Účinné látky: kapecitabín
Xeloda 150 mg filmom obalené tablety
Príbalové letáky Xeloda sú k dispozícii pre veľkosti balenia:- Xeloda 150 mg filmom obalené tablety
- Xeloda 500 mg filmom obalené tablety
Prečo sa používa Xeloda? Načo to je?
Xeloda patrí do skupiny liekov nazývaných „cytostatické lieky“, ktoré zastavujú rast rakovinových buniek. Xeloda obsahuje 150 mg kapecitabínu, ktorý samotný nie je cytostatickým liekom. Iba raz absorbovaný telom sa transformuje na aktívny protirakovinový liek (vo väčšej miere v nádorových tkanivách ako v normálnych tkanivách).
Xelodu predpisujú lekári na liečbu rakoviny hrubého čreva, konečníka, žalúdka alebo prsníka. Xeloda je tiež predpísaná na zabránenie vzniku novej rakoviny hrubého čreva po úplnom chirurgickom odstránení nádoru.
Xeloda sa môže používať samostatne alebo v kombinácii s inými liekmi.
Kontraindikácie Kedy sa Xeloda nemá používať
Neužívajte Xelodu:
- ak ste alergický na kapecitabín alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6). Informujte svojho lekára, ak viete, že ste alergický alebo nadmerne reagujete na tento liek,
- ak ste v minulosti mali závažnú reakciu na liečbu fluórpyrimidínom (skupina protirakovinových liekov, ako je fluóruracil),
- ak ste tehotná alebo dojčíte,
- ak máte príliš nízke hladiny bielych krviniek a krvných doštičiek v krvi (leukopénia, neutropénia alebo trombocytopénia),
- ak máte závažné problémy s pečeňou alebo obličkami,
- ak máte známy nedostatok enzýmu dihydropyrimidíndehydrogenázy (DPD) zapojeného do metabolizmu uracilu a tymínu alebo
- ak sa v súčasnosti liečite alebo ste boli počas posledných 4 týždňov liečený brivudínom, sorivudínom alebo látkami podobných tried ako súčasť terapie herpes zoster (ovčie kiahne alebo požiar sv. Antona).
Opatrenia pri používaní Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Xelodu
Predtým, ako začnete užívať Xelodu, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika:
- ak máte ochorenie obličiek alebo pečene,
- ak máte alebo máte problémy so srdcom (napríklad nepravidelný srdcový tep alebo bolesti vyžarujúce z hrudníka do čeľuste a naopak, spôsobené fyzickou námahou a v dôsledku problémov s prietokom krvi do srdca),
- ak máte ochorenie mozgu (napríklad nádor, ktorý sa rozšíril do mozgu) alebo poškodenie nervov (neuropatia),
- ak máte nerovnováhu v hladinách vápnika (zistiteľné krvnými testami),
- ak máte cukrovku,
- ak nemôžete udržať v tele jedlo alebo vodu kvôli silnej nevoľnosti a vracaniu,
- ak trpíte hnačkou,
- ak ste alebo môžete byť dehydrovaný,
- ak máte v krvi nerovnováhu iónov (nerovnováhu elektrolytov, ktorú je možné zistiť v krvných testoch),
- ak máte problémy s očami, pretože možno budete potrebovať ďalšie sledovanie očí.
- ak máte závažnú kožnú reakciu.
Nedostatok dihydropyrimidíndehydrogenázy (DPD): Nedostatok DPD je zriedkavé ochorenie vyskytujúce sa pri narodení, ktoré vo všeobecnosti nie je spojené so zdravotnými problémami, pokiaľ neužívate určité lieky. Ak máte neznámy nedostatok DPD a užívate Xelodu, vedľajšie účinky uvedené v časti 4 „Možné vedľajšie účinky“ sa môžu vyskytnúť v závažnej forme. Ak vás niektorý z vedľajších účinkov znepokojuje alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to svojmu lekárovi (pozri časť 4 „Možné vedľajšie účinky“).
Deti a dospievajúci
Xeloda nie je indikovaná na liečbu detí a dospievajúcich. Nepodávajte Xelodu deťom a dospievajúcim.
Interakcie Ktoré lieky alebo potraviny môžu zmeniť účinok Xelody
Iné lieky a Xeloda
Skôr ako začnete s liečbou, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi, ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky. To má zásadný význam, pretože súbežný príjem niekoľkých liekov môže posilniť alebo znížiť ich účinok. Osobitnú pozornosť treba venovať súbežnému príjmu:
- lieky proti dne (alopurinol),
- lieky na riedenie krvi (kumarín, warfarín),
- niektoré antivírusové lieky (sorivudín a brivudín),
- lieky na liečbu záchvatov alebo chvenia (fenytoín),
- interferón alfa,
- rádioterapia a niektoré lieky používané na liečbu rakoviny (kyselina folínová, oxaliplatina, bevacizumab, cisplatina, irinotekan),
- lieky používané na liečbu nedostatku kyseliny listovej.
Xeloda s jedlom a nápojmi
Xelodu musíte užiť do 30 minút po jedle.
Upozornenia Je dôležité vedieť, že:
Tehotenstvo a dojčenie
Pred začatím liečby povedzte svojmu lekárovi, ak ste tehotná, máte podozrenie alebo plánujete otehotnieť. Neužívajte Xelodu, ak ste tehotná alebo máte podozrenie, že ste tehotná. Počas užívania Xelody nesmiete dojčiť. Pred užitím tohto lieku sa poraďte so svojím lekárom alebo lekárnikom.
Vedenie vozidla a obsluha strojov
Xeloda vám môže spôsobiť závrat, nevoľnosť alebo únavu. Preto je možné, že Xeloda môže ovplyvniť schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.
Xeloda obsahuje bezvodú laktózu
Ak vám váš lekár povedal, že neznášate niektoré cukry, kontaktujte svojho lekára pred užitím tohto lieku.
Dávka, spôsob a čas podávania Ako používať Xelodu: Dávkovanie
Vždy užívajte tento liek presne tak, ako vám povedal váš lekár alebo lekárnik. Ak si nie ste niečím istý, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.
Xelodu má predpisovať iba lekár, ktorý sa špecializuje na používanie antineoplastických liekov.
Tablety Xelody sa majú prehltnúť celé a zapiť vodou do 30 minút po jedle.
Váš lekár vám predpíše dávkovanie a liečebný režim, ktoré sú pre vás to pravé. Dávka Xelody je založená na povrchu tela. Vypočítava sa z výšky a hmotnosti. Zvyčajná dávka pre dospelých je 1 250 mg / m2 telesného povrchu dvakrát denne (ráno a večer). Navrhujú sa dva príklady: osoba s hmotnosťou 64 kg a výškou 1,64 m má telesný povrch 1,7 m2 a musí užívať 4 tablety 500 mg a 1 tabletu 150 mg dvakrát denne. Osoba s hmotnosťou 80 kg a výškou 1,80 m má telesný povrch 2,00 m2 a musí užite 5 tabliet po 500 mg dvakrát denne.
Tablety Xeloda sa zvyčajne užívajú 14 dní, po ktorých nasleduje 7 -dňová prestávka (počas ktorej sa žiadne tablety neužívajú). Týchto 21 dní zodpovedá cyklu terapie.
V kombinácii s inými liekmi môže byť zvyčajná dávka pre dospelých nižšia ako 1 250 mg / m2 telesného povrchu a tablety možno bude potrebné užívať rôzne dlho (napr. Každý deň, bez prestávky).
Váš lekár vám povie, akú dávku máte užívať, kedy ju máte užívať a ako dlho ju máte užívať.
Váš lekár vám môže predpísať kombináciu 150 mg a 500 mg tabliet pre každú silu.
- Tablety užívajte ráno a večer podľa predpisu lekára.
- Tablety užite do 30 minút po jedle (raňajky a večera).
- Je dôležité užívať všetky lieky podľa predpisu lekára.
Predávkovanie Čo robiť, ak ste užili príliš veľa Xelody
Ak užijete viac Xelody, ako máte
Ak užijete viac Xelody, ako máte, kontaktujte svojho lekára čo najskôr pred užitím ďalšej dávky.
Ak užijete viac Xelody, ako máte, môžu sa u vás objaviť nasledujúce vedľajšie účinky: nevoľnosť alebo vracanie, hnačka, zápal alebo ulcerácia čreva alebo úst, bolesť alebo krvácanie z čreva alebo žalúdka alebo útlm kostnej drene (zníženie určitého typ krviniek). Ak sa u vás vyskytne ktorýkoľvek z týchto príznakov, ihneď kontaktujte svojho lekára.
Ak zabudnete užiť Xelodu:
Neužívajte vynechanú dávku a nezdvojnásobujte ďalšiu. Namiesto toho pokračujte v normálnom dávkovaní a kontaktujte svojho lekára.
Ak prestanete užívať Xelodu:
Ukončenie liečby kapecitabínom nespôsobuje vedľajšie účinky.Ukončenie kapecitabínu, ak užívate kumarínové antikoagulanciá (obsahujúce napr. Fenprokumon), môže vyžadovať, aby váš lekár zmenil dávku antikoagulancia.
Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.
Vedľajšie účinky Aké sú vedľajšie účinky lieku Xeloda
Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.
PRESTAŇTE ihneď užívať Xelodu a kontaktujte svojho lekára, ak sa u vás vyskytne ktorýkoľvek z nasledujúcich príznakov:
- Hnačka: ak máte nárast čriev o 4 alebo viac za deň v porovnaní s normálnym vyprázdňovaním alebo nočnou hnačkou.
- Zvracanie: ak vraciate viac ako raz za 24 hodín.
- Nevoľnosť: ak stratíte chuť do jedla a množstvo jedla prijatého za deň je oveľa menšie ako obvykle.
- Stomatitída: ak máte bolesť, začervenanie, opuch alebo vredy v ústach alebo v hrdle.
- Kožná reakcia ruka-noha: ak máte bolesť, opuch a začervenanie alebo mravčenie v rukách a / alebo nohách.
- Horúčka: ak máte telesnú teplotu 38 ° C alebo vyššiu.
- Infekcia: ak máte akékoľvek príznaky infekcie baktériami alebo vírusmi alebo inými organizmami.
- Bolesť na hrudníku: ak pocítite bolesť lokalizovanú v strede hrudníka, najmä ak sa objaví počas cvičenia.
- Steven-Johnsonov syndróm: ak sa u vás objaví bolestivá červená alebo purpurová vyrážka, ktorá sa šíri a pľuzgiere a / alebo iné lézie, ktoré sa začnú objavovať na sliznici (napr. V ústach a na perách), najmä ak ste v minulosti mali citlivosť na svetlo, infekcie dýchací systém (napr. bronchitída) a / alebo horúčka.
Ak sa zachytia včas, tieto vedľajšie účinky sa zvyčajne zlepšia do 2 až 3 dní od ukončenia liečby. Ak príznaky pretrvávajú, ihneď kontaktujte lekára. Váš lekár vám môže odporučiť pokračovať v užívaní lieku v nižších dávkach.
Okrem vyššie uvedených, ďalšie veľmi časté vedľajšie účinky hlásené pri použití samotného Xelody, ktoré môžu postihnúť viac ako 1 z 10 ľudí, sú:
- bolesť brucha
- vyrážka, suchá alebo svrbivá koža
- únava
- strata chuti do jedla (anorexia).
Tieto vedľajšie účinky môžu byť závažné. Preto vždy, keď spozorujete vedľajší účinok, ihneď kontaktujte svojho lekára. Váš lekár vám povie, aby ste znížili dávku a / alebo dočasne zastavili liečbu Xelodou. Pomôže to znížiť pravdepodobnosť, že vedľajší účinok bude pretrvávať alebo sa zmení na vážny vedľajší účinok.
Ďalšie vedľajšie účinky sú:
Bežné vedľajšie účinky (môžu postihnúť až 1 z 10 ľudí) zahŕňajú:
- zníženie počtu bielych alebo červených krviniek v krvi (pozorované pri testoch),
- dehydratácia, strata hmotnosti,
- nedostatok spánku (nespavosť), depresia,
- bolesť hlavy, ospalosť, závrat, abnormálne pocity na koži (necitlivosť alebo mravčenie), zmena chuti,
- podráždenie očí, zvýšené slzenie, červené oči (konjunktivitída),
- zápal žíl (tromboflebitída),
- dýchavičnosť, krvácanie z nosa, kašeľ, nádcha,
- opary alebo iné herpetické infekcie,
- infekcie pľúc alebo dýchacieho systému (napr. zápal pľúc alebo zápal priedušiek),
- krvácanie z čriev, zápcha, bolesť v hornej časti brucha, poruchy trávenia, prebytočný vzduch, sucho v ústach,
- kožná vyrážka, vypadávanie vlasov (alopécia), začervenanie kože, suchá koža, svrbenie, zmena farby kože, strata kože, zápal kože, zmeny nechtov,
- bolesť kĺbov alebo končatín (končatín), hrudníka alebo chrbta,
- horúčka, opuch končatín, pocit choroby,
- problémy s funkciou pečene (pozorované v krvných testoch) a zvýšený bilirubín v krvi (vylučuje sa pečeňou).
Menej časté vedľajšie účinky (môžu postihnúť menej ako 1 zo 100 ľudí) zahŕňajú:
- infekcia krvi, infekcia močových ciest, infekcia kože, infekcia nosa a hrdla, plesňové infekcie (vrátane ústnej dutiny), chrípka, gastroenteritída, absces,
- mäkké opuchy pod kožou (lipóm),
- zníženie počtu krviniek vrátane krvných doštičiek, zriedenie krvi (pozorované v testoch),
- alergia,
- cukrovka, znížená hladina draslíka v krvi, podvýživa, zvýšené hladiny triglyceridov v krvi,
- stav zmätenosti, záchvaty paniky, depresia nálady, znížené libido,
- ťažkosti s rozprávaním, zhoršenie pamäti, strata koordinácie pohybov, porucha rovnováhy, mdloby, poškodenie nervov (neuropatia) a problémy so zmyslami,
- rozmazané alebo dvojité videnie,
- závrat, bolesť ucha,
- nepravidelný srdcový tep a palpitácie (arytmia), bolesť na hrudníku a srdcový záchvat (srdcový záchvat),
- krvné zrazeniny v hlbokých žilách, vysoký alebo nízky krvný tlak, návaly tepla, chlad v končatinách (končatinách), purpurové škvrny na koži,
- krvné zrazeniny v žilách pľúc (pľúcna embólia), kolaps pľúc, strata krvi s kašľom, astma, dýchavičnosť pri námahe,
- nepriechodnosť čriev, hromadenie tekutiny v bruchu, zápal tenkého alebo hrubého čreva, žalúdka alebo pažeráka, bolesť v podbrušku, ťažkosti v bruchu, pálenie záhy (reflux jedla zo žalúdka), krv v stolici,
- žltačka (zožltnutie kože a očí),
- kožný vred a pľuzgiere, kožné reakcie na slnečné svetlo, začervenanie dlaní, opuch alebo bolesť tváre,
- opuch alebo stuhnutosť kĺbov, bolesť kostí, svalová slabosť alebo stuhnutosť,
- zhromažďovanie tekutín v obličkách, zvýšená frekvencia močenia v noci, inkontinencia, krv v moči, zvýšená hladina kreatinínu v krvi (znak poruchy funkcie obličiek),
- neobvyklé krvácanie z pošvy,
- opuch (edém), zimnica a stuhnutosť.
Niektoré z týchto vedľajších účinkov sú bežné, keď sa kapecitabín používa s inými liekmi na liečbu rakoviny. Ďalšie vedľajšie účinky pozorované v tejto súvislosti sú:
Bežné vedľajšie účinky (môžu postihnúť až 1 z 10 ľudí) zahŕňajú:
- zníženie hladiny sodíka, horčíka a vápnika v krvi, zvýšenie hladiny cukru v krvi,
- bolesť nervov,
- zvonenie v ušiach (tinnitus), strata sluchu,
- zápal žíl,
- škytavka, zmenený hlas,
- bolesť alebo zmenený / abnormálny pocit v ústach, bolesť čeľuste,
- potenie, nočné potenie,
- svalové kŕče,
- ťažkosti s močením, krv alebo bielkoviny v moči,
- podliatiny alebo reakcie v mieste vpichu (spôsobené liekmi podávanými súčasne injekciou).
Zriedkavé vedľajšie účinky (môžu postihnúť až 1 z 1 000 ľudí) zahŕňajú:
- zúženie alebo zablokovanie slzného kanálika (stenóza slzného kanálika),
- zlyhanie pečene,
- zápal vedúci k dysfunkcii alebo zablokovaniu vylučovania žlče (cholestatická hepatitída),
- špecifické zmeny na elektrokardiograme (predĺženie QT),
- niektoré typy arytmií (vrátane ventrikulárnej fibrilácie, torsades de pointes a bradykardie),
- zápal oka spôsobujúci bolesť a potenciálne problémy so zrakom,
- zápal kože vedúci k červeným škvrnám a odlupovaniu v dôsledku ochorenia imunitného systému.
Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky (môžu postihnúť až 1 z 10 000 ľudí) zahŕňajú:
- závažné kožné reakcie, ako je vyrážka, ulcerácia a tvorba pľuzgierov, ktoré môžu zahŕňať vredy v ústach, nose, genitáliách, rukách, nohách a očiach (červené a opuchnuté oči).
Hlásenie vedľajších účinkov
Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V. Vedľajšie účinky môžete pomôcť poskytnúť viac informácií o bezpečnosti tohto lieku.
Expirácia a retencia
Uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.
Neskladujte pri teplote nad 30 ° C.
Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na vonkajšom obale a na štítku po „EXP“. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.
Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Opýtajte sa svojho lekárnika, ako zlikvidovať lieky, ktoré už nepoužívate. Pomôže to chrániť životné prostredie.
Zloženie a lieková forma
Čo Xeloda obsahuje
Účinnou látkou je kapecitabín (150 mg na jednu filmom obalenú tabletu).
Ďalšie pomocné látky sú:
- Jadro tablety: bezvodá laktóza, sodná soľ kroskarmelózy, hypromelóza, mikrokryštalická celulóza, magnéziumstearát.
- Obal tablety: hypromelóza, oxid titaničitý (E171), žltý a červený oxid železitý (E172), mastenec.
Ako vyzerá Xeloda a obsah balenia
Svetlá broskyňová, bikonvexná, podlhovastá filmom obalená tableta, s vyrazeným „150“ na jednej strane a „Xeloda“ na druhej strane.
Balenie 150 mg filmom obalenej tablety Xeloda obsahuje 60 filmom obalených tabliet (6 blistrov po 10 tabliet).
Zdrojový leták: AIFA (Talianska agentúra pre lieky). Obsah zverejnený v januári 2016. Súčasné informácie nemusia byť aktuálne.
Aby ste mali prístup k najaktuálnejšej verzii, odporúča sa navštíviť webovú stránku AIFA (Talianska agentúra pre lieky). Vylúčenie zodpovednosti a užitočné informácie.
01.0 NÁZOV LIEKU
TABLETY XELODA 150 MG potiahnuté filmom
02.0 KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá filmom obalená tableta obsahuje 150 mg kapecitabínu.
Pomocná látka so známym účinkom:
každá filmom obalená tableta obsahuje 15,6 mg bezvodej laktózy.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
03.0 LIEKOVÁ FORMA
Filmom obalená tableta.
Xeloda 150 mg filmom obalené tablety sú svetlo broskyňové, bikonvexné, podlhovasté tablety, s vyrazeným „150“ na jednej strane a „Xeloda“ na druhej strane.
04.0 KLINICKÉ INFORMÁCIE
04.1 Terapeutické indikácie
Xeloda je indikovaná na adjuvantnú liečbu u pacientov podstupujúcich chirurgický zákrok pre rakovinu hrubého čreva v štádiu III (Dukes C) (pozri časť 5.1).
Xeloda je indikovaná na liečbu metastatického kolorektálneho karcinómu (pozri časť 5.1).
Xeloda je indikovaná na liečbu prvej línie pokročilého karcinómu žalúdka v kombinácii s režimom na báze platiny (pozri časť 5.1).
Xeloda v kombinácii s docetaxelom (pozri časť 5.1) je indikovaná na liečbu pacientok s lokálne pokročilým alebo metastatickým karcinómom prsníka po zlyhaní cytotoxickej chemoterapie. Predchádzajúca terapia musela zahŕňať „antracyklín. Xeloda je navyše indikovaná ako monoterapia na liečbu pacientok s lokálne pokročilým alebo metastatickým karcinómom prsníka po zlyhaní taxánu a režimu chemoterapie obsahujúcich antracyklín alebo u ktorých nie je antracyklín indikovaný“. ďalšia antracyklínová terapia.
04.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Xelodu má predpisovať iba lekár, ktorý sa špecializuje na používanie antineoplastických liekov. Počas prvého liečebného cyklu sa odporúča všetkým pacientom dôsledné sledovanie.
Liečba sa má prerušiť, ak dôjde k závažnej toxicite alebo progresii ochorenia. Výpočty štandardných a znížených dávok na základe povrchu tela pre počiatočné dávky Xelody 1 250 mg / m2 a 1 000 mg / m2 sú podrobne uvedené v tabuľkách 1 a 2 v uvedenom poradí.
Dávkovanie
Odporúčané dávkovanie (pozri časť 5.1):
Monoterapia
Rakovina hrubého čreva, hrubého čreva a konečníka
Pri monoterapii je odporúčaná počiatočná dávka kapecitabínu pri adjuvantnej liečbe rakoviny hrubého čreva, metastatického kolorektálneho alebo lokálne pokročilého alebo metastatického karcinómu prsníka 1250 mg / m2, podávaná dvakrát denne (ráno a večer; celkovo denne 2500 mg / m2) pre 14 dní, po ktorých nasleduje 7-dňová prestávka. Adjuvantná terapia u pacientov s rakovinou hrubého čreva v štádiu III sa odporúča celkovo 6 mesiacov.
Asociačná terapia
Rakovina hrubého čreva, hrubého čreva a konečníka a žalúdka
Pri kombinovanej liečbe sa má odporúčaná počiatočná dávka kapecitabínu znížiť na 800 - 1 000 mg / m 2, ak sa podáva dvakrát denne počas 14 dní, po ktorých nasleduje 7 -dňová prestávka, alebo na 625 mg / m 5.1). V kombinácii s irinotekanom je odporúčaná počiatočná dávka 800 mg / m2 pri podávaní dvakrát denne počas 14 dní, po čom nasleduje 1. deň v kombinácii s irinotekanom v dávke 200 mg / m2 7 dní. Zavedenie bevacizumabu do kombinovaného režimu nemá žiadny vplyv na počiatočnú dávku kapecitabínu. U pacientov liečených kombináciou kapecitabínu a cisplatiny sa má pred podaním cisplatiny začať premedikácia na udržanie adekvátnej hydratácie a antiemetická liečba podľa súhrnu charakteristických vlastností cisplatiny. premedikácia antiemetikami sa odporúča u pacientov liečených kombináciou kapecitabínu a oxaliplatiny podľa súhrnu charakteristických vlastností oxaliplatiny. U pacientov s rakovinou hrubého čreva v štádiu III sa odporúča 6-mesačná adjuvantná liečba.
Rakovina prsníka
V kombinácii s docetaxelom je odporúčaná počiatočná dávka kapecitabínu pri liečbe metastatického karcinómu prsníka 1250 mg / m2 dvakrát denne počas 14 dní, po ktorých nasleduje 7-dňová prestávka, v kombinácii s docetaxelom 75 mg / m2 počas 1 hodiny intravenózne infúzia každé 3 týždne. U pacientov užívajúcich kombináciu kapecitabínu a docetaxelu sa má pred podaním docetaxelu začať premedikácia perorálnymi kortikosteroidmi, ako je dexametazón, podľa súhrnu charakteristických vlastností docetaxelu.
Výpočet dávky Xelody
Tabuľka 1 Výpočty štandardnej a zníženej dávky kapecitabínu na základe telesného povrchu, počiatočná dávka 1 250 mg / m2
Tabuľka 2 Výpočty štandardnej a zníženej dávky kapecitabínu na základe povrchu tela, počiatočná dávka 1 000 mg / m2
Úprava dávkovania počas liečby:
Generál
Toxicitu spôsobenú podávaním kapecitabínu je možné zvládnuť symptomatickou liečbou a / alebo úpravou dávky (prerušenie liečby alebo zníženie dávky). Hneď ako sa dávka zníži, nesmie sa už zvyšovať. V prípade toxicít, ktoré podľa názoru ošetrujúceho lekára pravdepodobne nebudú závažné alebo smrteľné, ako je alopécia, zmenená chuť, zmeny nechtov, môže v liečbe pokračovať rovnakou dávkou bez zníženia alebo prerušenia. Pacienti užívajúci kapecitabín by mali byť upozornení na potrebu okamžitého prerušenia liečby, ak dôjde k stredne závažnej alebo závažnej toxicite. Dávky kapecitabínu vylúčené z dôvodu toxicity nemožno nahradiť. Nasledujúce odporúčané úpravy dávky v prípade toxicity:
Tabuľka 3 Schéma znižovania dávky kapecitabínu (3-týždňový cyklus alebo kontinuálna liečba)
* Podľa spoločných kritérií toxicity (verzia 1) Národného ústavu pre liečbu rakoviny Kanady (NCIC CGT) alebo Spoločných terminologických kritérií pre nežiaduce udalosti (CTCAE) Programu hodnotenia terapie rakoviny, US National Cancer Institute, verzia 4.0 . Pre syndróm ruka-noha a hyperbilirubinémia pozri časť 4.4.
Hematológia
Pacienti s východiskovým počtom neutrofilov
Úpravy dávky kvôli toxicite, keď sa kapecitabín používa v 3-týždňovom cykle v kombinácii s inými liekmi
Keď sa kapecitabín používa v 3-týždňových cykloch v kombinácii s inými liekmi, kvôli toxicite kapecitabínu sa majú vykonať úpravy dávky podľa tabuľky 3 vyššie a podľa príslušného súhrnu charakteristických vlastností iného lieku (liekov). .
Ak je na začiatku liečebného cyklu indikovaný odklad liečby buď kapecitabínom alebo iným liekom (inými liekmi), podávanie všetkých liekov sa musí odložiť, až kým sa neobnovia požiadavky na obnovenie podávania všetkých liekov.
V priebehu liečby, pokiaľ ide o toxicity, ktoré ošetrujúci lekár považuje za nesúvisiace s kapecitabínom, má liečba kapecitabínom pokračovať a dávka iného lieku sa má upraviť podľa príslušných informácií o predpisovaní.
Ak sa má iný liek (lieky) natrvalo vysadiť, liečbu kapecitabínom je možné obnoviť, ak sú splnené požiadavky na opätovné zavedenie kapecitabínu.
Tento prístup platí pre všetky indikácie a všetky špeciálne skupiny pacientov.
Úpravy dávky kvôli toxicite, ak sa kapecitabín používa ako kontinuálna liečba v kombinácii s inými liekmi
Úpravy dávky kvôli toxicite, ak sa kapecitabín používa ako kontinuálna liečba v kombinácii s inými liekmi, sa majú vykonať podľa kap. 3 vyššie pre kapecitabín a v súlade s príslušným súhrnom charakteristických vlastností lieku pre ostatné lieky.
Úprava dávkovania v konkrétnej populácii pacientov:
Zhoršená funkcia pečene
Údaje o bezpečnosti a účinnosti nie sú dostatočné na to, aby poskytli návod na úpravu dávky u pacientov s poruchou funkcie pečene. Neexistujú žiadne údaje o zlyhaní pečene v dôsledku cirhózy alebo hepatitídy.
Zhoršená funkcia obličiek
Kapecitabín je kontraindikovaný u pacientov s ťažkou renálnou insuficienciou (klírens kreatinínu nižší ako 30 ml / min [Cockcroft a Gault] na začiatku). Incidencia nežiaducich reakcií 3. alebo 4. stupňa u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (východiskový klírens kreatinínu 30-50 ml / min) je vyššia ako v celkovej populácii. Pri počiatočnej dávke 1 250 mg / m2 sa odporúča 75% zníženie u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek na začiatku. Počiatočná dávka 1 000 mg / m Ak sa u pacienta počas liečby vyvinie nežiaduca udalosť stupňa 2, 3 alebo 4, starostlivé sledovanie a „Okamžité prerušenie liečby a ďalšia dávka sa má upraviť tak, ako je uvedené v tabuľke 3 vyššie. Ak vypočítaný klírens kreatinínu počas liečby klesne Ak je pod 30 ml / min, podávanie Xelody sa má prerušiť. Tieto odporúčania o úprave dávky pri poruche funkcie obličiek platia pre monoterapiu aj pre kombinované použitie (pozri tiež nižšie uvedenú časť „Starší pacienti“).
Seniori
Pri použití samotného kapecitabínu nie je potrebná žiadna úprava počiatočnej dávky.U pacientov ≥ 60 rokov v porovnaní s mladšími subjektmi sa však častejšie hlásili nežiaduce reakcie súvisiace s liečbou 3. alebo 4. stupňa.
Keď sa kapecitabín používal v kombinácii s inými látkami, starší pacienti (≥ 65 rokov) zaznamenali viac nežiaducich reakcií na liek 3. a 4. stupňa vrátane tých, ktoré viedli k ukončeniu liečby, ako mladší pacienti. Odporúča sa starostlivé sledovanie pacientov vo veku ≥ 60 rokov.
- V kombinácii s docetaxelom: U pacientov vo veku 60 rokov a starších bol pozorovaný zvýšený výskyt nežiaducich reakcií spojených s liečbou 3. alebo 4. stupňa a závažných nežiaducich reakcií súvisiacich s liečbou (pozri časť 5.1). Počiatočná dávka kapecitabínu sa znížila na 75% (950 mg / m denne.
Pediatrická populácia
Kapecitabín nie je relevantný pre pediatrickú populáciu pri indikáciách rakoviny hrubého čreva, hrubého čreva, konečníka, žalúdka a prsníka.
Spôsob podávania
Tablety Xelody sa majú prehltnúť a zapiť vodou do 30 minút po jedle.
04.3 Kontraindikácie
• História závažných alebo neočakávaných reakcií na liečbu fluórpyrimidínom.
• Precitlivenosť na kapecitabín alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1 alebo na fluóruracil.
• U pacientov so známou úplnou absenciou aktivity dihydropyrimidíndehydrogenázy (DPD) (pozri časť 4.4).
• Počas tehotenstva a dojčenia.
• U pacientov s ťažkými formami leukopénie, neutropénie alebo trombocytopénie.
• U pacientov s ťažkým poškodením funkcie pečene.
• U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu nižší ako 30 ml / min).
• Počas liečby sorivudínom alebo jeho chemicky príbuznými analógmi, ako je brivudín (pozri časť 4.5).
• Ak existujú akékoľvek kontraindikácie pre akékoľvek lieky v kombinovanom režime, tento liek by sa nemal používať.
04.4 Špeciálne upozornenia a vhodné opatrenia pri používaní
The toxicita obmedzujúca dávku zahŕňajú hnačku, bolesť brucha, nevoľnosť, stomatitídu a syndróm ruka-noha (kožná reakcia ruka-noha, palmárno-plantárna erytrodysestézia). Väčšina nežiaducich reakcií je reverzibilná a nevyžaduje trvalé prerušenie liečby, aj keď môže byť nevyhnutné prerušenie alebo zníženie dávky.
Hnačka. Pacientov so závažnou hnačkou je potrebné starostlivo sledovať a v prípade dehydratácie im podať tekutiny a elektrolyty. Môžu sa podávať štandardné antidiarrheálne ošetrenia (napr. Loperamid). Hnačka 2. stupňa podľa spoločných kritérií toxicity NCIC znamená zvýšenie zo 4 na 6 výbojov za deň alebo nočné vypúšťanie, pri hnačke 3. stupňa zvýšenie o 7 až 9 výbojov za deň alebo inkontinenciu a malabsorpciu a pri hnačke 4. stupňa a zvýšenie o ≥ 10 výbojov za deň alebo silne krvácajúca hnačka alebo potreba parenterálnej podpory. V prípade potreby je potrebné znížiť dávku (pozri časť 4.2).
Dehydratácia. Dehydratácii je potrebné predchádzať alebo ju opravovať, keď k nej dôjde. Pacienti s anorexiou, asténiou, nauzeou, vracaním alebo hnačkou sa môžu rýchlo dehydratovať. Dehydratácia môže spôsobiť akútne zlyhanie obličiek, najmä u pacientov s už existujúcou poruchou funkcie obličiek alebo keď sa kapecitabín podáva v kombinácii so známymi nefrotoxickými liekmi. Akútne renálne zlyhanie sekundárne súvisiace s dehydratáciou môže byť potenciálne smrteľné. Ak dôjde k dehydratácii stupňa 2 (alebo vyššej), liečba kapecitabínom sa má ihneď ukončiť a dehydratácia sa upraví. V liečbe sa nemá pokračovať, pokiaľ nie je pacient rehydratovaný a ak nie je upravená alebo kontrolovaná akákoľvek vyvolávajúca príčina. Podľa potreby je potrebné upraviť dávku kvôli vyvolávajúcej nežiaducej udalosti (pozri časť 4.2).
Syndróm ruka-noha (tiež známa ako kožná reakcia ruka-noha alebo palmárno-plantárna erytrodysestézia alebo erytém končatín vyvolaný chemoterapiou). Syndróm ruky a nohy 1. stupňa je definovaný ako necitlivosť, dysestézia / parestézia, mravčenie, bezbolestný edém alebo erytém rúk a / alebo nôh a / alebo nepríjemné pocity, ktoré nebránia normálnym aktivitám pacienta.
Syndróm ruky a nohy 2. stupňa je definovaný ako bolestivý erytém a edém v rukách a / alebo nohách a / alebo nepohodlie, ktoré ovplyvňuje každodenné činnosti pacienta.
Syndróm ruky a nohy 3. stupňa je definovaný ako mokré škálovanie, ulcerácia, tvorba pľuzgierov a silná bolesť v rukách a / alebo nohách a / alebo silné nepohodlie, ktoré pacientovi znemožňuje pracovať alebo vykonávať každodenné činnosti. Ak je ruka druhého alebo tretieho stupňa -dôjde k syndrómu nohy, pozastavte podávanie kapecitabínu, kým sa intenzita symptómov neupraví alebo kým sa nezníži na 1. stupeň. Po nástupe syndrómu ruka-noha 3. stupňa sa majú nižšie dávky kapecitabínu znížiť. Keď sa kapecitabín a cisplatina používajú v kombinácii, použitie vitamínu B6 (pyridoxín) na symptomatickú alebo sekundárnu profylaxiu liečby syndrómu ruka-noha sa neodporúča, pretože publikované prípady ukázali, že môže znížiť účinnosť cisplatiny. Existujú určité dôkazy o tom, že dexpanthenol je účinný pri profylaxii syndrómu ruka-noha u pacientov liečených Xelodou.
Kardiotoxicita. Liečba fluórpyrimidínom je spojená s kardiotoxicitou, vrátane infarktu myokardu, angíny, arytmie, kardiogénneho šoku, náhlej smrti a elektrokardiografických zmien (vrátane veľmi zriedkavých prípadov predĺženia QT intervalu). Tieto nežiaduce reakcie sa môžu častejšie vyskytovať u pacientov s predchádzajúcou anamnézou koronárnej artérie U pacientov užívajúcich kapecitabín bola hlásená srdcová arytmia (vrátane ventrikulárnej fibrilácie, torsades de pointes a bradykardie), angina pectoris, infarkt myokardu, srdcové zlyhanie a kardiomyopatia. Pri významnej angíne pectoris je potrebná osobitná opatrnosť (pozri časť 4.8).
Hypo- alebo hyperkalcémia. Počas liečby kapecitabínom boli hlásené prípady hypo- alebo hyperkalcémie. Zvláštna opatrnosť je potrebná u pacientov s anamnézou hypo- alebo hyperkalciémie (pozri časť 4.8).
Ochorenia centrálneho alebo periférneho nervového systému. Na pacientov s ochoreniami centrálneho alebo periférneho nervového systému, napr. Mozgovými metastázami alebo neuropatiou, sa má pozerať opatrne (pozri časť 4.8).
Diabetes mellitus alebo poruchy elektrolytov. Pacientov s diabetes mellitus alebo s poruchami elektrolytov, vzhľadom na možnosť zhoršenia počas liečby kapecitabínom, treba brať s opatrnosťou.
Antikoagulanciá odvodené od kumarínu. V interakčnej štúdii s podaním jednej dávky warfarínu došlo k významnému zvýšeniu priemernej AUC (+ 57%) S-warfarínu. Tieto údaje naznačujú „interakciu, pravdepodobne v dôsledku“ inhibície izoenzýmu cytochrómu P450 2C9 kapecitabínom. Pacienti užívajúci perorálne antikoagulanciá odvodené od kumarínu spolu s kapecitabínom by mali byť pravidelne monitorovaní, aby sa zistili možné zmeny parametrov koagulácie (INR alebo protrombín). času) a dávka antikoagulancií sa má podľa toho upraviť (pozri časť 4.5).
Zhoršená funkcia pečene. Pretože nie sú k dispozícii údaje o bezpečnosti a účinnosti u pacientov s poruchou funkcie pečene, použitie kapecitabínu sa má starostlivo sledovať u pacientov s ľahkou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene bez ohľadu na prítomnosť alebo neprítomnosť pečeňových metastáz. Podávanie kapecitabínu sa má prerušiť, ak nastane zvýšenie bilirubínu súvisiace s liečbou vyššie ako 3,0 x ULN alebo zvýšenie koncentrácie pečeňových aminotransferáz (ALT, AST) súvisiace s liečbou vyššie ako 2,5 x ULN. Monoterapiu je možné obnoviť, keď bilirubín klesne na ≤3,0 x ULN alebo pečeňové aminotransferázy klesnú na ≤2,5 x ULN.
Zhoršená funkcia obličiek. Incidencia nežiaducich reakcií 3. alebo 4. stupňa u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 30-50 ml / min) je vyššia ako v celkovej populácii (pozri časti 4.2 a 4.3).
Nedostatok dihydropyrimidíndehydrogenázy (DPD): Zriedkavá, neočakávaná a závažná toxicita (napr. Stomatitída, hnačka, mukozitída, neutropénia a neurotoxicita) spojená s 5-FU súvisí s nedostatkom aktivity DPD.
Pacienti s nízkou alebo žiadnou aktivitou DPD, enzýmu, ktorý sa podieľa na rozklade fluóruracilu, majú zvýšené riziko závažných, život ohrozujúcich alebo smrteľných nežiaducich reakcií spôsobených fluóruracilom. Aj keď nedostatok DPD nemožno presne identifikovať, je známe, že pacienti s určitými homozygotnými alebo zloženými heterozygotnými mutáciami génového lokusu DPYD, ktoré spôsobujú úplnú alebo takmer úplnú absenciu enzymatickej aktivity DPD (stanovené laboratórnou analýzou), majú najväčšie riziko život ohrozujúcej alebo smrteľnej toxicity a nemali by byť liečené Xelodou (pozri časť 4.3). Zistilo sa, že žiadna dávka nie je bezpečná pre pacientov s úplnou absenciou aktivity DPD.
Pacienti s čiastočným nedostatkom DPD (ako sú pacienti s heterozygotnými mutáciami v DPYD) a u ktorých sa predpokladá, že prínos lieku Xeloda prevažuje nad jeho rizikami (berúc do úvahy vhodnosť alternatívneho režimu chemoterapie bez fluopyrimidínu) by sa malo liečiť s mimoriadnou opatrnosťou a často monitorovať s úpravou dávky podľa toxicity. Nie sú k dispozícii dostatočné údaje odporučiť konkrétnu dávku u pacientov s čiastočnou aktivitou DPD, meranú špecifickým testom.
U pacientov s neidentifikovaným nedostatkom DPD, ktorí sú liečení kapecitabínom, sa môže vyskytnúť život ohrozujúca toxicita, ako napríklad epizódy akútneho predávkovania (pozri časť 4.9). V prípade akútnej toxicity stupňa 2-4 sa má liečba ihneď ukončiť. Na základe klinického posúdenia nástupu, trvania a závažnosti pozorovaných toxicít sa má zvážiť trvalé prerušenie liečby.
Očné komplikácie: Pacienti by mali byť starostlivo sledovaní z dôvodu oftalmologických komplikácií, ako je keratitída a poruchy rohovky, najmä ak majú v anamnéze očné poruchy. Liečba očných porúch sa má začať klinicky vhodným spôsobom.
Závažné kožné reakcie: Xeloda môže vyvolať závažné kožné reakcie, ako je Stevensov-Johnsonov syndróm a toxická epidermálna nekrolýza. U pacientov, u ktorých sa počas liečby Xelodou vyskytne závažná kožná reakcia, sa má tento liek natrvalo vysadiť.
Pretože tento liek obsahuje ako pomocnú látku bezvodú laktózu, pacienti so zriedkavými dedičnými formami intolerancie galaktózy, nedostatkom enzýmu Lapp laktázy a malabsorpciou glukózy a galaktózy by nemali užívať tento liek.
04.5 Interakcie s inými liekmi a iné formy interakcie
Interakčné štúdie boli vykonané len u dospelých.
Interakcie s inými liekmi:
Substráty cytochrómu P-450 2C9: Okrem štúdií s warfarínom neboli vykonané žiadne formálne štúdie liekových interakcií medzi kapecitabínom a inými substrátmi CYP2C9. Pri podávaní kapecitabínu spolu so substrátmi 2C9 (napr. Fenytoínom) je potrebná opatrnosť. Pozri tiež interakciu s inými antikoagulanciami získanými z kumarínu a časť 4.4.
Antikoagulanciá odvodené od kumarínuU pacientov súbežne liečených kapecitabínom a antikoagulanciami odvodenými od kumarínu, ako je warfarín a fenprokumon, boli hlásené zmeny v koagulačných parametroch a / alebo krvácanie. Tieto reakcie sa vyskytli v priebehu niekoľkých dní až niekoľkých mesiacov po zahájení liečby kapecitabínom a v niektorých prípadoch do jedného mesiaca po ukončení liečby kapecitabínom. V klinickej farmakokinetickej interakčnej štúdii po podaní jednorazovej 20 mg dávky warfarínu zvýšila liečba kapecitabínom AUC S-warfarínu o 57% s 91% zvýšením INR. Pretože metabolizmus R-warfarínu nebol zmenený, tieto údaje naznačujú, že kapecitabín znižuje izoenzým 2C9, ale nemá žiadny vplyv na izoenzýmy 1A2 a 3A4. Pacienti, ktorí súbežne s kapecitabínom užívajú antikoagulanciá odvodené od kumarínu, by mali byť pravidelne sledovaní z dôvodu možného výskytu zmien v koagulačné parametre (PT alebo INR) a dávkovanie antikoagulancií je potrebné zodpovedajúcim spôsobom upraviť.
Fenytoín: Pri súbežnom užívaní kapecitabínu a fenytoínu boli zaznamenané zvýšenia plazmatických koncentrácií fenytoínu, čo má v individuálnych prípadoch za následok príznaky intoxikácie fenytoínom. Pacienti, ktorí užívajú fenytoín súbežne s kapecitabínom, majú byť pravidelne sledovaní, či sa v nich nevyskytuje zvýšený plazmatický koncentrát fenytoínu.
Kyselina listová / kyselina listová: Štúdia zahŕňajúca kombináciu kapecitabínu a kyseliny folínovej ukázala, že kyselina folínová nemá významný vplyv na farmakokinetiku kapecitabínu a jeho metabolitov. Kyselina folínová však má vplyv na farmakodynamiku kapecitabínu, ktorého toxicitu môže zvýšiť kyselina folínová: maximálna tolerovaná dávka (MTD) monoterapie kapecitabínom v prerušovaných režimoch je 3000 mg / m2 denne, zatiaľ čo keď bol kapecitabín spojený s kyselinou folínovou ( 30 mg po dvakrát denne) maximálna tolerovaná dávka klesla na iba 2 000 mg / m2 za deň. Zvýšenie toxicity môže byť relevantné pri prechode z 5-FU / LV na režim na báze kapecitabínu. Vzhľadom na podobnosť medzi kyselinou folínovou a kyselinou listovou môže byť zvýšená toxicita relevantná aj pri doplnení kyseliny listovej pri liečbe nedostatku folátu .
Sorivudín a analógy: Medzi sorivudínom a 5-FU bola hlásená klinicky významná interakcia liečivo-liečivo, ktorá je dôsledkom sorivudínovej inhibície dihydropyrimidíndehydrogenázy. Táto interakcia, ktorá vedie k zvýšenej toxicite fluórpyrimidínu, je potenciálne smrteľná. Z tohto dôvodu sa kapecitabín nemá podávať súbežne so sorivudínom alebo jeho chemicky príbuznými analógmi, ako je brivudín (pozri časť 4.3). Medzi ukončením liečby sorivudínom alebo jeho chemicky príbuznými analógmi, ako je brivudín, a začatím liečby kapecitabínom je potrebné dodržať prestávku v trvaní najmenej 4 týždňov.
Antacidá: Bol skúmaný účinok antacidu obsahujúceho hydroxid hlinitý a hydroxid horečnatý na farmakokinetiku kapecitabínu. Došlo k miernemu zvýšeniu plazmatických koncentrácií kapecitabínu a jeho metabolitu (5 "-DFCR); nemal žiadny vplyv na 3 hlavné metabolity (5 "-DFUR, 5-FU a FBAL).
Allopurinol: Boli pozorované interakcie 5-FU s alopurinolom s možným znížením účinnosti 5-FU. Je potrebné vyhnúť sa súbežnému podávaniu alopurinolu a kapecitabínu.
Interferón alfa: maximálna tolerovaná dávka (MTD) kapecitabínu bola 2 000 mg / m2 denne, ak sa užíva v kombinácii s interferónom alfa-2a (3 MIU / m denne), v porovnaní s 3 000 mg / m
Rádioterapia: Maximálna tolerovaná dávka (MTD) monoterapie kapecitabínom pri použití prerušovaného režimu je 3 000 mg / m buď kontinuálne dávkovanie alebo denné dávkovanie od pondelka do piatku v spojení so 6-týždňovým liečebným cyklom rádioterapie.
Oxaliplatina: Pri podávaní kapecitabínu v kombinácii s oxaliplatinou alebo v kombinácii s oxaliplatinou a bevacizumabom nebol klinicky významný rozdiel v expozícii kapecitabínu alebo jeho metabolitom, voľnej alebo celkovej platine.
Bevacizumab: V prítomnosti oxaliplatiny nebol klinicky významný vplyv bevacizumabu na farmakokinetické parametre kapecitabínu alebo jeho metabolitov.
Interakcia s jedlom
Vo všetkých klinických štúdiách bolo pacientom odporučené užívať kapecitabín do 30 minút po jedle. Pretože sú súčasné údaje o bezpečnosti a účinnosti založené na podávaní lieku s jedlom, odporúča sa kapecitabín podávať s jedlom. Podávanie s jedlom znižuje rýchlosť absorpcie kapecitabínu (pozri časť 5.2).
04.6 Gravidita a laktácia
Ženy v plodnom veku / antikoncepcia u mužov a žien
Ženám vo fertilnom veku sa má odporučiť, aby sa počas liečby kapecitabínom vyhli riziku gravidity. Ak počas liečby kapecitabínom dôjde k otehotneniu, pacientka má byť informovaná o potenciálnom riziku pre plod. Počas liečby sa má používať účinná metóda antikoncepcie.
Tehotenstvo
Neuskutočnili sa žiadne štúdie s kapecitabínom u gravidných žien; možno však predpokladať, že kapecitabín, keď sa podáva tehotným ženám, môže spôsobiť poškodenie plodu. V štúdiách reprodukčnej toxicity na zvieratách malo podanie kapecitabínu za následok embryonálnu letalitu a teratogenitu. Tieto výsledky sú očakávanými účinkami derivátov fluórpyrimidínu. Kapecitabín je kontraindikovaný v gravidite.
Čas kŕmenia
Nie je známe, či sa kapecitabín vylučuje do materského mlieka. Významné množstvo kapecitabínu a jeho metabolitov bolo nájdené v mlieku laktujúceho myši. Dojčenie sa má počas obdobia liečby kapecitabínom prerušiť.
Plodnosť
Neexistujú žiadne údaje o Xelode a jej vplyve na plodnosť. Pivotné štúdie lieku Xeloda zahŕňali ženy vo fertilnom veku a mužov iba vtedy, ak boli ochotní používať primeranú antikoncepciu, aby sa vyhli otehotneniu počas celej štúdie a počas primeraného obdobia po nej.
Účinky na fertilitu boli pozorované v štúdiách na zvieratách (pozri časť 5.3).
04.7 Účinky na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Capecitabine má mierny alebo stredný vplyv na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Kapecitabín môže vyvolať závraty, únavu a nevoľnosť.
04.8 Nežiaduce účinky
Zhrnutie bezpečnostného profilu
Celkový bezpečnostný profil kapecitabínu je založený na údajoch od viac ako 3 000 pacientov liečených kapecitabínom samotným alebo kapecitabínom v kombinácii s rôznymi režimami chemoterapie vo viacerých indikáciách. Profily bezpečnosti monoterapie kapecitabínom v populáciách pacientov s metastatickým karcinómom prsníka, metastatickým kolorektálnym karcinómom a adjuvantným karcinómom hrubého čreva sú podobné. Podrobnosti o hlavných štúdiách, vrátane návrhov štúdií a kľúčových výsledkov účinnosti, pozri časť 5.1.
Najčastejšie hlásenými a / alebo klinicky relevantnými nežiaducimi reakciami lieku súvisiacimi s liečbou (ADR) boli gastrointestinálne poruchy (najmä hnačka, nauzea, vracanie, bolesť brucha, stomatitída), syndróm ruka-noha (palmárno-plantárna erytrodysestézia), únava, asténia, anorexia, kardiotoxicita, zhoršenie funkcie obličiek, kde už predtým bola narušená funkcia, a trombóza / embólia.
Súhrn nežiaducich reakcií v tabuľkovej forme
ADR, ktoré skúšajúci považuje za pravdepodobne, pravdepodobne alebo vzdialene súvisiace s podávaním kapecitabínu, sú uvedené v tabuľke 4 pre samotný kapecitabín a v tabuľke 5 pre kapecitabín v kombinácii s rôznymi režimami chemoterapie vo viacerých indikáciách. Nasledujúce termíny sa používajú na klasifikáciu ADR podľa ich frekvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100,
Monoterapia kapecitabínom:
Tabuľka 4 uvádza ADR súvisiace s používaním kapecitabínu v monoterapii na základe súhrnnej analýzy údajov o bezpečnosti z troch hlavných štúdií zahŕňajúcich viac ako 1 900 pacientov (štúdie M66001, SO14695 a SO14796). ADR boli zaradené do špecifickej skupiny frekvencií podľa „celkového výskytu odvodeného z agregovanej analýzy“.
Tabuľka 4 Súhrn súvisiacich nežiaducich reakcií hlásených u pacientov liečených kapecitabínom v monoterapii.
Kapecitabín v kombinovanej terapii:
V tabuľke 5 sú uvedené nežiaduce reakcie súvisiace s používaním kapecitabínu v kombinácii s rôznymi režimami chemoterapie vo viacerých indikáciách na základe údajov o bezpečnosti od viac ako 3 000 pacientov. Nežiaduce účinky boli zaradené do špecifickej skupiny frekvencií (veľmi časté alebo časté) na základe najvyššieho výskytu pozorované v pivotných klinických štúdiách a iba vtedy, ak sú doplnkové k opatreniam pozorovaným pri monoterapii kapecitabínom alebo ak patria do skupiny s vyššou frekvenciou ako monoterapia kapecitabínom (pozri tabuľku 4). Menej časté ADR hlásené pre kapecitabín v kombinovanej terapii sú v súlade s ADR hlásenými pre kapecitabín v monoterapii alebo monoterapii kombinovanými liekmi (v literatúre a / alebo v ich súhrne charakteristických vlastností).
Niektoré z ADR sú reakcie, ktoré sa často vyskytujú pri kombinovaných liekoch (napr. Periférna senzorická neuropatia s docetaxelom alebo oxaliplatinou, hypertenzia s bevacizumabom); zhoršenie vyvolané liečbou kapecitabínom však nemožno vylúčiť.
Tabuľka 5 Súhrn ADR hlásených u pacientov liečených kapecitabínom v kombinovanej terapii okrem tých, ktoré boli pozorované pri kapecitabíne samotnom alebo pozorované v skupine s vyššou frekvenciou ako samotný kapecitabín.
+ Pre každý výraz bola frekvencia vypočítaná na základe ADR všetkých stupňov. Pre výrazy označené „+“ bola frekvencia vypočítaná na základe ADR stupňa 3-4. ADR boli zahrnuté na základe najvyššieho výskytu pozorovaného v pivotných klinických štúdiách kombinovanej terapie.
Opis výberu nežiaducich reakcií
Syndróm ruka-noha (pozri časť 4.4):
V štúdiách s monoterapiou kapecitabínom (vrátane štúdií adjuvantnej liečby rakoviny hrubého čreva, liečby metastatického kolorektálneho karcinómu a liečby rakoviny prsníka) s kapecitabínom 1 250 mg / m2 dvakrát denne v 1. až 14. deň každé tri týždne, syndróm ruka-noha akéhokoľvek stupňa bol pozorovaný s frekvenciou v rozmedzí od 53% do 60%; v ramene kapecitabín / docetaxel na liečbu metastatického karcinómu prsníka bola frekvencia 63%. V kombinovanej terapii s kapecitabínom s kapecitabínom 1 000 mg / m2 dvakrát denne v 1. až 14. deň každé tri týždne sa pozoroval akýkoľvek stupeň syndrómu ruka-noha s frekvenciou v rozmedzí od 22% do 30%.
Ako súčasť metaanalýzy 14 klinických štúdií s údajmi od viac ako 4700 pacientov liečených kapecitabínom v monoterapii alebo kapecitabínom v kombinácii s rôznymi režimami chemoterapie vo viacerých indikáciách (rakovina hrubého čreva, hrubého čreva, konečníka, žalúdka a prsníka), syndróm ruka-noha akýkoľvek stupeň sa vyskytol u 2066 pacientov (43%) po mediáne 239 dní (95% IS: 201, 288) od začiatku liečby kapecitabínom. Vo všetkých kombinovaných štúdiách existovala „štatisticky významná asociácia medzi nasledujúcimi kovariátami a zvýšeným rizikom vzniku syndrómu ruka-noha: zvýšenie počiatočnej dávky kapecitabínu (gram), zníženie kumulatívnej dávky kapecitabínu (0,1 x kg), zvýšenie relatívnej intenzita dávky v prvých 6 týždňoch, predĺžené trvanie študijnej liečby (týždne), postupujúci vek (10-ročné prírastky), ženské pohlavie a dobrý východiskový výkonnostný stav ECOG (0 vs ≥ 1).
Hnačka (pozri časť 4.4):
Kapecitabín môže vyvolať nástup hnačky, ktorá bola pozorovaná až u 50% pacientov.
Výsledky metaanalýzy 14 klinických štúdií s údajmi od viac ako 4700 pacientov liečených kapecitabínom ukázali, že vo všetkých kombinovaných štúdiách existovala „štatisticky významná asociácia medzi nasledujúcimi kovariátami a zvýšeným rizikom vzniku hnačky: zvýšená počiatočná dávka kapecitabín (gram), predĺženie trvania študijnej liečby (týždne), postupný vek (10-ročné prírastky) a ženské pohlavie. Štatisticky významná asociácia bola pozorovaná medzi nasledujúcimi kovariátami a znížením rizika vzniku hnačky: zvýšenie kumulatívnej dávky kapecitabínu (0,1 x kg) a zvýšenie relatívnej intenzity dávky počas prvých 6 týždňov.
Kardiotoxicita (pozri časť 4.4):
Okrem ADR opísaných v tabuľkách 4 a 5, založených na „súhrnnej analýze údajov o klinickej bezpečnosti zo 7 klinických štúdií zahŕňajúcich 949 pacientov (2 štúdie fázy III a 5 fázy II s metastatickým kolorektálnym karcinómom) a s metastatickým karcinómom prsníka), v súvislosti s používaním samotného kapecitabínu boli pozorované nasledujúce ADR s incidenciou menej ako 0,1%: kardiomyopatia, srdcové zlyhanie, náhla smrť a komorové extrasystoly.
Encefalopatia:
Okrem ADR opísaných v tabuľkách 4 a 5 bolo na základe vyššie uvedenej súhrnnej analýzy údajov o klinickej bezpečnosti zo 7 klinických štúdií používanie samotného kapecitabínu spojené aj s encefalopatiou, s incidenciou nižšou ako 0,1%.
Špeciálne populácie
Starší pacienti (pozri časť 4.2):
„Analýza údajov o bezpečnosti u pacientov vo veku ≥ 60 rokov liečených kapecitabínom v monoterapii a“ analýza pacientov liečených terapeutickou kombináciou kapecitabínu a docetaxelu ukázala zvýšený výskyt nežiaducich reakcií 3. a 4. stupňa spojených s liečbou a s liečbou závažné nežiaduce reakcie v porovnaní s pacientmi mladšími ako 60 rokov. Okrem toho pacienti vo veku ≥ 60 rokov liečení kapecitabínom a docetaxelom predčasne prerušili liečbu kvôli častejším nežiaducim reakciám ako pacienti mladší ako 60 rokov.
Výsledky metaanalýzy 14 klinických štúdií s údajmi od viac ako 4700 pacientov liečených kapecitabínom ukázali, že vo všetkých kombinovaných štúdiách existovala „štatisticky významná súvislosť medzi“ vekovým pokrokom (10-ročné prírastky) a zvýšeným rizikom. rozvoja syndrómu ruka-noha a hnačky a zníženého rizika vzniku neutropénie.
Sex
Výsledky metaanalýzy 14 klinických štúdií s údajmi od viac ako 4700 pacientov liečených kapecitabínom ukázali, že vo všetkých kombinovaných štúdiách došlo k „štatisticky významnému spojeniu medzi ženským pohlavím a zvýšeným rizikom vzniku syndrómu. Ruka-noha a hnačka a znížené riziko vzniku neutropénie.
Pacienti s poruchou funkcie obličiek (pozri časti 4.2, 4.4 a 5.2):
Analýza údajov o bezpečnosti u pacientov liečených kapecitabínom v monoterapii (kolorektálny karcinóm) s poruchou funkcie obličiek na začiatku preukázala zvýšený výskyt nežiaducich reakcií súvisiacich s liečbou 3. a 4. stupňa v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek (36% u pacientov bez poškodenia funkcie obličiek n = 268 vs 41% pri miernom poškodení n = 257 a 54% pri stredne ťažkom n = 59) (pozri časť 5.2). Zvýšenie miery zníženia dávky (44%) sa pozorovalo u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek oproti 33% a 32% u pacientov s miernou alebo žiadnou poruchou funkcie obličiek a zvýšenie predčasného ukončenia liečby (21% prerušenia počas prvých dvoch cyklov) oproti 5% a 8% u pacientov s malým alebo žiadnym poškodením funkcie obličiek.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité, pretože umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia www .agenziafarmaco.gov .it / it / zodpovedný.
04,9 Predávkovanie
K prejavom akútneho predávkovania patrí nevoľnosť, vracanie, hnačka, mukozitída, podráždenie a krvácanie do gastrointestinálneho traktu, ako aj útlm kostnej drene. Klinické zvládanie predávkovania by malo prebiehať prostredníctvom konvenčnej terapie a podpornej lekárskej intervencie s cieľom napraviť prítomné klinické prejavy a zabrániť všetkým ich možným komplikáciám.
05.0 FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
05.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: cytostatikum (antimetabolit).
ATC kód: L01BC06.
Kapecitabín je necytotoxický fluórpyrimidínkarbamát, ktorý pôsobí ako orálne podávateľný prekurzor cytotoxickej formy 5-fluóruracilu (5-FU). Kapecitabín sa aktivuje niekoľkými enzymatickými krokmi (pozri časť 5.2). Enzým zapojený do konečnej konverzie na 5-FU, tymidínfosforyláza (ThyPase), sa nachádza v nádorových tkanivách, ale aj v normálnych tkanivách, aj keď je spravidla v nižšej koncentrácii. V modeloch tumoru ľudského xenoštepu sa ukázalo, že kapecitabín má synergický účinok v kombinácii s docetaxelom, ktorý môže súvisieť s hypereguláciou tymidínfosforylázy docetaxelom.
Metabolizmus 5-FU v anabolickej dráhe bol pozorovaný tak, že blokuje metylačnú reakciu kyseliny deoxyuridylovej na kyselinu thymidylovú, čím interferuje so syntézou kyseliny deoxyribonukleovej (DNA). Začlenenie 5-FU tiež vedie k inhibícii syntézy RNA a proteínu. Pretože DNA a RNA sú nevyhnutné pre delenie a rast buniek, 5-FU môže mať za následok nedostatok tymidínu, ktorý spôsobuje nevyvážený rast a smrť buniek. Účinky deprivácie DNA a RNA sú obzvlášť výrazné v bunkách, ktoré rastú rýchlejšie a rýchlejšie metabolizujú 5-FU.
Rakovina hrubého čreva a hrubého čreva:
Monoterapia kapecitabínom v adjuvantnej liečbe rakoviny hrubého čreva
Údaje z multicentrickej, randomizovanej, kontrolovanej klinickej štúdie fázy III u pacientov s rakovinou hrubého čreva v štádiu III (Dukes C) podporujú použitie kapecitabínu na adjuvantnú liečbu u pacientov s rakovinou hrubého čreva (štúdia X-ACT, M66001). V tejto štúdii, 1987 pacienti boli randomizovaní na liečbu kapecitabínom (1 250 mg / m nasledovalo 425 mg / m2 bolus 5-FU v 1. až 5. deň, každých 28 dní počas 24 týždňov). Kapecitabín bol prinajmenšom ekvivalentný 5-FU / LV IV v prežívaní bez ochorenia v populácii podľa protokolu (HR 0,92; 95% IS: 0,80-1,06). Prežitie bez ochorenia a celkové prežitie ukázali HR 0,88 (95% IS: 0,77-1,01; p = 0,068) a 0,86 (95% IS: 0,74-1,01; p = 0,060). Medián sledovania v čase analýzy bol 6,9 roka. V predtým plánovanej multivariačnej Coxovej analýze bola preukázaná nadradenosť kapecitabínu nad bolusom 5-FU / LV. Na zahrnutie do modelu boli v štatistickej analýze preddefinované nasledujúce faktory: vek, čas od operácie do randomizácie, pohlavie, východiskové hladiny CEA, východiskové lymfatické uzliny a krajina. V celej randomizovanej populácii bol kapecitabín lepší ako 5-FU / LV, pokiaľ ide o prežitie bez ochorenia (HR: 0,849; 95% CI: 0,739-0,976; p = 0,0212), ako aj z hľadiska celkového prežitia (HR : 0,828; 95% IS: 0,705-0,971; p = 0,0203).
Kombinovaná terapia v adjuvantnej liečbe rakoviny hrubého čreva
Údaje z multicentrickej, randomizovanej, kontrolovanej klinickej štúdie fázy III u pacientov s rakovinou hrubého čreva v štádiu III (Dukes C) podporujú použitie kapecitabínu v kombinácii s oxaliplatinou (XELOX) na adjuvantnú liečbu u pacientov s rakovinou hrubého čreva (štúdia NO16968).V tejto štúdii bolo 944 pacientov randomizovaných na liečbu kapecitabínom (1 000 mg / m2 dvakrát denne počas 2 týždňov, po ktorých nasledoval 1 týždeň voľna, ako 3-týždňové kurzy počas 24 týždňov) v kombinácii s oxaliplatinou (130 mg / m2 intravenóznou infúziou) 2 hodiny v deň 1 každé 3 týždne); 942 pacientov bolo randomizovaných na bolus 5-FU a leukovorín. V primárnej analýze DFS v populácii ITT sa ukázalo, že XELOX je významne lepší ako 5-FU / LV (HR = 0,80, 95% CI = [0,69; 0,93]; p = 0, 0045). 3-ročný Miera DFS bola 71% v ramene XELOX v porovnaní so 67% v ramene 5-FU / LV. Analýza vykonaná pre sekundárny koncový bod RFS podporuje tieto výsledky s HR 0,78 (95% CI = [0,67; 0,92]; p = 0,0024) v ramene XELOX v porovnaní s ramenom 5-FU / LV. XELOX preukázal trend nadradenosti z hľadiska OS s HR 0,87 (95% CI = [0,72; 1,05]; p = 0,1486), čo v preklade znamená na 13% zníženie rizika smrti. 5-ročný OS bol 78% pre XELOX oproti 74% pre 5-FU / LV. Údaje o účinnosti sú založené na mediáne času pozorovania 59 mesiacov pre OS a 57 mesiacov pre DFS. Miera stiahnutia štúdie pre nežiaduce udalosti bola vyššia v ramene XELOX (21%) ako v ramene s monoterapiou 5-FU / LV (9%) v populácii ITT.
Monoterapia kapecitabínom pri metastatickom kolorektálnom karcinóme
Údaje z dvoch podobne navrhnutých, multicentrických, randomizovaných, kontrolovaných klinických skúšaní fázy III (SO14695: SO14796) podporujú použitie kapecitabínu na liečbu prvej línie metastatického kolorektálneho karcinómu. V týchto štúdiách bolo 603 pacientov randomizovaných na liečbu kapecitabínom (1 250 mg / m intravenózny bolus 5-FU v mg / m2, v dňoch 1 až 5, každých 28 dní) (skúšajúci) bol: 25,7% (kapecitabín) oproti 16,7% (režim Mayo); p
Kombinovaná terapia v prvej línii liečby metastatického kolorektálneho karcinómu
Údaje z multicentrickej, randomizovanej, kontrolovanej klinickej štúdie fázy III (NO16966) podporujú použitie kapecitabínu v kombinácii s oxaliplatinou alebo v kombinácii s oxaliplatinou a bevacizumabom na liečbu prvej línie metastatického kolorektálneho karcinómu. Štúdia zahŕňala dve časti: počiatočné dve -ramenná časť, v ktorej bolo 634 pacientov randomizovaných do dvoch rôznych liečebných režimov, tj. XELOX alebo FOLFOX-4, a následná faktoriálna časť 2x2, v ktorej bolo 1401 pacientov randomizovaných do štyroch rôznych liečebných režimov. liečba, tj XELOX plus placebo, FOLFOX-4 plus placebo, XELOX plus bevacizumab a FOLFOX-4 plus bevacizumab Liečebné režimy nájdete v tabuľke 6.
Tabuľka 6 Liečebné režimy v štúdii NO16966 (mCRC)
V celkovom porovnaní bola nepreukázanosť ramien obsahujúcich XELOX v porovnaní s tými, ktoré obsahovali FOLFOX-4, preukázaná z hľadiska prežívania bez progresie v populácii vhodných pacientov a v populácii plánovanej liečby (pozri tabuľku 7). Výsledky naznačujú, že XELOX je z hľadiska celkového prežitia ekvivalentný s FOLFOX-4 (pozri tabuľku 7). Porovnanie XELOX plus bevacizumab oproti FOLFOX-4 plus bevacizumab pozostávalo z „vopred naplánovanej prieskumnej analýzy. Pri porovnaní týchto liečebných podskupín bol XELOX plus bevacizumab podobný ako FOLFOX-4 plus bevacizumab, pokiaľ ide o prežitie bez progresie (pomer rizika 1,01; 97,5% IS: 0,84-1,22). Medián sledovania v čase primárnych analýz v populácii so zámerom liečiť bol 1,5 roka; údaje odvodené z výsledkov vykonaných po ďalšom roku sledovania sú tiež zahrnuté v tabuľke 7 Analýza PFS počas liečby však nepotvrdila výsledky analýzy všeobecného PFS a OS: pomer rizika XELOX oproti FOLFOX -4 bol 1,24 s 97,5% IS: 1,07 - 1,44. Hoci analýzy citlivosti ukazujú, že rozdiely pri plánovaní režimu a čase hodnotenia nádoru ovplyvňujú prebiehajúcu analýzu liečby PFS, nenašlo sa žiadne konečné vysvetlenie výsledok.
Tabuľka 7 Kľúčové výsledky účinnosti pre analýzu menejcennosti zo štúdie NO16966
* PPE = populácia vhodných pacientov; ** ITT = populácia zameraná na liečbu.
V randomizovanej, kontrolovanej štúdii fázy III (CAIRO) sa skúmal účinok použitia kapecitabínu v počiatočnej dávke 1 000 mg / m2 počas 2 týždňov každé 3 týždne v kombinácii s irinotekanom na liečbu prvej línie. U pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom rakovina. 820 pacientov bolo randomizovaných na sekvenčnú (n = 410) alebo kombinovanú (n = 410) liečbu. Sekvenčná liečba pozostávala z prvej línie liečby kapecitabínom (1 250 mg / m m dvakrát denne počas 14 dní) a oxaliplatinou (130 mg / m ) (XELIRI) a druhá línia s kapecitabínom (1 000 mg / m2 dvakrát denne počas 14 dní) plus oxaliplatina (130 mg / m -bezplatné prežitie v populácii určenej na liečbu bolo 5,8 mesiaca (95% IS; 5,1 -6,2 mesiaca) pri monoterapii kapecitabínom a 7,8 mesiaca (95% IS: 7,0 -8,3 mesiaca; p = 0,0002) pri XELIRI. toto bolo spojené so zvýšeným výskytom gastrointestinálnej toxicity a neutropénie počas liečby prvej línie XELIRI (26% a 11% v prípade XELIRI, respektíve v prvej línii kapecitabínu).
V troch randomizovaných štúdiách u pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom bol režim XELIRI porovnávaný s irinotekanom 5-FU + (FOLFIRI). Režimy XELIRI zahŕňali kapecitabín 1 000 mg / m2 dvakrát denne v 1. až 14. deň trojtýždňového cyklu v kombinácii s irinotekanom 250 mg / m2 v deň 1. Vo väčšej štúdii (BICC-C) boli pacienti randomizovaní do otvorenej liečbu FOLFIRI (n = 144), bolus 5-FU (mIFL) (n = 145) alebo XELIRI (n = 141) a ďalej randomizovaných na dvojito zaslepený celecoxib alebo placebo. Medián PFS bol 7,6 mesiaca pre FOLFIRI, 5,9 mesiaca pre mIFL (p = 0,004 pre porovnanie s FOLFIRI) a 5,8 mesiaca pre XELIRI (p = 0,015). Medián OS bol 23,1 mesiaca pre FOLFIRI, 17,6 mesiaca pre mIFL (p = 0,09) a 18,9 mesiaca pre XELIRI (p = 0,27). U pacientov liečených XELIRI sa vyskytla nadmerná gastronintestinálna toxicita v porovnaní s pacientmi liečenými FOLFIRI (48% a 14% hnačka u XELIRI a FOLFIRI).
V štúdii EORTC boli pacienti randomizovaní na otvorenú liečbu FOLFIRI (n = 41) alebo XELIRI (n = 44) a ďalej randomizovaní do dvojito zaslepeného celecoxibu alebo placeba. Medián PFS a celkové prežitie (OS) boli u XELIRI nižšie v porovnaní s FOLFIRI (PFS 5,9 oproti 9,6 mesiaca a OS 14,8 oproti 19,9 mesiaca); navyše bol hlásený nadmerný výskyt hnačky u pacientov, ktorí dostávali režim XELIRI (41% XELIRI; 5,1% FOLFIRI).
V štúdii publikovanej Skofom a kol., pacienti boli randomizovaní tak, aby dostávali buď FOLFIRI alebo XELIRI. Celková miera odpovede bola 49% v ramene XELIRI a 48% v ramene FOLFIRI (p = 0,76). Na konci liečby nemalo 37% pacientov v ramene XELIRI a 26% pacientov v ramene FOLFIRI žiadny dôkaz ochorenia (p = 0,56). Toxicita bola medzi liečbami podobná, s výnimkou neutropénie, ktorá bola najčastejšie hlásená u pacientov liečených FOLFIRI.
Montagnani a kol. použili výsledky z troch vyššie uvedených štúdií na poskytnutie „globálnej analýzy randomizovaných štúdií porovnávajúcich terapeutické režimy FOLFIRI a XELIRI pri liečbe mCRC“. Významné zníženie rizika progresie ochorenia bolo spojené s liečbou FOLFIRI (HR 0,76; 95% IS: 0,62-0,95; p
Údaje z randomizovanej klinickej štúdie (Souglakos a kol.(2012), porovnania medzi FOLFIRI + bevacizumab a XELIRI + bevacizumab nepreukázali žiadne významné rozdiely z hľadiska PFS a OS medzi liečbami. Pacienti boli randomizovaní na liečbu FOLFIRI plus bevacizumab (rameno A, n = 167) alebo XELIRI plus bevacizumab (rameno B, n = 166). V ramene B režim XELIRI používal kapecitabín 1 000 mg / m2 dvakrát denne počas 14 dní + irinotekan 250 mg / m2 v deň 1. Na liečbu liekom FOLFIRI-Bev a liečbu liekom XELIRI-Bev, v uvedenom poradí, bol medián prežívania bez progresie ( PFS), celkové prežitie a miery odpovede boli nasledovné: 10,0 mesiacov a 8,9 mesiacov (p = 0,64); 25,7 mesiaca a 27,5 mesiaca (p = 0,55); 45,5% a 39,8% (p = 0,32). Pacienti liečení XELIRI + bevacizumabom hlásili signifikantne vyšší výskyt hnačky, febrilnej neutropénie a kožných reakcií ruka-noha v porovnaní s pacientmi liečenými FOLFIRI + bevacizumabom s výrazne predĺženým oneskorením liečby, znížením dávky a prerušením liečby.
Údaje z multicentrickej, randomizovanej, kontrolovanej štúdie fázy II (AIO KRK 0604) podporujú použitie kapecitabínu v počiatočnej dávke 800 mg / m2 počas 2 týždňov každé 3 týždne v kombinácii s irinotekanom a bevacizumabom na liečbu. Prvá línia pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom.
120 pacientov bolo randomizovaných do upraveného režimu XELIRI s kapecitabínom 800 mg / m2 dvakrát denne počas dvoch týždňov, po ktorých nasledovalo 7 dní pokoja), irinotekanu (200 mg / m2 ako 30-minútová infúzia v deň 1 každé 3 týždne) a bevacizumabu (7,5 mg / kg infúziou 30 až 90 minút v 1. deň každé 3 týždne); 127 pacientov bolo randomizovaných na liečbu kapecitabínom (1 000 mg / m / kg infúziou 30 až 90 minút v 1. deň každé 3 týždne). Po priemernom trvaní sledovania pre študovanú populáciu 26,2 mesiacov boli reakcie na liečbu nasledujúce:
Tabuľka 8 Výsledky účinnosti pre štúdiu AIO KRK
Kombinovaná terapia v druhej línii liečby metastatického kolorektálneho karcinómu
Údaje z multicentrickej, randomizovanej, kontrolovanej klinickej štúdie fázy III (NO16967) podporujú použitie kapecitabínu v kombinácii s oxaliplatinou na liečbu druhej línie metastatického kolorektálneho karcinómu. V tejto štúdii 627 pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom, ktorí absolvovali predchádzajúcu liečbu s irinotekanom v kombinácii s režimom na báze fluórpyrimidínu ako liečba prvej línie boli randomizovaní na liečbu XELOXOM alebo FOLFOX-4. Režim dávkovania XELOXU a FOLFOX-4 (bez pridania placeba alebo bevacizumabu), pozri tabuľku 6. Ukázalo sa, že XELOX nie je horší ako FOLFOX-4, pokiaľ ide o prežitie bez progresie v protokole a populácii, ktorá sa má liečiť (pozri tabuľku 9). Výsledky naznačujú, že XELOX je z hľadiska celkového prežitia ekvivalentný s FOLFOX-4 (pozri tabuľku 9) Medián sledovania v čase primárnych analýz v populácii pacientov, ktorí boli liečení zámerom liečiť, bol vo veku 2,1 roka; údaje z analýz vykonaných po ďalších 6 mesiacoch sledovania sú tiež zahrnuté v tabuľke 9.
Tabuľka 9 Kľúčové výsledky účinnosti pre analýzu menejcennosti zo štúdie NO16967
* PPP = počet obyvateľov na protokol; ** ITT = populácia zameraná na liečbu.
Pokročilý karcinóm žalúdka:
Údaje z multicentrickej, randomizovanej, kontrolovanej klinickej štúdie fázy III u pacientov s pokročilým karcinómom žalúdka podporujú použitie kapecitabínu v prvej línii liečby pokročilého karcinómu žalúdka (ML17032). V tejto štúdii bolo randomizovaných 160 pacientov. Liečba kapecitabínom ( 1 000 mg / m / m2 denne, ako kontinuálna infúzia od 1. dňa do 5. dňa každé 3 týždne) a cisplatinou (80 mg / m2 ako 2-hodinová infúzia v deň 1 každé 3 týždne). Kapecitabín v kombinácii s cisplatinou preukázal non-inferioritu na 5-FU v kombinácii s cisplatinou z hľadiska prežívania bez progresie v analýze podľa protokolu (HR 0,81; 95% IS: 0,63-1,04). Medián prežívania bez progresie bol 5,6 mesiaca (kapecitabín + cisplatina) v porovnaní s 5,0 mesiaca (5-FU + cisplatina). Pomer rizika pre dĺžku prežitia (celkové prežitie) bol podobný ako pomer rizika pre prežitie bez progresie (HR 0,85; 95% IS: 0,64 - 1,13). Stredná dĺžka prežitia bola 10,5 mesiaca (kapecitabín + cisplatina) v porovnaní s 9,3 mesiaca (5-FU + cisplatina).
Údaje z multicentrickej, randomizovanej, klinickej štúdie fázy III porovnávajúcej kapecitabín s 5-FU a oxaliplatinou a cisplatinou u pacientov s pokročilým karcinómom žalúdka podporujú použitie kapecitabínu v prvej línii liečby pokročilého karcinómu žalúdka (REAL-2). V štúdii bolo 1002 pacientov randomizovaných s faktoriálnym dizajnom 2x2 do jedného z nasledujúcich 4 ramien:
-ECF: epirubicín (50 mg / m ako infúzia pokračuje cez centrálny katéter).
- ECX: epirubicín (50 mg / m kontinuálne).
-EOF: epirubicín (50 mg / m ako infúzia pokračuje cez centrálny katéter).
- EOX: epirubicín (50 mg / m kontinuálne).
Analýzy primárnej účinnosti v populácii podľa protokolu preukázali menejcennosť v celkovom prežívaní v režimoch obsahujúcich kapecitabín v porovnaní s režimami na báze 5-FU (HR 0,86; 95% IS: 0,8-0,0, 99) a v režimoch obsahujúcich oxaliplatinu v porovnaní do režimov na báze cisplatiny (HR 0,92; 95% IS: 0,80 - 1,1). Medián celkového prežívania bol 10,9 mesiacov v režimoch založených na kapecitabíne a 9,6 mesiaca v režimoch obsahujúcich 5-FU. Medián celkového prežívania bol 10,0 mesiacov v režimoch založených na cisplatine a 10,4 mesiaca v režimoch založených na oxaliplatine.
Kapecitabín sa tiež používal v kombinácii s oxaliplatinou na liečbu pokročilého rakoviny žalúdka. Štúdie s monoterapiou kapecitabínom naznačujú, že kapecitabín vykazuje aktivitu pri pokročilom rakovine žalúdka.
Pokročilá rakovina žalúdka, hrubého čreva a hrubého čreva a konečníka: metaanalýza
Metaanalýza šiestich klinických štúdií (štúdie SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) podporuje použitie kapecitabínu ako náhrady za samotný 5-FU a v kombinovanej liečbe rakoviny gastrointestinálneho traktu. Súhrnná analýza zahŕňa 3097 pacientov. liečených režimami obsahujúcimi kapecitabín a 3074 pacientov liečených režimami obsahujúcimi 5-FU. Medián celkového prežitia bol 703 dní (95% IS: 671; 745) u pacientov liečených režimami obsahujúcimi kapecitabín a 683 dní (95% IS: 646; 715) u pacientov liečených režimami obsahujúcimi 5-FU. Pomer rizika pre celkové prežitie bol 0,94 (95% IS: 0,89; 1,00, p = 0,0489), čo naznačuje, že režimy obsahujúce kapecitabín nie sú nižšie ako režimy obsahujúce 5- FU.
Rakovina prsníka
Kombinovaná liečba kapecitabínom a docetaxelom pri lokálne pokročilom alebo metastatickom karcinóme prsníka
Údaje z multicentrickej, randomizovanej, kontrolovanej klinickej štúdie fázy III podporujú použitie kapecitabínu v kombinácii s docetaxelom na liečbu pacientov s progresiou lokálne pokročilého alebo metastatického rakoviny prsníka po zlyhaní cytotoxickej chemoterapie, ktorá zahŕňala „antracyklín“. V tejto štúdii bolo 255 pacientov randomizovaných na liečbu kapecitabínom (1250 mg / m2 dvakrát denne počas 2 týždňov, po ktorých nasledovala 1-týždňová prestávka a docetaxel 75 mg / m2 ako 1-hodinová intravenózna infúzia každé 3 týždne). 256 pacientov bolo randomizovaných na liečbu samotným docetaxelom (100 mg / m2 ako 1 -hodinová intravenózna infúzia každé 3 týždne). Prežitie bolo lepšie v kombinačnom ramene kapecitabín + docetaxel (p = 0,0126). Medián prežitia bol 442 dní (kapecitabín + docetaxel) v porovnaní s 352 dňami (samotný docetaxel). Celková miera objektívnej odpovede v celej randomizovanej populácii (hodnotenie skúšajúcim) bola: 41,6% (kapecitabín + docetaxel) vs. 29,7% (samotný docetaxel); p = 0,0058. Čas do progresie ochorenia bol lepší v ramene s kombináciou kapecitabín + docetaxel ( p
Monoterapia kapecitabínom po zlyhaní taxánu a chemoterapii obsahujúcej antracyklíny a kde antracyklínová terapia nie je indikovaná
Údaje z dvoch multicentrických klinických štúdií fázy II podporujú použitie kapecitabínu v monoterapii na liečbu pacientov, ktorí progredujú po zlyhaní chemoterapie zahŕňajúcej taxány a antracyklín alebo u ktorých nie je indikovaná žiadna doplnková terapia. Antracyklíny. V týchto štúdiách bolo celkovo z 236 pacientov bolo liečených kapecitabínom (1 250 mg / m progresia bola 93 a 98 dní. Medián prežitia bol 384 a 373 dní.
Všetky indikácie:
Metaanalýza 14 klinických štúdií s údajmi o viac ako 4 700 pacientoch liečených kapecitabínom samotným alebo v kombinácii s rôznymi režimami chemoterapie vo viacerých indikáciách (rakovina hrubého čreva, hrubého čreva, konečníka, žalúdka a prsníka) ukázala, že celkové prežívanie bolo predĺžené u pacientov liečených kapecitabínom, ktorí vyvinul syndróm ruka-noha ako u pacientov, ktorí nie: medián celkového prežitia 1100 dní (95% IS: 1007, 1200) vs 691 dní (95% IS: 638; 754) s pomerom rizika 0,61 (95% IS: 0,56 0,66).
Pediatrická populácia:
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti vykonať štúdie s Xelodou vo všetkých podtriedach pediatrickej populácie s adenokarcinómom hrubého čreva a konečníka, adenokarcinómom žalúdka a rakovinou prsníka (informácie o „použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
05.2 Farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetika kapecitabínu bola hodnotená v rozmedzí dávok 502-3514 mg / m2 / deň. Parametre kapecitabínu, 5 "-deoxy-5-fluórcytidínu (5" -DFCR) a 5 "-deoxy-5-fluóruridínu (5" DFUR) merané v dňoch 1 a 14 boli podobné. AUC 5-FU v 14. deň bola o 30-35% vyššia. Zníženie dávky kapecitabínu znižuje systémovú expozíciu 5-FU spôsobom, ktorý je proporcionálnejší k dávke v dôsledku nelineárnej farmakokinetiky aktívneho metabolitu.
Absorpcia
Po perorálnom podaní sa kapecitabín úplne a rýchlo absorbuje; následne sa úplne premení na metabolity 5 "-DFCR a 5" -DFUR. Podávanie s jedlom znižuje rýchlosť absorpcie kapecitabínu, ale spôsobuje iba malý vplyv na AUC 5 "-DFUR a AUC následného metabolitu 5-FU. Pri dávke 1250 mg / m2 14. deň podanej po jedle, maximálne plazmatické koncentrácie (Cmax v mcg / ml) kapecitabínu, 5 "-DFCR, 5" -DFUR, 5 -FU a FBAL boli 4,67 - 3,05 - 12,1 - 0,95 a 5,46. Čas na dosiahnutie maximálnych plazmatických koncentrácií (Tmax v hodinách) bol 1,50 - 2,00 - 2,00 - 2,00 a 3,34. Hodnoty AUC0- in v mcg • h / ml boli 7,75 - 7,24 - 24,6 - 2,03 a 36,3.
Distribúcia
Vykonali sa štúdie na ľudskej plazme in vitro ukázali, že kapecitabín, 5 "DFCR, 5" -DFUR a 5 -FU sú viazané na proteíny, hlavne na albumín, v percentách 54%, 10%, 62% a 10%.
Biotransformácia
Kapecitabín sa najskôr metabolizuje pečeňovou karboxylesterázou na 5 "-DFCR, ktorý sa následne konvertuje na 5" -DURUR cytidíndeaminázou, ktorá sa nachádza hlavne v tkanivách pečene a nádoru. Potom nasleduje "ďalšia katalytická aktivácia 5" -DFUR tymidínfosforylázou (ThyPase). Enzýmy zapojené do katalytickej aktivácie sú prítomné v nádorových tkanivách, ale aj v zdravých tkanivách, aj keď spravidla v nižších množstvách .. Sekvenčná enzymatická biotransformácia kapecitabínu na 5-FU vedie k vyšším koncentráciám v neoplastických tkanivách. Pri kolorektálnych rakovinách sa zdá, že generácia 5-FU je do značnej miery lokalizovaná v stromálnych bunkách nádoru. Po perorálnom podaní kapecitabínu pacientom s kolorektálnym karcinómom bol pomer koncentrácie 5-FU pri rakovine hrubého čreva a konečníka k priľahlým tkanivám 3,2 (v rozmedzí od 0,9 do 8,0). Pomer koncentrácie 5-FU v nádore k plazme bol 21,4 (v rozmedzí od 3,9 do 59,9, n = 8), zatiaľ čo pomer v zdravom tkanive k plazme bol 8,9 (s variáciou od 3,0 do 25,8, n = 8). Zmerala sa aktivita tymidínfosforylázy a zistilo sa, že je 4 -krát vyššia u primárneho kolorektálneho karcinómu, ako sú uvedené hodnoty v susednom normálnom tkanive. Na základe imunohistochemických štúdií sa zdá, že tymidínfosforyláza je do značnej miery lokalizovaná v stromálnych bunkách nádoru.
5-FU je následne katabolizovaný enzýmom dihydropyrimidíndehydrogenázou (DPD) na dihydro-5-fluóruracil (FUH2), ktorý je oveľa menej toxický. Dihydropyrimidáza pôsobí na pyrimidínový kruh za získania kyseliny 5-fluórureurepropopropiónovej (FUPA) Nakoniec b -ureido-propionáza transformuje FUPA na a-fluór-b-alanín (FBAL), ktorý sa eliminuje močom. Aktivita dihydropyrimidíndehydrogenázy (DPD) je kritickým limitujúcim faktorom. Nedostatok DPD môže vyvolať „zvýšenú toxicitu kapecitabínu (pozri časti 4.3 a 4.4).
Vylúčenie
Eliminačný polčas (t½ v hodinách) kapecitabínu, 5 "-DFCR, 5" -DFUR, 5 -FU a FBAL bol 0,85 -1,11 -0,66 -0,76, respektíve 3, 23. Kapecitabín a jeho metabolity sa eliminujú predovšetkým močom; 95,5% podanej dávky kapecitabínu sa zachytilo v moči. Vylučovanie stolicou je minimálne (2,6%). Hlavným metabolitom vylučovaným močom je FBLA, ktorý predstavuje 57% podanej dávky. Približne 3% podanej dávky sa vylúči močom ako nezmenené liečivo.
Asociačná terapia
Štúdie fázy I hodnotiace účinky kapecitabínu na farmakokinetiku docetaxelu alebo paklitaxelu a naopak ukázali, že kapecitabín nemá žiadny vplyv na farmakokinetiku docetaxelu alebo paklitaxelu (Cmax a AUC) a že neexistuje žiadny vplyv docetaxelu alebo paklitaxelu na farmakokinetika 5 "-DFUR.
Farmakokinetika v konkrétnych populáciách pacientov
Populačná farmakokinetická analýza bola vykonaná po liečbe kapecitabínom podávaným v dávke 1250 mg / m2 dvakrát denne u 505 pacientov s kolorektálnym karcinómom. Pohlavie, prítomnosť alebo neprítomnosť pečeňových metastáz na začiatku, stav výkonnosti podľa Karnofského, celkový bilirubín, sérový albumín, ASAT a ALAT štatisticky významne neovplyvnili farmakokinetiku 5 “-DFUR, 5-FU a FBAL.
Pacienti s poruchou funkcie pečene v dôsledku pečeňových metastáz: Farmakokinetická štúdia ukázala, že biologická dostupnosť kapecitabínu a expozícia 5-FU môžu byť zvýšené u onkologických pacientov s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie pečene v dôsledku pečeňových metastáz v porovnaní s pacientmi bez poškodenia funkcie pečene. Dostupnosť farmakokinetických údajov u pacientov s ťažkým poškodením funkcie pečene .
Pacienti s poruchou funkcie obličiekNa základe výsledkov farmakokinetickej štúdie vykonanej u pacientov s rakovinou s miernym až závažným poškodením funkcie obličiek neexistuje dôkaz, že klírens kreatinínu ovplyvňuje farmakokinetiku pôvodného liečiva a 5-FU. Zistilo sa, že klírens kreatinínu ovplyvňuje "systémovú expozíciu 5" -DFUR (35%nárast AUC, keď klírens kreatinínu klesá o 50%) a FBAL (114%nárast AUC, keď sa klírens kreatinínu zníži o 50%). 50%). FBAL je metabolit bez antiproliferatívnej aktivity.
Seniori: Na základe populačných farmakokinetických analýz vykonaných na pacientoch rôzneho veku (27 až 86 rokov), z ktorých bolo 234 (46%) pacientov vo veku 65 rokov alebo starších, vek nemá vplyv na farmakokinetiku 5 "-DFUR a 5 -FU . AUC FBAL sa zvyšuje s vekom (20% nárast veku vedie k 15% zvýšeniu AUC FBAL). Tento nárast je pravdepodobne spôsobený zmenou funkcie obličiek.
Etnické faktory: Po perorálnom podaní kapecitabínu 825 mg / m2 dvakrát denne počas 14 dní mali japonskí pacienti (n = 18) približne o 36% nižšiu Cmax a o 24% nižšiu AUC kapecitabínu v porovnaní s belošskými pacientmi (n = 22). Japonskí pacienti mali tiež približne o 25% nižšiu Cmax a o 34% nižšiu AUC pre FBAL ako belošskí pacienti. Klinický význam týchto rozdielov nie je známy. Neboli žiadne významné rozdiely v expozícii iným metabolitom (5 "DFCR, 5" DFUR a 5-FU).
05.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
V štúdiách toxicity po opakovanom podávaní kapecitabín spôsoboval denné perorálne podávanie opiciam a myšiam cynomolgus gastrointestinálne, hematopoetické a lymfatické toxické účinky typické pre fluórpyrimidíny. Tieto toxicity boli reverzibilné. Bola pozorovaná kožná toxicita kapecitabínu charakterizovaná degeneratívnymi / regresívnymi zmenami. Kapecitabín nevykazoval žiadny dôkaz hepatálnej a CNS toxicity. Kardiovaskulárna toxicita (napr. Predĺženie intervalu PR a QT intervalu) bola u opice cynomolgus identifikovaná po intravenóznom podaní (100 mg / kg), ale nie po opakovanom podávaní (1379 mg / m2 / deň).)
Dvojročná štúdia karcinogenity u myší nepriniesla žiadny dôkaz karcinogenity spôsobenej kapecitabínom.
V štandardných štúdiách fertility samice myší užívajúcich kapecitabín vykazovali poruchy plodnosti; tento účinok bol však reverzibilný po určitej dobe suspenzie liečiva. Okrem toho boli počas 13-týždňovej štúdie v reprodukčných orgánoch samcov myší nájdené atrofické a degeneratívne zmeny; tieto účinky boli však reverzibilné po uplynutí lehoty na vysadenie lieku (pozri časť 4.6).
Štúdie embryotoxicity a teratogenity na myšiach ukázali na dávke závislé zvýšenie resorpcie a teratogenity plodu. U opíc boli pri vysokých dávkach pozorované potraty a embryonálna letalita, ale neexistoval dôkaz o teratogenite.
Kapecitabín nebol mutagénny in vitro na baktérie (Amesov test) alebo na cicavčie bunky (test génovej mutácie čínskeho škrečka V79 / HPRT). Avšak, podobne ako ostatné nukleozidové analógy (t.j. 5-FU), kapecitabín bol klastogénny v ľudských lymfocytoch (in vitro) a v teste ukázal pozitívny trend (in vivo) mikrojadier v myšej kostnej dreni.
06.0 FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
06.1 Pomocné látky
Jadro tabletu:
bezvodá laktóza,
sodná soľ kroskarmelózy,
hypromelóza,
mikrokryštalická celulóza,
stearan horečnatý.
Obal tablety:
hypromelóza,
oxid titaničitý (E171),
žltý a červený oxid železitý (E172),
mastenec.
06.2 Nekompatibilita
Nie je to relevantné.
06.3 Obdobie platnosti
3 roky.
06.4 Špeciálne opatrenia na uchovávanie
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 ° C.
06.5 Charakter vnútorného obalu a obsahu balenia
Povaha: PVC / PVDC blister.
Obsah: 60 filmom obalených tabliet (6 blistrov po 10 tabliet).
06.6 Návod na použitie a zaobchádzanie
Žiadne špeciálne pokyny.
07.0 DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Roche Registration Limited
6 Sokolia cesta
Shire Park
Záhradné mesto Welwyn
AL7 1TW
UK
08.0 REGISTRAČNÉ ČÍSLO
EU/1/00/163/001
035219017
09.0 DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE ALEBO OBNOVENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie: 2. februára 2001
Dátum posledného obnovenia: 2. februára 2006
10.0 DÁTUM REVÍZIE TEXTU
September 2015
