.
Afinitor sa používa na liečbu dospelých pacientov s:
- Pokročilý pokročilý karcinóm prsníka s pozitivitou na hormonálne receptory u postmenopauzálnych žien, u ktorých iné liečebné postupy (označované ako „nesteroidné inhibítory aromatázy“) už nemôžu ovládať ochorenie. Podáva sa spolu s typom lieku. Liek nazývaný exemestane, inhibítor steroidnej aromatázy, ktorý sa používa na protirakovinovú hormonálnu liečbu.
- pokročilé rakoviny nazývané neuroendokrinné nádory, ktoré majú pôvod v žalúdku, črevách, pľúcach alebo pankrease. Používa sa, ak sú nádory nefunkčné a nepreprodukujú špecifické hormóny alebo iné príbuzné prírodné látky.
- pokročilá rakovina obličiek (pokročilá rakovina obličiek), kde iné liečebné postupy (označované ako „cielené terapie proti VEGF“) nepomohli zastaviť ju.
Kontraindikácie Keď sa Afinitor nemá používať
Afinitor vám predpíše iba lekár, ktorý má skúsenosti s liečbou rakoviny. Starostlivo dodržiavajte všetky pokyny lekára. Tieto pokyny sa môžu líšiť od všeobecných informácií uvedených v tejto písomnej informácii. Ak máte otázky týkajúce sa lieku Afinitor alebo prečo vám bol predpísaný, opýtajte sa svojho lekára.
Neužívajte Afinitor
- ak ste alergický na everolimus, na podobné látky, ako je sirolimus alebo temsirolimus, alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6).
Ak si myslíte, že ste alergický, poraďte sa so svojím lekárom
Opatrenia pri používaní Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Afinitor
Predtým, ako začnete užívať Afinitor, obráťte sa na svojho lekára:
- ak máte problémy s pečeňou alebo ste niekedy mali akékoľvek ochorenie, ktoré môže mať vplyv na vašu pečeň. Ak je to tak, váš lekár vám možno bude musieť predpísať inú dávku Afinitoru.
- ak máte cukrovku (vysokú hladinu cukru v krvi). Afinitor môže zvýšiť hladinu cukru v krvi a zhoršiť diabetes mellitus. To môže vyžadovať použitie inzulínu a / alebo liečbu perorálnymi antidiabetikami. Ak ste nadmerne smädní alebo máte zvýšenú frekvenciu močenia, povedzte to svojmu lekárovi.
- ak potrebujete očkovať počas užívania Afinitoru.
- ak máte vysokú hladinu cholesterolu. Afinitor môže zvýšiť hladinu cholesterolu a / alebo iných tukov v krvi.
- ak ste nedávno podstúpili operáciu alebo ak máte ranu, ktorá sa po chirurgickom zákroku ešte nezahojila. Afinitor môže zvýšiť riziko problémov spojených s hojením rán.
- ak máte infekciu. Pred začatím liečby Afinitorom bude možno potrebné infekciu liečiť.
- ak ste v minulosti mali hepatitídu B, pretože sa môže počas liečby Afinitorom znova aktivovať (pozri časť 4 „Možné vedľajšie účinky“).
Afinitor môže tiež:
- oslabiť imunitný systém. Preto môžete byť počas liečby Afinitorom vystavení riziku infekcie.
- narušiť funkciu obličiek. Váš lekár bude preto počas liečby Afinitorom kontrolovať funkciu vašich obličiek.
- spôsobiť dýchavičnosť, kašeľ a horúčku.
Ak sa u vás prejavia tieto príznaky, povedzte to svojmu lekárovi.
Počas liečby vám budú pravidelne robiť krvné testy.Tieto testy skontrolujú množstvo krviniek vo vašom tele (biele krvinky, červené krvinky a krvné doštičky), aby zistili, či Afinitor má na tieto bunky nežiaduci účinok. Tiež vám urobia krvné testy na kontrolu funkcie obličiek (hladina kreatinínu) a pečene (hladiny transamináz) a hladiny cukru v krvi a cholesterolu. Tieto hladiny môže ovplyvniť aj Afinitor.
Deti a dospievajúci
Afinitor by nemali používať deti alebo mladiství (do 18 rokov).
Interakcie Ktoré lieky alebo potraviny môžu zmeniť účinok Afinitoru
Afinitor môže ovplyvniť účinok niektorých liekov. Ak súčasne s Afinitorom užívate aj iné lieky, váš lekár vám možno bude musieť zmeniť dávku Afinitoru alebo iných liekov.
Ak teraz užívate alebo ste v poslednom čase užívali, či práve budete užívať ďalšie lieky, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
Nasledujúce látky môžu zvýšiť riziko vedľajších účinkov pri lieku Afinitor:
- ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol alebo flukonazol a ďalšie antimykotiká používané na liečbu plesňových infekcií.
- klaritromycín, telitromycín alebo erytromycín, antibiotiká používané na liečbu bakteriálnych infekcií.
- ritonavir a ďalšie lieky používané na liečbu infekcie HIV / AIDS.
- verapamil alebo diltiazem používané na liečbu srdcových chorôb alebo vysokého krvného tlaku.
- dronedarón, používaný na pomoc pri regulácii srdcového tepu.
- cyklosporín, liek používaný na zabránenie odmietnutiu transplantovaných orgánov v tele.
- imatinib, používaný na zastavenie rastu abnormálnych buniek.
- inhibítory enzýmu konvertujúceho angiotenzín (ACE) (ako je ramipril) používané na liečbu vysokého krvného tlaku alebo iných kardiovaskulárnych problémov.
Nasledujúce látky môžu znížiť účinnosť Afinitoru:
- rifampicín, používaný na liečbu tuberkulózy (TBC).
- efavirenz alebo nevirapín, používané na liečbu infekcie HIV / AIDS.
- Ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum), rastlinný produkt používaný na liečbu depresie a iných stavov.
- dexametazón, kortikosteroid používaný na liečbu celého radu stavov vrátane zápalových alebo imunitných problémov.
- fenytoín, karbamazepín alebo fenobarbital a ďalšie antiepileptiká používané na blokovanie záchvatov.
Počas liečby Afinitorom sa týmto liekom treba vyhýbať. Ak užívate niektorý z týchto liekov, lekár vám môže predpísať rôzne lieky alebo môže zmeniť dávku Afinitoru.
Afinitor s jedlom a nápojmi
Afinitor musíte užívať každý deň v rovnakom čase, pravidelne s jedlom alebo bez jedla. Počas liečby Afinitorom sa vyhýbajte grapefruitu a grapefruitovému džúsu.
Upozornenia Je dôležité vedieť, že:
Tehotenstvo, dojčenie a plodnosť
Tehotenstvo
Afinitor môže poškodiť nenarodené dieťa a neodporúča sa počas tehotenstva. Ak ste tehotná alebo máte podozrenie, že ste tehotná, povedzte to svojmu lekárovi. Váš lekár s vami prediskutuje, či máte tento liek užívať počas tehotenstva.
Ženy, ktoré môžu otehotnieť, by mali počas liečby používať vysoko účinnú antikoncepciu. Ak napriek týmto opatreniam máte podozrenie, že ste tehotná, pred ďalším užitím Afinitoru sa poraďte so svojím lekárom.
Čas kŕmenia
Afinitor môže poškodiť dieťa. Počas liečby nesmiete dojčiť. Ak dojčíte, povedzte to svojmu lekárovi.
Ženská plodnosť
U niektorých pacientok užívajúcich Afinitor boli pozorované prerušenia menštruačného cyklu (amenorea).
Afinitor môže mať vplyv na ženskú plodnosť. Ak chcete mať deti, povedzte to svojmu lekárovi.
Mužská plodnosť
Afinitor môže ovplyvniť mužskú plodnosť. Porozprávajte sa so svojím lekárom, ak sa chcete stať otcom.
Vedenie vozidla a obsluha strojov
Ak sa cítite nezvyčajne unavený (únava je veľmi častým vedľajším účinkom), buďte zvlášť opatrný pri vedení vozidla alebo obsluhe strojov.
Afinitor obsahuje laktózu
Afinitor obsahuje laktózu (mliečny cukor). Ak vám váš lekár povedal, že neznášate niektoré cukry, kontaktujte svojho lekára pred užitím tohto lieku.
Dávka, spôsob a čas podávania Ako používať Afinitor: Dávkovanie
Vždy užívajte tento liek presne tak, ako vám povedal váš lekár alebo lekárnik. Ak máte pochybnosti, poraďte sa so svojim lekárom alebo lekárnikom.
Odporúčaná dávka je 10 mg, užívaná jedenkrát denne. Váš lekár vám povie, koľko tabliet Afinitoru máte užiť.
Ak máte problémy s pečeňou, lekár vám môže predpísať nižšiu dávku Afinitoru (2,5, 5 alebo 7,5 mg / deň).
Ak sa počas užívania Afinitoru vyskytnú určité vedľajšie účinky (pozri časť 4), váš lekár vám môže znížiť dávku alebo zastaviť liečbu na krátky čas alebo natrvalo.
Užívajte Afinitor raz denne, približne v rovnaký čas každý deň, pravidelne s jedlom alebo bez jedla.
Tablety prehltnite celé a zapite pohárom vody. Tablety nežuvajte ani nedrvte.
Ak zabudnete užiť Afinitor
Ak zabudnete užiť dávku, užite nasledujúcu dávku podľa plánu. Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú tabletu.
Ak prestanete užívať Afinitor
Neprestaňte užívať Afinitor, pokiaľ vám to nepovie váš lekár. Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.
Predávkovanie Čo robiť, ak ste užili príliš veľa Afinitoru
Ak ste užili viac Afinitoru, ako ste mali, alebo ak niekto iný omylom užil vaše tablety, ihneď kontaktujte lekára alebo choďte do nemocnice. Môže byť potrebná núdzová liečba.
Balenie a túto písomnú informáciu si uschovajte, aby Váš lekár vedel, čo bolo prijaté.
Vedľajšie účinky Aké sú vedľajšie účinky lieku Afinitor
Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.
Zastavte liečbu Afinitorom a ihneď navštívte lekára, ak sa u vás vyskytne niektorý z nasledujúcich príznakov alergickej reakcie:
- ťažkosti s dýchaním alebo prehĺtaním
- opuch tváre, pier, jazyka alebo hrdla
- silné svrbenie pokožky s červenou vyrážkou alebo opuchom kože
K závažným vedľajším účinkom lieku Afinitor patrí:
Veľmi časté (môžu postihnúť viac ako 1 z 10 používateľov)
- Zvýšená teplota, zimnica (príznaky infekcie)
- Horúčka, kašeľ, ťažkosti s dýchaním, sipot (príznaky zápalu pľúc, známy tiež ako zápal pľúc)
Časté (môžu postihnúť až 1 z 10 používateľov)
- Nadmerný smäd, vysoká tvorba moču, zvýšená chuť do jedla s chudnutím, únava (prejavy cukrovky)
- Krvácanie (krvácanie), napríklad v črevnej stene
- Silný pokles produkcie moču (príznaky zlyhania obličiek)
Menej časté (môžu postihnúť až 1 zo 100 používateľov)
- Horúčka, vyrážka, bolesť a zápal kĺbov, ako aj únava, strata chuti do jedla, nevoľnosť, žltačka (zožltnutie kože), bolesť v pravom hornom bruchu, svetlá stolica, tmavý moč (môžu to byť príznaky reaktivácie hepatitídy B) )
- Dýchavičnosť, ťažkosti s dýchaním v ľahu, opuch chodidiel a nôh (príznaky srdcového zlyhania)
- Opuch a / alebo bolesť v jednej z nôh, zvyčajne v lýtku, začervenanie alebo teplo pokožky v postihnutej oblasti (príznaky upchatia cievy (žily) v nohách spôsobené zrážaním krvi)
- Náhly nástup dýchavičnosti, bolesti na hrudníku alebo vykašliavanie krvi (potenciálne príznaky pľúcnej embólie, stav, ktorý nastáva, keď sa upchá jedna alebo viac tepien v pľúcach)
- Silné zníženie tvorby moču, opuch nôh, pocit zmätenosti, bolesť chrbta (príznaky náhleho zlyhania obličiek)
- Kožná vyrážka, svrbenie, žihľavka, ťažkosti s dýchaním alebo prehĺtaním, závrat (prejavy závažných alergických reakcií, tiež nazývaných precitlivenosť)
Zriedkavé (môžu postihnúť až 1 z 1 000 používateľov)
- Dýchavičnosť alebo zrýchlené dýchanie (príznaky syndrómu akútnej respiračnej tiesne)
Ak sa u vás vyskytne ktorýkoľvek z týchto vedľajších účinkov, ihneď to povedzte svojmu lekárovi, pretože to môže byť život ohrozujúce.
Medzi ďalšie možné vedľajšie účinky lieku Afinitor patria:
Veľmi časté (môžu postihnúť viac ako 1 z 10 používateľov)
- Vysoká hladina cukru v krvi (hyperglykémia)
- Strata chuti do jedla
- Zmenený pocit chuti (dysgeúzia)
- Bolesť hlavy
- Krvácanie z nosa (epistaxa)
- Kašeľ
- Vredy v ústach
- Rozrušený žalúdok vrátane nevoľnosti (nevoľnosti) alebo hnačky
- Vyrážka
- Svrbenie
- Únava alebo slabosť
- Únava, dýchavičnosť, závraty, bledá pokožka, príznaky nízkej hladiny červených krviniek (anémia)
- Opuch rúk, rúk, nôh, členkov alebo iných častí tela (príznaky edému)
- Strata váhy
- Vysoká hladina lipidov (tukov) v krvi (hypercholesterolémia)
Časté (môžu postihnúť až 1 z 10 používateľov)
- Spontánne krvácanie alebo podliatiny (príznaky nízkej hladiny krvných doštičiek, tiež známej ako trombocytopénia)
- Dýchavičnosť (dyspnoe)
- Smäd, nízky výdaj moču, tmavý moč, suchá a červená koža, podráždenosť (príznaky dehydratácie)
- Ťažkosti so spánkom (nespavosť)
- Bolesť hlavy, závrat (príznaky vysokej straty krvi, známej tiež ako hypertenzia)
- Horúčka, bolesť hrdla, vredy v ústach spôsobené infekciami (prejavy nízkeho počtu bielych krviniek, leukopénia, lymfopénia a / alebo neutropénia)
- Horúčka
- Zápal vnútornej výstelky úst, žalúdka a čriev
- Suché ústa
- Pálenie záhy (dyspepsia)
- Pocit na vracanie (vracanie)
- Ťažké prehĺtanie (dysfágia)
- Bolesť brucha
- Akné
- Vyrážka a bolesť na dlaniach alebo chodidlách (syndróm ruka-noha)
- Sčervenanie kože (erytém)
- Bolesť v kĺboch
- Bolesť v ústach
- Poruchy menštruácie, ako sú nepravidelné cykly
- Vysoká hladina lipidov (tukov) v krvi (hyperlipidémia, zvýšené triglyceridy)
- Nízka hladina draslíka v krvi (hypokaliémia)
- Nízka hladina fosfátov v krvi (hypofosfatémia)
- Nízka hladina vápnika v krvi (hypokalciémia)
- Suchosť, exfoliácia a kožné lézie
- Problémy s nechtami, lámanie nechtov
- Mierne vypadávanie vlasov
- Zmenené výsledky v krvných testoch funkcie pečene (zvýšený alanín a aspartátaminotransferáza)
- Zmenené výsledky v krvných testoch na funkciu obličiek (zvýšený kreatinín)
- Výtok z očí so svrbením, začervenaním a opuchom
- Bielkoviny v moči
Menej časté (môžu postihnúť až 1 zo 100 používateľov)
- Slabosť, spontánne krvácanie alebo podliatiny a časté infekcie s prejavmi, ako je horúčka, zimnica, bolesť hrdla alebo vredy v ústach (príznaky nízkeho počtu krviniek, tiež známe ako pancytopénia)
- Strata chuti (ageúzia)
- Vykašliavanie krvi (hemoptýza)
- Poruchy menštruácie, ako napríklad absencia menštruácie (amenorea)
- Potreba močiť častejšie počas dňa
- Bolesť v hrudi
- Problémy s hojením rán
- Spláchne
- Červené oči (zápal spojiviek)
Zriedkavé (môžu postihnúť až 1 z 1 000 používateľov)
- Únava, dýchavičnosť, závraty, bledosť (príznaky nízkej hladiny červených krviniek, pravdepodobne v dôsledku typu anémie nazývanej čistá aplázia červených krviniek)
- Opuch tváre, okolia očí, úst a vnútri úst a / alebo hrdla, ako aj jazyka a ťažkosti s dýchaním alebo prehĺtaním (tiež známy ako angioedém), môžu byť príznakmi alergickej reakcie
Ak sa tieto vedľajšie účinky zhoršia, povedzte to svojmu lekárovi a / alebo lekárnikovi. väčšina vedľajších účinkov je miernej alebo strednej intenzity a zvyčajne vymiznú, ak sa liečba na niekoľko dní zastaví.
Hlásenie vedľajších účinkov
Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V. Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.
Expirácia a retencia
- Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.
- Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuli a blistri. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.
- Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 ° C.
- Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom a vlhkosťou.
- Blister otvárajte iba vtedy, ak užívate tablety.
- Nepoužívajte tento liek, ak je obal poškodený alebo s ním bolo manipulované.
Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Pomáha to chrániť životné prostredie.
Ďalšie informácie
Čo Afinitor obsahuje
- Účinnou látkou je everolimus.
- Každá 2,5 mg tableta Afinitoru obsahuje 2,5 mg everolimu.
- Každá 5 mg tableta Afinitoru obsahuje 5 mg everolimusu.
- Každá 10 mg tableta Afinitoru obsahuje 10 mg everolimusu.
- Ďalšie zložky sú butylhydroxytoluén (E321), magnéziumstearát, monohydrát laktózy, hypromelóza, krospovidón typu A a bezvodá laktóza.
Opis vzhľadu Afinitoru a obsahu balenia
Afinitor 2,5 mg tablety sú biele až žltkasté predĺžené tablety. Na jednej strane majú vyrazené „LCL“ a na druhej „NVR“.
Afinitor 5 mg tablety sú biele až žltkasté predĺžené tablety. Na jednej strane majú „5“ a na druhej „NVR“.
Afinitor 10 mg tablety sú biele až žltkasté predĺžené tablety. Na jednej strane majú „UHE“ a na druhej „NVR“.
Afinitor 2,5 mg je dostupný v baleniach obsahujúcich 30 alebo 90 tabliet.
Afinitor 5 mg a Afinitor 10 mg sú dostupné v baleniach obsahujúcich 10, 30 alebo 90 tabliet.
Nie všetky veľkosti alebo sily balenia musia byť uvedené na trh vo vašej krajine.
Zdrojový leták: AIFA (Talianska agentúra pre lieky). Obsah zverejnený v januári 2016. Súčasné informácie nemusia byť aktuálne.
Aby ste mali prístup k najaktuálnejšej verzii, odporúča sa navštíviť webovú stránku AIFA (Talianska agentúra pre lieky). Vylúčenie zodpovednosti a užitočné informácie.
01.0 NÁZOV LIEKU
TABLETY AFINITORA
02.0 KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Afinitor 2,5 mg tablety
Jedna tableta obsahuje 2,5 mg everolimusu.
Pomocná látka so známymi účinkami:
Jedna tableta obsahuje 74 mg laktózy.
Afinitor 5 mg tablety
Jedna tableta obsahuje 5 mg everolimusu.
Pomocná látka so známymi účinkami:
Jedna tableta obsahuje 149 mg laktózy.
Afinitor 10 mg tablety
Jedna tableta obsahuje 10 mg everolimusu.
Pomocná látka so známymi účinkami:
Jedna tableta obsahuje 297 mg laktózy.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
03.0 LIEKOVÁ FORMA
Tablet.
Afinitor 2,5 mg tablety
Biele až svetložlté predĺžené tablety so skoseným okrajom a bez ryhy, s vyrazeným „LCL“ na jednej strane a „NVR“ na druhej strane.
Afinitor 5 mg tablety
Biele až slabo žlté predĺžené tablety so skoseným okrajom a bez deliacej ryhy, s vyrazeným „5“ na jednej strane a „NVR“ na druhej strane.
Afinitor 10 mg tablety
Biele až svetložlté predĺžené tablety so skoseným okrajom a bez ryhy, s vyrazeným „UHE“ na jednej strane a „NVR“ na druhej strane.
04.0 KLINICKÉ INFORMÁCIE
04.1 Terapeutické indikácie
Pokročilý karcinóm prsníka s pozitívnym stavom hormonálnych receptorov
Afinitor je indikovaný na liečbu pokročilého pokročilého karcinómu prsníka pozitívneho na hormóny HER2 / neu v kombinácii s exemestanom u postmenopauzálnych žien bez symptomatického viscerálneho ochorenia po relapsu alebo progresii po liečbe inhibítorom aromatázy, nesteroidné.
Neuroendokrinné nádory pankreatického pôvodu
Afinitor je indikovaný na liečbu neresekovateľných alebo metastatických, dobre alebo stredne diferencovaných, neresekovateľných alebo metastatických neuroendokrinných nádorov pankreatického pôvodu u dospelých.
Neuroendokrinné nádory gastrointestinálneho alebo pľúcneho pôvodu
Afinitor je indikovaný na liečbu dobre diferencovaných (1. alebo 2. stupňa) nefunkčných, neresekovateľných alebo metastatických neuroendokrinných nádorov gastrointestinálneho alebo pľúcneho pôvodu pri progresii ochorenia u dospelých (pozri časti 4.4 a 5.1).
Karcinóm obličkových buniek
Afinitor je indikovaný na liečbu pacientov s pokročilým karcinómom obličkových buniek, ktorí progredovali počas alebo po liečbe cielenou terapiou anti-VEGF.
04.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Liečba Afinitorom by mala byť zahájená a pod dohľadom lekára so skúsenosťami s používaním protinádorových terapií.
Dávkovanie
Pre rôzne dávkovacie režimy je Afinitor dostupný v 2,5 mg, 5 mg a 10 mg tabletách.
Odporúčaná dávka everolimu je 10 mg jedenkrát denne. Liečba má pokračovať tak dlho, pokiaľ je pozorovaný klinický prínos alebo kým sa neobjaví neprijateľná toxicita.
Ak pacient vynechá dávku, nemá užiť ďalšiu dávku, ale užiť nasledujúcu predpísanú zvyčajnú dávku.
Úprava dávky v dôsledku nežiaducich reakcií
Zvládnutie podozrení na závažné a / alebo netolerovateľné nežiaduce reakcie môže vyžadovať zníženie dávky a / alebo dočasné prerušenie liečby Afinitorom. V prípade nežiaducich reakcií 1. stupňa nie je za normálnych okolností potrebná žiadna úprava dávky. Ak je potrebné zníženie dávky, odporúčaná dávka je 5 mg / deň a nemá byť nižšia ako 5 mg / deň.
Tabuľka 1 sumarizuje odporúčania na úpravu dávky pre špecifické nežiaduce reakcie (pozri tiež časť 4.4).
Tabuľka 1 Odporúčania na úpravu dávky Afinitoru
Špeciálne kategórie pacientov
Starší pacienti (vo veku ≥ 65 rokov)
Nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie obličiek
Nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).
Poškodenie funkcie pečene
- Mierna porucha funkcie pečene (A podľa Childa -Pugha) - odporúčaná dávka je 7,5 mg denne.
- Stredná porucha funkcie pečene (Child -Pugh B) - odporúčaná dávka je 5 mg denne.
- Ťažká porucha funkcie pečene (Child -Pugh C) - Afinitor sa odporúča iba vtedy, ak očakávaný prínos preváži riziko. V tomto prípade by sa nemala prekročiť dávka 2,5 mg denne.
Ak sa počas liečby zmení stav pečene pacienta (pozri tiež časti 4.4 a 5.2), je potrebné upraviť dávku.
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť Afinitoru u detí vo veku 0-18 rokov neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Spôsob podávania
Afinitor sa má podávať perorálne jedenkrát denne v rovnakú dennú dobu, pravidelne s jedlom alebo bez jedla (pozri časť 5.2). Tablety Afinitoru sa majú prehltnúť celé a zapiť pohárom vody. Tablety sa nemajú žuvať ani drviť.
04.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo, na iné deriváty rapamycínu alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
04.4 Špeciálne upozornenia a vhodné opatrenia pri používaní
Neinfekčná pneumónia
Neinfekčná pneumónia je triednym účinkom derivátov rapamycínu vrátane everolimu. U pacientov liečených Afinitorom bola často hlásená neinfekčná pneumónia (vrátane intersticiálneho ochorenia pľúc) (pozri časť 4.8). Niektoré prípady boli závažné a v zriedkavých prípadoch boli hlásené smrteľné následky. U pacientov s nešpecifickými respiračnými príznakmi a príznakmi, ako je hypoxia, pleurálny výpotok, kašeľ alebo dyspnoe, u ktorých boli po vhodnej analýze lieku vylúčené infekčné, neoplastické a iné nesúvisiace príčiny, je potrebné zvážiť diagnostiku neinfekčnej pneumónie. Oportunistické infekcie, ako je pneumónia spôsobená pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), by mali byť vylúčené z diferenciálnej diagnostiky neinfekčnej pneumónie (pozri nižšie „Infekcie“). Pacientov treba upozorniť, aby okamžite hlásili akékoľvek nové alebo zhoršujúce sa respiračné symptómy.
Pacienti, ktorí majú rádiologické zmeny svedčiace o neinfekčnej pneumónii a majú málo alebo žiadne príznaky, môžu pokračovať v liečbe Afinitorom bez úpravy dávky. Ak sú príznaky stredne závažné (2. stupeň) alebo závažné (3. stupeň), môže byť nevyhnutné použitie kortikosteroidov, kým sa klinické príznaky nevyriešia.
U pacientov vyžadujúcich použitie kortikosteroidov na liečbu neinfekčnej pneumónie možno zvážiť profylaxiu pneumónie spôsobenej pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP).
Infekcie
Everolimus má imunosupresívne vlastnosti a môže pacientov predisponovať k bakteriálnym, hubovým, vírusovým alebo protozoálnym infekciám vrátane infekcií oportúnnymi patogénmi (pozri časť 4.8). Lokalizované a systémové infekcie vrátane zápalu pľúc, iných bakteriálnych infekcií, invazívnych mykotických infekcií, ako je aspergilóza, kandidóza alebo pneumónia spôsobená pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP) a vírusové infekcie vrátane reaktivácie vírusu hepatitídy B. Niektoré z týchto infekcií boli závažné (napr. vedúce k sepse, zlyhaniu dýchania alebo pečene) a príležitostne smrteľné.
Lekári a pacienti by si mali byť vedomí zvýšeného rizika infekcií Afinitorom. Existujúce infekcie by mali byť liečené primerane a pred začatím liečby Afinitorom musia byť úplne vyriešené. Počas liečby Afinitorom je potrebné venovať pozornosť symptómom a známkam „ infekcia; ak je diagnostikovaná infekcia, je potrebné okamžite začať vhodnú liečbu a zvážiť prerušenie alebo prerušenie liečby Afinitorom.
Ak je diagnostikovaná invazívna systémová mykotická infekcia, liečba Afinitorom sa musí okamžite a natrvalo ukončiť a pacienta liečiť vhodnou antifungálnou liečbou.
U pacientov užívajúcich everolimus boli hlásené prípady pneumónie spôsobenej pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), niektoré s fatálnym koncom. PJP / PCP môže byť spojené so súbežným používaním kortikosteroidov alebo iných imunosupresív. Ak je potrebné súbežné použitie kortikosteroidov alebo iných imunosupresív, má sa zvážiť profylaxia PJP / PCP.
Reakcie z precitlivenosti
Pri everolimuse boli pozorované reakcie z precitlivenosti, ktoré sa vyskytli so symptómami vrátane, ale nie výlučne, anafylaxie, dyspnoe, sčervenania, bolesti na hrudníku alebo angioedému (napr. Opuch dýchacieho traktu alebo jazyka, s alebo bez respiračného oslabenia) (pozri časť 4.3) .
Súbežné použitie s inhibítormi angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE)
Pacienti, ktorí súbežne užívajú inhibítory ACE (napr. Ramipril), môžu mať zvýšené riziko angioedému (napr. Opuch dýchacieho traktu alebo jazyka, s respiračným postihnutím alebo bez neho) (pozri časť 4.5).
Ulcerácie ústnej dutiny
U pacientov liečených Afinitorom boli pozorované vredy v ústach, stomatitída a orálna mukozitída (pozri časť 4.8). V týchto prípadoch sa odporúča lokálne ošetrenie, ale treba sa vyhnúť používaniu ústnych vôd obsahujúcich alkohol, peroxidy, jodizované výrobky a deriváty tymianu, pretože môžu zhoršiť stav. Antifungálne látky by sa nemali používať, pokiaľ nebola diagnostikovaná plesňová infekcia (pozri časť 4.5. ).
Udalosti zlyhania obličiek
U pacientov liečených Afinitorom boli pozorované prípady zlyhania obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek), niektoré s fatálnym koncom (pozri časť 4.8). Funkciu obličiek je potrebné monitorovať, najmä ak majú pacienti ďalšie rizikové faktory, ktoré môžu funkciu obličiek ešte zhoršiť.
Laboratórna analýza a monitorovanie
Funkcia obličiek
Bolo hlásené zvýšenie sérového kreatinínu, zvyčajne mierne, a proteinúrie (pozri časť 4.8). Pred začatím liečby Afinitorom a pravidelne počas liečby sa odporúča monitorovať funkciu obličiek, vrátane merania hladín močoviny v krvi (BUN), bielkovín v moči alebo sérového kreatinínu.
Glykémia
Boli hlásené prípady hyperglykémie (pozri časť 4.8). Pred začatím liečby Afinitorom a pravidelne počas liečby sa odporúča monitorovať glykémiu nalačno. Pri súbežnom podávaní Afinitoru s inými liekmi, ktoré môžu vyvolať hyperglykémiu, sa odporúča častejšie sledovanie. Kedykoľvek je to možné, pred liečbou pacienta Afinitorom by sa mala dosiahnuť optimálna kontrola glykémie.
Lipidy
Boli hlásené prípady dyslipidémie (vrátane hypercholesterolémie a hypertriglyceridémie). Pred začatím liečby Afinitorom a pravidelne potom sa odporúča kontrola hladiny cholesterolu a triglyceridov v krvi, ako aj liečba vhodnou medikamentóznou liečbou.
Hematologické parametre
Bolo hlásené zníženie hemoglobínu, lymfocytov, neutrofilov a krvných doštičiek (pozri časť 4.8). Odporúča sa monitorovať kompletný krvný obraz pred začatím liečby Afinitorom a pravidelne počas liečby.
Fungujúce karcinoidné nádory
V multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii u pacientov s funkčnými karcinoidovými nádormi sa porovnával liek Afinitor plus oktreotid s pomalým uvoľňovaním s placebom a oktreotidom s pomalým uvoľňovaním. Štúdia nesplnila primárny koncový ukazovateľ účinnosti (prežívanie bez progresie (PFS)) a predbežná analýza celkového prežitia (OS) bola numericky priaznivá pre skupinu s placebom plus liečbou, oktreotid s pomalým uvoľňovaním. Preto bezpečnosť a účinnosť Afinitoru u pacientov s fungujúcimi karcinoidnými nádormi nebola stanovená.
Prognostické faktory pri neuroendokrinných nádoroch gastrointestinálneho alebo pľúcneho pôvodu
U pacientov s nefunkčnými gastrointestinálnymi alebo pľúcnymi neuroendokrinnými nádormi a s dobrými prognostickými faktormi na začiatku liečby, napr. Ileus ako primárne miesto nádoru a normálne hodnoty chromogranínu A alebo bez postihnutia kostí, je potrebné pred začatím liečby Afinitorom vykonať individuálne posúdenie prínosu a rizika. V podskupine pacientov s ileusom ako primárnym nádorovým miestom bol hlásený obmedzený dôkaz prospešnosti PFS (pozri časť 5.1).
Interakcie
Je potrebné vyhnúť sa súbežnému podávaniu s inhibítormi a induktormi CYP3A4 a / alebo viacliekovou efluxnou pumpou, P-glykoproteínom (PgP). Ak súbežné podávanie a mierny inhibítora alebo induktora CYP3A4 a / alebo PgP sa nedá vyhnúť, je možné zvážiť úpravu dávky Afinitoru na základe očakávanej AUC (pozri časť 4.5).
Súbežná liečba s mocný Inhibítory CYP3A4 dramaticky zvyšujú plazmatické koncentrácie everolimu (pozri časť 4.5). V súčasnosti nie je dostatok údajov na to, aby bolo možné v tejto situácii odporučiť dávkovanie. Preto je súbežná liečba Afinitorom s mocný Inhibítory sa neodporúčajú.
Je potrebná opatrnosť, keď sa Afinitor užíva v kombinácii so substrátmi CYP3A4 s úzkym terapeutickým indexom podávanými perorálne kvôli potenciálu liekových interakcií. Ak sa Afinitor užíva s perorálne podávanými substrátmi CYP3A4 s úzkym terapeutickým indexom (napr. Pimozid, terfenadín, astemizol, cisaprid, chinidín alebo deriváty námeľových alkaloidov), pacienta treba sledovať kvôli vedľajším účinkom popísaným v písomnej informácii pre používateľov. Perorálne podávaný substrát CYP3A4 ( pozri časť 4.5).
Poškodenie funkcie pečene
Expozícia everolimu bola zvýšená u pacientov s miernou (Child-Pugh A), stredne závažnou (Child-Pugh B) a závažnou (Child-Pugh C) poruchou funkcie pečene (pozri časť 5.2).
Afinitor sa odporúča u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (C podľa Childa-Pugha) iba vtedy, ak potenciálny prínos preváži riziko (pozri časti 4.2 a 5.2).
V súčasnosti nie sú k dispozícii žiadne údaje o klinickej účinnosti a bezpečnosti na podporu úpravy dávky na zvládnutie nežiaducich reakcií u pacientov s poruchou funkcie pečene.
Očkovanie
Počas liečby Afinitorom sa treba vyhnúť použitiu živých vakcín (pozri časť 4.5).
Laktóza
Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie galaktózy, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie by nemali užívať tento liek.
Komplikácie pri hojení rán
Spomalené hojenie rán je triednym účinkom derivátov rapamycínu vrátane everolimu. Preto by sa Afinitor mal používať v perioperačnom období opatrne.
04.5 Interakcie s inými liekmi a iné formy interakcie
Everolimus je substrátom CYP3A4, ako aj substrátom a stredne silným inhibítorom PgP. Preto absorpciu a následnú elimináciu everolimu môžu ovplyvniť látky, ktoré interferujú s CYP3A4 a / alebo PgP. In vitroeverolimus je kompetitívny inhibítor CYP3A4 a zmiešaný inhibítor CYP2D6.
Známe a teoretické interakcie s vybranými inhibítormi a induktormi CYP3A4 a PgP sú uvedené v tabuľke 2 nižšie.
Inhibítory CYP3A4 a PgP, ktoré zvyšujú koncentrácie everolimu
Látky, ktoré sú inhibítormi CYP3A4 alebo PgP, môžu zvýšiť koncentrácie everolimu v krvi znížením metabolizmu alebo odtoku everolimu z črevných buniek.
Induktory CYP3A4 a PgP, ktoré znižujú koncentrácie everolimu
Látky, ktoré sú induktormi CYP3A4 alebo PgP, môžu znížiť krvné koncentrácie everolimusu zvýšením metabolizmu alebo odtoku everolimu z črevných buniek.
Tabuľka 2 Účinky iných liečiv na everolimus
Látky, ktorých plazmatickú koncentráciu môže everolimus zmeniť
Na základe výsledkov in vitroje nepravdepodobné, že by systémové koncentrácie získané po perorálnych denných dávkach 10 mg mali za následok inhibíciu PgP, CYP3A4 a CYP2D6. Inhibíciu CYP3A4 a PgP v čreve však nemožno vylúčiť. Interakčná štúdia na zdravých subjektoch ukázala, že súbežné podávanie perorálnej dávky midazolamu, validovaného citlivého substrátu CYP3A a everolimu viedlo k 25% zvýšeniu Cmax midazolamu a 30% zvýšeniu AUC (0-inf) midazolamu. Tento účinok je pravdepodobne spôsobený inhibíciou črevného CYP3A4 everolimom. Preto everolimus môže ovplyvniť biologickú dostupnosť perorálne podávaných substrátov CYP3A4. Klinicky významný účinok na expozíciu perorálne podávaným substrátom CYP3A4 sa však neočakáva (pozri časť 4.4).
Súbežné podávanie everolimu a oktreotidu s pomalým uvoľňovaním zvýšilo Cmin oktreotidu s geometrickým priemerným pomerom (everolimus / placebo) 1,47. Nebolo možné stanoviť klinicky významný vplyv na účinnosť reakcie na everolimus u pacientov s pokročilými neuroendokrinnými nádormi.
Súbežné podávanie everolimusu a exemestanu zvýšilo Cmin a C2h exemestánu o 45%, respektíve 64%. Avšak zodpovedajúce ustálené hladiny estradiolu
(4 týždne) sa nelíšili v oboch liečebných ramenách. U pacientok s pokročilým karcinómom prsníka s pozitívnym hormonálnym receptorom, ktoré dostávali túto kombináciu, nebolo pozorované žiadne zvýšenie nežiaducich udalostí spojených s exemestanom. Zvýšené hladiny exemestanu pravdepodobne nebudú mať vplyv na účinnosť alebo bezpečnosť.
Súbežné použitie s inhibítormi angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE)
Pacienti, ktorí súbežne užívajú inhibítory ACE (napr. Ramipril), môžu mať zvýšené riziko angioedému (pozri časť 4.4).
Očkovanie
Afinitor môže ovplyvniť imunitnú odpoveď na očkovanie, a preto očkovanie vykonané počas liečby Afinitorom môže byť menej účinné. Počas liečby Afinitorom sa treba vyhnúť použitiu živých vakcín (pozri časť 4.4). Príklady živých vakcín sú nasledujúce: intranazálna chrípka, osýpky, príušnice, ružienka, orálna obrna, BCG (Bacillus
Calmette-Guérin), žltá zimnica, kiahne a týfus TY21a.
04.6 Gravidita a laktácia
Ženy vo fertilnom veku / Antikoncepcia u mužov a žien
Ženy vo fertilnom veku musia používať vysoko účinnú metódu antikoncepcie (napr. Metóda hormonálnej antikoncepcie neobsahujúca perorálny estrogén, injekciu alebo implantáciu, antikoncepciu na báze progesterónu, hysterektómiu, tubulárnu ligáciu, úplnú abstinenciu, bariérové metódy, vnútromaternicové teliesko [IUD] a / alebo sterilizácia žien / mužov) počas používania everolimu a až 8 týždňov po ukončení liečby. Mužským pacientom by nemalo byť zakázané počať dieťa.
Tehotenstvo
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití everolimu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali účinky na reprodukčnú toxicitu vrátane embryotoxicity a fetotoxicity (pozri časť 5.3). Potenciálne riziko pre ľudí nie je známe.
Everolimus sa neodporúča používať počas gravidity a u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú antikoncepciu.
Čas kŕmenia
Nie je známe, či sa everolimus vylučuje do ľudského mlieka. U potkanov však everolimus a / alebo jeho metabolity rýchlo prechádzajú do mlieka (pozri časť 5.3). Ženy liečené everolimom by preto nemali dojčiť.
Plodnosť
Potenciál everolimu spôsobovať neplodnosť u pacientov mužského a ženského pohlavia nie je známy, avšak u pacientok (FSH) bola pozorovaná amenorea (sekundárna amenorea a iné menštruačné nepravidelnosti) spojená s nerovnováhou luteinizačného hormónu (LH) / folikuly stimulujúceho hormónu. Plodnosť mužov a žien na základe neklinických nálezov môže byť pri liečbe everolimom narušená (pozri časť 5.3).
04.7 Účinky na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Afinitor môže mierne alebo stredne ovplyvňovať schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Pacientov treba poučiť, aby boli opatrní pri vedení vozidla alebo obsluhe strojov, ak počas liečby Afinitorom pociťujú únavu.
04.8 Nežiaduce účinky
Zhrnutie bezpečnostného profilu
Profil bezpečnosti je založený na súhrnných údajoch od 2 672 pacientov liečených Afinitorom v desiatich klinických štúdiách vrátane schválených indikácií vrátane piatich randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdií fázy III a piatich otvorených štúdií fázy I a fázy II.
Zo súboru bezpečnostných údajov boli najčastejšie nežiaduce reakcie (incidencia ≥ 1/10) (v zostupnom poradí): stomatitída, vyrážka, únava, hnačka, infekcie, nevoľnosť, znížená chuť do jedla, anémia, dysgeúzia, zápal pľúc, periférny edém, hyperglykémia, asténia, svrbenie, zníženie hmotnosti, hypercholesterolémia, epistaxa, kašeľ a bolesť hlavy.
Najčastejšími nežiaducimi reakciami stupňa 3-4 (incidencia ≥ 1/100 na krvácanie, hypofosfatémia, vyrážka, hypertenzia, zápal pľúc, zvýšená hladina alanínaminotransferázy (ALT) zvýšená hladina aspartátaminotransferázy (AST) a diabetes mellitus. Stupne zodpovedajú verzii 3.0 a 4.03 CTCAE.
Tabuľka nežiaducich reakcií
Tabuľka 3 uvádza kategóriu frekvencií nežiaducich reakcií hlásených v súhrnnej analýze bezpečnostných údajov. Nežiaduce reakcie sú uvedené podľa tried orgánových systémov MedDRA a kategórie frekvencií. Kategórie frekvencií sú definované podľa nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥1 / 100,
Tabuľka 3 Nežiaduce reakcie hlásené v klinických štúdiách
Popis vybraných nežiaducich reakcií
V klinických štúdiách a spontánnych hláseniach po uvedení lieku na trh bol everolimus spájaný so závažnými prípadmi reaktivácie hepatitídy B.
V klinických štúdiách a v spontánnych hláseniach po uvedení lieku na trh bol everolimus spájaný s udalosťami zlyhania obličiek (vrátane smrteľných prípadov) a proteinúrie. Odporúča sa monitorovanie funkcie obličiek (pozri časť 4.4).
V klinických štúdiách a v spontánnych hláseniach po uvedení lieku na trh bol everolimus spájaný s prípadmi amenorey (sekundárna amenorea a iné menštruačné nepravidelnosti).
V klinických skúšaniach a spontánnych hláseniach po uvedení lieku na trh bol everolimus spájaný s prípadmi pneumónie spôsobenej pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), niektoré s fatálnym koncom (pozri časť 4.4).
V klinických štúdiách a v spontánnych hláseniach po uvedení lieku na trh bol hlásený angioedém so súčasným alebo bez súčasného použitia ACE inhibítorov (pozri časť 4.4).
Starší pacienti
V súbore údajov o bezpečnosti bolo 37% pacientov liečených Afinitorom vo veku ≥ 65 rokov. Počet pacientov s nežiaducou reakciou vedúcou k prerušeniu liečby bol vyšší u pacientov vo veku ≥ 65 rokov (20% oproti 13%) časté nežiaduce reakcie vedúce k vysadeniu lieku boli zápal pľúc (vrátane intersticiálneho ochorenia pľúc), stomatitída, únava a dýchavičnosť.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité, pretože umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia. V "Príloha V .
04,9 Predávkovanie
Skúsenosti s predávkovaním u ľudí sú veľmi obmedzené. Jednotlivé dávky až do 70 mg boli podané s prijateľnou akútnou znášanlivosťou. Vo všetkých prípadoch predávkovania je potrebné prijať všeobecné podporné opatrenia.
05.0 FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
05.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká, iné cytostatiká, inhibítory proteínkinázy.
ATC kód: L01XE10.
Mechanizmus akcie
Everolimus je selektívny inhibítor mTOR (cicavčí cieľ rapamycínu). mTOR je kľúčová serín-treonínkináza, o ktorej aktivite je známe, že je regulovaná pri mnohých ľudských rakovinách. Everolimus sa viaže na intracelulárny proteín FKBP-12, čím vytvára komplex, ktorý inhibuje aktivitu komplexu mTOR-1 (mTORC1). Inhibícia signálnej dráhy mTORC1 interferuje s transláciou a syntézou proteínu znížením aktivity ribozomálnej proteínkinázy S6 (S6K1) a proteínu viažuceho eukaryotický translačný faktor 4E (4EBP-1), ktoré regulujú proteíny zapojené do bunkového cyklu, angiogenézy a glykolýzy. S6K1 verí sa, že fosforyluje funkčnú doménu 1 aktivácie estrogénového receptora, ktorá je zodpovedná za ligandovo nezávislú aktiváciu receptora. Everolimus znižuje hladiny vaskulárneho endotelového rastového faktora (VEGF), ktorý potencuje nádorové angiogénne procesy. Everolimus je účinný inhibítor rastu a proliferácie rakovinových buniek, endoteliálnych buniek, fibroblastov a buniek hladkého svalstva spojených s krvnými cievami a bolo preukázané, že znižuje glykolýzu v solídnych nádoroch. in vitro A in vivo.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Pokročilý karcinóm prsníka s pozitívnym stavom hormonálnych receptorov
Randomizovaná, dvojito zaslepená, multicentrická štúdia fázy III s liekom Afinitor + exemestan verzus placebo + exemestan BOLERO-2 (CRAD001Y2301) bola vykonaná u postmenopauzálnych žien s rakovinou prsníka s pozitívnym hormonálnym receptorom, HER2 / neu negatívnym v pokročilom štádiu s relapsom alebo progresiou po predchádzajúcej terapii letrozolom alebo anastrozolom. Randomizácia bola stratifikovaná dokumentovanou citlivosťou na predchádzajúcu hormonálnu terapiu a prítomnosťou viscerálnych metastáz. Citlivosť na predchádzajúcu hormonálnu liečbu bola definovaná ako dokumentovaný klinický prínos (úplná odpoveď [CR], čiastočná odpoveď [PR], stabilné ochorenie ≥24 týždňov) na najmenej jednu predchádzajúcu hormonálnu liečbu v pokročilom štádiu alebo najmenej 24 mesiacov adjuvantnej hormonálnej terapie pred nástupom relapsu.
Primárnym koncovým bodom štúdie bolo prežitie bez progresie (PFS) hodnotené RECIST (kritériá hodnotenia odpovede pri pevných nádoroch) na základe hodnotenia skúšajúceho (lokálne rádiologické hodnotenie). Podporné analýzy pre PFS boli založené na nezávislom centralizovanom rádiologickom preskúmaní.
Sekundárne cieľové ukazovatele zahŕňali celkové prežitie (OS), mieru objektívnej odpovede, mieru klinického prínosu, bezpečnostný profil, zmenu kvality života (QoL) a čas do zhoršenia východiskovej kooperatívnej onkológie (ECOG) PS. Stav výkonnosti skupiny).
Celkom 724 pacientov bolo randomizovaných v pomere 2: 1 k everolimusu (10 mg denne) + exemestánu (25 mg denne) (n = 485) alebo k placebu + exemestanu (25 mg denne) (n = 239).). V čase konečnej analýzy OS bol medián trvania liečby everolimom 24,0 týždňov (rozmedzie 1,0-199,1 týždňa). Stredná dĺžka liečby exemestanom bola o 29,5 týždňov (1,0-199,1) dlhšia v skupine s everolimom + exemestan v porovnaní so 14,1 týždňami (1,0-156,0) v skupine s placebom a exemestanom.
Výsledky účinnosti pre primárny koncový ukazovateľ boli získané z konečnej analýzy PFS (pozri tabuľku 4).Pacienti v ramene placebo + exemestan neprešli v čase progresie na everolimus.
Tabuľka 4 Výsledky účinnosti BOLERO-2
Odhadovaný účinok liečby na PFS bol podporený plánovanou podskupinovou analýzou PFS na základe hodnotenia skúšajúceho. Pozitívny účinok liečby everolimom + exemestan verzus placebo + exemestán s odhadovaným pomerom rizika v rozmedzí od 0,25 do 0,60.
V oboch ramenách neboli v priebehu času pozorované žiadne rozdiely až do ≥ 5% zhoršenia skóre globálnej a funkčnej domény QLQ-C30.
Pokročilé neuroendokrinné nádory pankreatického pôvodu (pNET)
Fáza III, multicentrická, randomizovaná, dvojito zaslepená štúdia RADIANT-3 (CRAD001C2324) s liekom Afinitor plus najlepšia podporná starostlivosť (BSC) oproti placebu plus BSC u pacientov s pokročilým pNET, preukázala štatisticky významný klinický prínos lieku Afinitor v porovnaní s placebom s 2,4-násobné predĺženie mediánu prežívania bez progresie (PFS) (11,04 mesiaca oproti 4,6 mesiaca), (HR 0,35; 95 % IS: 0,27, 0,45; p
Do RADIANT-3 boli zaradení pacienti s dobre alebo stredne diferencovanými pokročilými neuroendokrinnými nádormi pankreatického pôvodu (pNET), ktorých choroba pokročila v priebehu predchádzajúcich 12 mesiacov. Liečba analógmi somatostatínu bola povolená ako súčasť BSC.
Primárnym koncovým ukazovateľom štúdie bol PFS hodnotený podľa kritérií hodnotenia odpovede na pevné nádory (RECIST). Po rádiologicky zdokumentovanej progresii mohol lekár otvoriť kód randomizácie pacienta. Pacienti na placebe potom mohli byť liečení Afinitorom v otvorenom stave.
Sekundárne cieľové body zahŕňali bezpečnostný profil, mieru objektívnej odpovede, trvanie odpovede a celkové prežitie (OS).
Celkovo bolo randomizovaných 410 pacientov v pomere 1: 1, aby dostávali Afinitor 10 mg / deň (n = 207) alebo placebo (n = 203). Demografické údaje boli dobre vyvážené (medián veku 58, 55% mužov, 78,5% belochov). Päťdesiat osem percent pacientov v oboch ramenách absolvovalo predchádzajúcu systémovú liečbu. Medián trvania zaslepenej liečby v štúdii bol 37,8 týždňov (rozsah 1,1-129,9 týždňa) u pacientov užívajúcich everolimus a 16,1 týždňov (rozsah 0,4-147,0 týždňa) u tých, ktorí dostávali placebo.
Po progresii ochorenia alebo otvorení slepej štúdie 172 z 203 pacientov (84,7%) pôvodne randomizovaných na placebo prešlo na otvorenú liečbu Afinitorom. Medián trvania otvorenej liečby bol 47,7 týždňa u všetkých pacientov; 67,1 týždňa v 53 pacientov randomizovaných na everolimus, ktorí prešli na otvorený everolimus a 44,1 týždňa u 172 pacientov randomizovaných na placebo, ktorí prešli na otvorený everolimus.
Tabuľka 5 RADIANT -3 - výsledky účinnosti
Neuroendokrinné nádory gastrointestinálneho alebo pľúcneho pôvodu
Fáza III, multicentrická, randomizovaná, dvojito zaslepená štúdia RADIANT-4 (štúdia CRAD001T2302) lieku Afinitor plus najlepšej podpornej starostlivosti (BSC) oproti placebu plus BSC sa uskutočnila u pacientov s neuroendokrinnými nádormi pôvodu gastrointestinálneho alebo pľúcneho pôvodu, dobre diferencovaných (stupeň 1 alebo 2. stupňa) nefunkčné, neoperovateľné alebo metastatické bez predchádzajúcich alebo aktívnych symptómov súvisiacich s karcinoidovým syndrómom.
Primárnym koncovým bodom štúdie bolo prežívanie bez progresie ochorenia (PFS), hodnotené podľa kritérií RECIST (Response Evaluation Criteria), na základe nezávislého rádiologického prieskumu. Podporná analýza PFS bola založená na rádiologickom prehľade miestny vyšetrovateľ. Sekundárne cieľové body zahŕňali celkové prežitie (OS), celkovú mieru odozvy, mieru kontroly chorôb, bezpečnosť, zmenu kvality života (FACT-G) a čas do zhoršenia WHO PS (výkonnostný stav Svetovej zdravotníckej organizácie).
Celkovo bolo randomizovaných 302 pacientov v pomere 2: 1 na liečbu everolimom (10 mg denne) (n = 205) alebo placebom (n = 97). Demografické údaje a charakteristiky ochorenia boli vo všeobecnosti vyrovnané (priemerný vek 63 rokov [rozsah 22–86], 76% belochov, použitie predchádzajúceho analógu somatostatínu [SSA]). Medián trvania zaslepenej liečby bol 40,4 týždňa u pacientov, ktorí dostávali Afinitor, a 19,6 týždňov u tých, ktorí dostávali placebo. Pacienti v ramene s placebom neprešli v čase progresie na everolimus.
Výsledky účinnosti pre primárny koncový ukazovateľ boli získané z konečnej analýzy PFS (pozri tabuľku 6).
Tabuľka 6 RADIANT-4-výsledky prežitia bez progresie
V podporných analýzach bol pozitívny liečebný účinok pozorovaný vo všetkých podskupinách s výnimkou podskupiny pacientov s ileusom ako primárnym nádorovým miestom (ileus: HR = 1,22 [95% IS: 0,56-2,65]; neleus: HR = 0,34 [95% IS: 0,22-0,54]; pľúca: HR = 0,43 [95% CI: 0,24-0,79]).
Vopred plánovaná predbežná analýza OS po 101 úmrtiach (zo 191 potrebných na konečnú analýzu) a 33 mesiacoch sledovania favorizovalo rameno everolimus; v OS však nebol pozorovaný žiadny štatisticky významný rozdiel (HR = 0,73 [95 % CI: 0,48-1,11; p = 0,071]).
V týchto dvoch ramenách neboli pozorované žiadne rozdiely medzi časom do konečného zhoršenia WHO PS (≥ 1 bod) a časom do konečného zhoršenia kvality života (celkové skóre FACT-G ≥ 7 bodov).
Pokročilý karcinóm obličkových buniek
Štúdia RECORD-1 (CRAD001C2240), fáza III, medzinárodná, multicentrická, randomizovaná, dvojito zaslepená, s cieľom porovnať everolimus 10 mg / deň s placebom, obe liečby v kombinácii s najlepšou podpornou starostlivosťou, sa uskutočnila u pacientov s metastatickým karcinómom obličkových buniek ktorí progredovali počas alebo po terapii VEGFR-TKI (inhibítory tyrozínkinázy receptora vaskulárneho endotelového rastového faktora: sunitinib, sorafenib alebo oboje). Povolená bola aj predchádzajúca terapia bevacizumabom a interferónom-alfa. Pacienti boli stratifikovaní podľa prognostických kritérií Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) (priaznivé rizikové skupiny) vs. medziprodukt vs. nepriaznivá) a predchádzajúca protirakovinová terapia (1 vs. 2 predchádzajúce VEGFR-TKI).
Primárnym koncovým ukazovateľom bolo prežitie bez progresie, dokumentované pomocou kritérií reakcie na hodnotenie odpovedí pri pevných nádoroch (RECIST) a hodnotené zaslepeným nezávislým centralizovaným prieskumom. Sekundárne cieľové ukazovatele zahŕňali profil bezpečnosti, mieru objektívnej odpovede nádoru, celkové prežitie, symptómy súvisiace s ochorením a kvalita života. Po rádiologicky zdokumentovanej progresii mohol lekár otvoriť kód randomizácie pacienta: pacienti na placebe potom mohli byť otvorene liečení everolimom 10 mg / deň. L “Nezávislý výbor pre monitorovanie údajov (Nezávislá rada pre kontrolu údajov) odporučil prerušiť štúdiu v čase druhej predbežnej analýzy, pretože primárny cieľový ukazovateľ bol splnený.
Celkovo bolo randomizovaných 416 pacientov v pomere 2: 1 na príjem lieku Afinitor (n = 277) alebo placeba (n = 139). Demografické údaje boli dobre vyvážené (spoločný priemerný vek [61 rokov; rozsah 27-85], 78% mužov, 88% belochov, počet predchádzajúcich terapií VEGFR-TKI [1-74%, 2-26%]). Medián trvania zaslepenej liečby v štúdii bol 141 dní (rozsah 19-451) u pacientov, ktorí dostávali everolimus, a 60 dní (v rozsahu 21-295) u tých, ktorí dostávali placebo.
V primárnom koncovom bode prežívania bez progresie bol Afinitor lepší ako placebo, so štatisticky významným 67% znížením rizika progresie alebo smrti (pozri tabuľku 7).
Tabuľka 7 RECORD-1-výsledky prežitia bez progresie
6-mesačná miera PFS bola 36% pre Afinitor oproti 9% pre placebo.
Potvrdené objektívne nádorové reakcie boli pozorované u 5 pacientov (2%) liečených Afinitorom, zatiaľ čo u pacientov liečených placebom nebola pozorovaná žiadna odpoveď. Preto výhoda prežitia bez progresie predovšetkým odráža populáciu so stabilizáciou ochorenia (čo zodpovedá 67% skupiny liečenej Afinitorom).
Neboli zaznamenané žiadne štatisticky významné rozdiely súvisiace s liečbou vo vzťahu k celkovému prežitiu (pomer rizika 0,87; interval spoľahlivosti: 0,65-1,17; p = 0,177). Prechod pacientov zaradených do skupiny s placebom na otvorený liek Afinitor po progresii ochorenia ovplyvnil stanovenie akýchkoľvek rozdielov v celkovom prežívaní súvisiacich s liečbou.
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Afinitorom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre neuroendokrinné tumory pankreatického pôvodu, neuroendokrinné tumory hrudníka a karcinóm obličkových buniek (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
05.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpcia
U pacientov s pokročilými solídnymi nádormi sa maximálna koncentrácia (Cmax) everolimusu dosahuje v priemere 1 hodinu po podaní everolimu 5 a 10 mg / deň nalačno alebo s ľahkým občerstvením bez tuku. Cmax je úmerná dávke medzi 5 a 10 mg. Everolimus je substrát a stredne silný inhibítor PgP.
Účinok jedla
U zdravých jedincov jedlá s vysokým obsahom tukov znížili systémovú expozíciu everolimusu 10 mg (meranú ako AUC) o 22%a maximálne plazmatické koncentrácie C o 54%. Nízkotučné jedlá znížili AUC o 32%.%A Cmax o 42%. Jedlo však nemalo zrejmý vplyv na profil koncentrácie v čase po absorpčnej fáze.
Distribúcia
Pomer everolimusu k krvnej plazme, ktorý závisí od koncentrácie v rozmedzí 5 až 5 000 ng / ml, sa pohybuje od 17% do 73%. U pacientov s rakovinou liečených everolimom 10 mg / deň je približne 20% koncentrácie everolimusu v plnej krvi obmedzených na plazmu. Väzba na plazmatické bielkoviny je u zdravých osôb a pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene približne 74%. U pacientov s pokročilými solídnymi nádormi bol Vd 191 l v zdanlivom centrálnom kompartmente a 517 l v zjavnom periférnom kompartmente.
Biotransformácia
Everolimus je substrátom CYP3A4 a PgP. Po perorálnom podaní je everolimus hlavnou cirkulujúcou zložkou v ľudskej krvi. V ľudskej krvi bolo identifikovaných šesť hlavných metabolitov everolimusu, vrátane troch monohydroxylovaných metabolitov, dvoch produktov vytvorených hydrolytickým otvorením cyklického kruhu a konjugovaného everolimus fosfatidylcholínu. Tieto metabolity boli tiež identifikované u živočíšnych druhov používaných v štúdiách toxicity. približne 100 -krát menšia aktivita ako everolimus. Preto sa predpokladá, že everolimus predstavuje väčšinu z celkovej farmakologickej aktivity.
Vylúčenie
Priemerný perorálny klírens (CL / F) everolimusu po dávke 10 mg / deň u pacientov s pokročilými solídnymi nádormi bol 24,5 l / h. Priemerný eliminačný polčas everolimusu je približne 30 hodín.
Neuskutočnili sa žiadne špecifické štúdie vylučovania u pacientov s rakovinou; údaje zo štúdií u pacientov po transplantácii sú však k dispozícii. Po podaní jednorazovej dávky rádioaktívneho everolimusu v kombinácii s cyklosporínom sa 80% rádioaktivity zachytilo v stolici, zatiaľ čo 5% sa vylúčilo do moču. Pôvodný produkt nebol detegovaný v moči a v stolici.
Farmakokinetika v rovnovážnom stave
Po podaní everolimu pacientom s pokročilými solídnymi nádormi bola AUC0-a v rovnovážnom stave úmerná dávke v rozmedzí dávok 5 až 10 mg / deň. Rovnovážny stav sa dosiahne do dvoch týždňov. Cmax je úmerná dávke medzi 5 a 10 mg. Tmax sa dosiahne 1 až 2 hodiny po podaní V rovnovážnom stave je AUC0-? významne koreluje s minimálnymi hladinami v krvi.
Špeciálne kategórie pacientov
Poškodenie funkcie pečene
Bezpečnosť, znášanlivosť a farmakokinetika everolimu bola hodnotená v dvoch štúdiách s jednorazovou perorálnou dávkou tabliet Afinitoru u 8 a 34 osôb s poruchou funkcie pečene v porovnaní s osobami s normálnou funkciou pečene.
V prvej štúdii bola priemerná AUC everolimu u 8 subjektov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh B) dvakrát vyššia ako u 8 osôb s normálnou funkciou pečene.
V druhej štúdii zahŕňajúcej 34 subjektov s rôznym stupňom poškodenia funkcie pečene došlo v porovnaní s subjektmi s normálnou funkciou pečene k 1,6-násobnému, 3,3-násobnému a 3,6-násobnému zvýšeniu expozície (AUC0-inf) u subjektov s miernym (dieťa -Pugh A), stredne ťažká (Child-Pugh B) a závažná (Child-Pugh C) porucha funkcie pečene.
Farmakokinetické simulácie s opakovanými dávkami podporujú odporúčania pre dávky u osôb s poruchou funkcie pečene na základe ich stavu podľa Childa-Pugha.
Na základe výsledkov týchto dvoch štúdií sa odporúča úprava dávky u pacientov s poruchou funkcie pečene (pozri časti 4.2 a 4.4).
Porucha funkcie obličiek
V populačnej farmakokinetickej analýze u 170 pacientov s pokročilými solídnymi nádormi nebol zaznamenaný žiadny významný vplyv klírensu kreatinínu (25-178 ml / min) na everolimus CL / F. (Rozsah klírensu kreatinínu: 11-107 ml / min) neovplyvnil farmakokinetika everolimu u pacientov po transplantácii.
Starší pacienti
Z hodnotenia populačnej farmakokinetiky u pacientov s rakovinou nebol zaznamenaný žiadny významný vplyv veku (27-85 rokov) na perorálny klírens everolimu.
Etnicita
U japonských a belošských pacientov s rakovinou s podobnou funkciou pečene je orálny klírens (CL / F) podobný. Podľa populačnej farmakokinetickej analýzy je CL / F v priemere o 20% vyšší u pacientov po transplantácii čiernej pleti.
05.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Predklinický bezpečnostný profil everolimusu bol hodnotený u myší, potkanov, ošípaných, opíc a králikov. Hlavnými cieľovými orgánmi identifikovanými u rôznych živočíšnych druhov boli samčie a samičie reprodukčné orgány (testikulárna tubulárna degenerácia, znížený obsah spermií v nadsemenníku a atrofia maternice); pľúca (zvýšené alveolárne makrofágy) u potkanov a myší; pankreas (degranulácia a vakuolizácia exokrinných buniek u opíc a ošípaných a degenerácia buniek ostrovčekov u opice) a oči (nepriehľadnosť línie predného lentikulárneho stehu) iba u potkanov. Menšie renálne zmeny boli pozorované u potkanov (exacerbácia vekom podmieneného lipofuscínu v tubulárnom epiteli, zvýšenie hydronefrózy) a u myší (exacerbácia základných lézií). U opíc alebo ošípaných neboli žiadne známky renálnej toxicity.
Zdá sa, že spontánne sa vyskytujúce choroby pozadia (chronická myokarditída u potkanov, plazmatická a srdcová infekcia vírusom Coxsackie u opíc, kokcidiálne zamorenie gastrointestinálneho traktu u prasiatok, kožné lézie u myší a opíc) sú liečené everolimom. Také nálezy sa zvyčajne pozorovali v prítomnosti úrovní systémovej expozície v terapeutickom rozsahu alebo vyššom, s výnimkou potkanov, kde v dôsledku vysokej distribúcie v tkanive tieto zistenia vznikajú pod terapeutickou expozíciou.
V štúdii mužskej fertility na potkanoch bola morfológia semenníkov ovplyvnená pri dávkach 0,5 mg / kg alebo vyšších a pohyblivosť spermií, počet spermií a hladiny testosterónu v plazme boli znížené na 5 mg / kg. Táto hodnota vedie k zníženiu plodnosti samcov. . Neexistovali žiadne dôkazy o reverzibilite.
V štúdiách reprodukčnej toxicity na zvieratách sa nezmenila ženská fertilita. Perorálne dávky everolimu ≥0,1 mg / kg u samíc potkanov (približne 4% AUC0-24h u pacientov, ktorí dostávali dennú dávku 10 mg) však viedli k zvýšeniu straty vopred implantovaných embryí.
Everolimus prechádza placentou a bol preukázaný ako toxický pre plod. U potkanov spôsobil everolimus embryotoxicitu a fetálnu toxicitu, ktoré sa prejavujú ako úmrtnosť a znížená hmotnosť plodu v prítomnosti systémovej expozície pod terapeutickým rozsahom. Incidencia kostrových zmien a malformácií pri 0,3 a 0,9 mg / kg (rázštep hrudnej kosti) je zvýšený. U králikov sa embryotoxicita prejavila zvýšením oneskorenej resorpcie.
Štúdie genotoxicity hodnotiace všetky hlavné aspekty genotoxicity nepreukázali klastogénnu alebo mutagénnu aktivitu. Podávanie everolimusu po dobu až 2 rokov nepreukázalo žiadny onkogénny potenciál u myší a potkanov až do najvyšších dávok zodpovedajúcich 3,9 -násobku a 0,2 -násobku očakávanej klinickej systémovej expozície.
06.0 FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
06.1 Pomocné látky
Butylovaný hydroxytoluén (E321)
Stearan horečnatý
Monohydrát laktózy
Hypromelóza
Krospovidón typu A
Bezvodá laktóza
06.2 Nekompatibilita
Nie je to relevantné.
06.3 Obdobie platnosti
3 roky.
06.4 Špeciálne opatrenia na uchovávanie
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 ° C.
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom a vlhkosťou.
06.5 Charakter vnútorného obalu a obsahu balenia
Blister z hliníka / polyamidu / hliníka / PVC obsahujúci 10 tabliet.
Afinitor 2,5 mg tablety
Balenia obsahujúce 30 alebo 90 tabliet.
Afinitor 5 mg tablety
Balenia obsahujúce 10, 30 alebo 90 tabliet
Afinitor 10 mg tablety
Balenia obsahujúce 10, 30 alebo 90 tabliet
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
06.6 Návod na použitie a zaobchádzanie
Nepoužitý liek a odpady z tohto lieku musia byť zlikvidované v súlade s miestnymi predpismi.
07.0 DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Novartis Europharm Limited
Business park Frimley
Camberley GU16 7SR
UK
08.0 REGISTRAČNÉ ČÍSLO
Afinitor 2,5 mg tablety
EU/1/09/538/009
039398096
EU/1/09/538/010
039398108
Afinitor 5 mg tablety
EU/1/09/538/001
039398019
EU/1/09/538/003
039398033
EU/1/09/538/007
Afinitor 10 mg tablety
EU/1/09/538/004
039398045
EU/1/09/538/006
039398060
EU/1/09/538/008
09.0 DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE ALEBO OBNOVENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie: 3. augusta 2009
Dátum posledného obnovenia: 3. augusta 2014
10.0 DÁTUM REVÍZIE TEXTU
D.CCE, máj 2016
