Účinné látky: thyrotropin alfa
THYROGEN 0,9 mg prášok na injekčný roztok
Prečo sa používa Thyrogen? Načo to je?
Mitoxantrón patrí do skupiny liekov známych ako antineoplasty alebo protirakovinové lieky. Tiež patrí do podskupiny liekov nazývaných deriváty antracyklínov. Mitoxantrón účinkuje tak, že zasahuje do rastu rakovinotvorných buniek a postupne ich zabíja a používa sa na liečbu nasledujúcich chorôb:
- Pokročilý (metastatický) karcinóm prsníka.
- Non-Hodgkinove lymfómy, teda nádory lymfatického systému.
- Akútna nelymfocytová leukémia u dospelých. Leukémia je typ rakoviny krvi, pri ktorej kostná dreň produkuje príliš veľa bielych krviniek.
Na liečbu vyššie uvedených foriem rakoviny sa Mitoxantrone Sandoz môže používať samotný alebo spolu s inými protirakovinovými liekmi.
- Pokročilá bolesť rakoviny prostaty, keď:
- Rakovina prostaty nereaguje dostatočne na hormonálnu liečbu (je refraktérna na terapiu).
- Použitá liečba zmierňujúca bolesť nie je účinná alebo nemožno užívať adekvátne lieky proti bolesti.
Za týchto okolností sa Mitoxantrone Sandoz podáva spolu s nízkymi dávkami kortizónových liekov (napr. Prednizón).
Kontraindikácie Keď sa Thyrogen nemá používať
Neužívajte Mitoxantrone Sandoz:
- Ak ste alergický (precitlivený) na mitoxantrón.
- Ak ste alergický (precitlivený) na ktorúkoľvek z ďalších zložiek Mitoxantronu Sandoz (ďalšie informácie).
- Ak trpíte myelosupresiou (kostná dreň neprodukuje dostatok červených krviniek).
- Ak dojčíte (tehotenstvo a dojčenie).
- Injekciou do miechového moku (intratekálne podanie).
- Injekciou do tepny (intraarteriálne podanie).
Opatrenia pri používaní Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Thyrogen
Buďte zvlášť opatrný pri Mitoxantrone Sandoz:
- Ak vaša kostná dreň nefunguje správne (máte depresiu) alebo ak váš celkový zdravotný stav nie je dobrý:
- Váš lekár vám bude častejšie robiť krvné testy, najmä na kontrolu počtu bielych krviniek (neutrofilov).
- Ak ste už mali:
- Rádioterapia hrudníka.
- Ochorenie srdca.
V týchto prípadoch sa zvyšuje pravdepodobnosť vzniku závažnejších srdcových problémov, ako napríklad:
- Srdcové zlyhanie alebo znížená funkcia srdca.
Ak máte také problémy so srdcom:
- Napriek tomu by ste mali užiť celú dávku Mitoxantronu Sandoz.
- Na kontrolu fungovania srdca musíte absolvovať pravidelné kontroly.
- Ak máte infekčné choroby: tieto musíte liečiť pred alebo v priebehu liečby Mitoxantrone Sandoz.
- Upozorňujeme, že Mitoxantrone Sandoz môže spôsobiť abnormálne zafarbenie:
- Moč (ktorá môže nadobúdať modrozelenú farbu až jeden deň po ošetrení).
- Koža a nechty (ktoré môžu zmodrať).
- Očné bielka (ktoré môžu mať modrú farbu).
Vo všetkých týchto prípadoch je sfarbenie dočasné a môže trvať niekoľko dní.
Interakcie Ktoré lieky alebo potraviny môžu zmeniť účinok Thyrogenu
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, povedzte to svojmu lekárovi.
Buďte zvlášť opatrný, ak užívate niektorý z nasledujúcich liekov:
- Iné lieky, ktoré znižujú aktivitu kostnej drene (myelosupresívne lieky, napr. Iné protirakovinové lieky), ktoré môžu byť v kombinácii s Mitoxantrone Sandoz škodlivejšie pre dreň a môžu zhoršiť jej poškodenie spôsobené Mitoxantrone Sandoz.
- Iné lieky potenciálne škodlivé pre srdce (napr. Antracyklínové lieky), pretože negatívny účinok týchto liekov môže byť zvýšený.
- Inhibítory topoizomerázy II (skupina protirakovinových liekov vrátane mitoxantrónu) v kombinácii s inými protinádorovými látkami a / alebo rádioterapiou. Môžu spôsobiť:
- Rakovina bielych krviniek (akútna myeloidná leukémia - AML).
- Ochorenie kostnej drene, ktoré spôsobuje abnormálnu tvorbu krviniek a vedie k rozvoju leukémie (myelodysplastický syndróm - MDS).
- Vakcíny. Vakcíny nemusia počas liečby Mitoxantrone Sandoz fungovať.
Upozornenia Je dôležité vedieť, že:
Tehotenstvo a dojčenie
Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom.
Mitoxantrone Sandoz môže spôsobiť poškodenie plodu, preto by ste nemali užívať Mitoxantrone, ak:
- ste tehotná (najmä v prvom trimestri tehotenstva)
- myslíte si, že ste tehotná alebo sa pokúšate počať dieťa.
Ak otehotniete počas užívania Mitoxantronu Sandoz, musíte o tom informovať svojho lekára a ihneď ukončiť liečbu. Musí sa vyhnúť otehotneniu. Ak ste vy alebo váš partner liečení Mitoxantrone Sandoz, počas liečby a najmenej 6 mesiacov po ukončení liečby sa má používať účinná antikoncepcia.
Mitoxantrone Sandoz sa nemá užívať počas dojčenia. Pred začatím liečby Mitoxantrone Sandoz musíte prerušiť dojčenie, pretože mitoxantrón môže dieťa absorbovať prostredníctvom materského mlieka.
Vedenie vozidla a obsluha strojov
Mitoxantrone Sandoz môže mať v dôsledku možných vedľajších účinkov liečby mierny alebo stredný vplyv na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje (pozri časť 4 „Možné vedľajšie účinky“).
Ak máte príznaky, neveďte vozidlo ani neobsluhujte stroje ani stroje.
Dôležité informácie o niektorých zložkách Mitoxantrone Sandoz
Tento liek obsahuje 0,148 mmol / ml sodíka.
1 injekčná liekovka s 5 ml roztoku obsahuje 0,739 mmol sodíka.
1 injekčná liekovka s 10 ml roztoku obsahuje 1,478 mmol sodíka.
Toto by mali vziať do úvahy pacienti s diétou s kontrolovaným príjmom sodíka.
Dávkovanie a spôsob použitia Ako používať Thyrogen: Dávkovanie
Mitoxantrone Sandoz vám podá lekár alebo zdravotná sestra. Liek sa musí vždy podávať intravenóznou infúziou (do žily) a pred použitím sa musí vždy zriediť. Môže sa stať, že počas infúzie liek vyjde z žily (extravazácia) a v takom prípade sa musí infúzia okamžite zastaviť a zachytené v inej krvnej cieve Musíte sa vyhnúť kontaktu lieku Mitoxantrone Sandoz, najmä s pokožkou, sliznicami a očami.
Lekár vypočíta dávku Mitoxantronu Sandoz vhodnú pre váš prípad, ktorá sa získa v súvislosti s predĺžením povrchu vášho tela vyjadrenou v metroch štvorcových. Počas terapie budete tiež pravidelne podstupovať krvné testy, na základe ktorých sa upraví dávkovanie lieku.
Deti a dospievajúci
S používaním Mitoxantronu Sandoz u detí a dospievajúcich sú obmedzené skúsenosti.
Zvyčajná dávka Mitoxantronu Sandoz je:
Metastatický karcinóm prsníka, nehodgkinské lymfómy Keď sa mitoxantrón používa samotný (samotný):
- Prvá dávka zodpovedá 14 mg na meter štvorcový telesného povrchu, podávaná ako jednorazová intravenózna dávka. Ak sa krvné hodnoty vrátia na prijateľnú úroveň, podanie sa môže zopakovať po 21 dňoch.
Ak je vaša rezerva kostnej drene nízka, prvá dávka liečby by mala byť nižšia (t.j. 12 mg na meter štvorcový) ako obvykle.
Lekár potom presne stanoví nasledujúce dávky, ktoré sa majú užiť, čo bude závisieť od rozsahu a trvania poklesu (myelosupresie) aktivity kostnej drene.
V prípade použitia v kombinovanej terapii (napríklad s inými cytotoxickými látkami, ako je cyklofosfamid a 5-fluóruracil alebo metotrexát a mitomycín C):
- Vo všeobecnosti vám bude podaných o 2 až 4 mg menej na meter štvorcový, ako keď sa Mitoxantrone Sandoz používa samostatne.
Akútna nelymfocytová leukémia
Keď sa Mitoxantrone Sandoz používa samostatne na liečbu relapsu (t.j. keď sa rakovina vrátila):
- odporúčaná dávka je 12 mg na meter štvorcový, podávaná ako jednorazová denná intravenózna dávka počas piatich dní (čo zodpovedá celkovej dávke 60 mg / m2 počas piatich dní).
Keď sa Mitoxantrone Sandoz používa v kombinácii s inými protirakovinovými liekmi (napr. Cytarabín, etopozid):
- Váš lekár stanoví presnú dávku každého lieku, ktorý budete musieť užiť.Vaše dávkovanie môže byť potrebné upraviť, ak:
- Kombinácia liekov spôsobuje útlm kostnej drene, ktorý je spôsobený terapiou samotným Mitoxantrone Sandoz.
- Máte ochorenie pečene alebo obličiek
Liečba bolesti spôsobenej rakovinou prostaty odolnou voči hormónom
Odporúčaná dávka je 12 mg na meter štvorcový a podáva sa nasledovne:
- krátkodobá intravenózna infúzia
- v intervaloch 21 dní
- v kombinácii s perorálnym prednizónom 10 mg (kortizónové liečivo, ktoré pomáha oslabiť imunitný systém).
Váš lekár rozhodne o akýchkoľvek úpravách dávky, ktoré budú závisieť od rozsahu a trvania poklesu (myelosupresie) aktivity kostnej drene.
Predávkovanie Čo robiť, ak ste užili príliš veľa Thyrogenu
Poškodená môže byť pečeň, obličky, tráviaci systém a jeho schopnosť vytvárať krvinky. V zriedkavých prípadoch môže závažná leukopénia (abnormálny pokles počtu bielych krviniek) s infekciou viesť k smrti. Váš lekár bude pozorne sledovať váš zdravotný stav a liečiť ktorýkoľvek z týchto symptómov, ktoré môžu nastať.
Ak máte akékoľvek otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára.
Vedľajšie účinky Aké sú vedľajšie účinky lieku Thyrogen
Tak ako všetky lieky, aj Mitoxantrone Sandoz môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.
Na vyhodnotenie nežiaducich účinkov boli použité nasledujúce frekvencie:
Velmi bezne:
- Myelosupresia (zníženie aktivity kostnej drene), ktorá obmedzuje množstvo Mitoxantronu Sandoz, ktoré je možné podať. V kostnej dreni môže dôjsť k veľkej a dlhšej depresii, ak:
- mali ste chemoterapiu alebo rádioterapiu.
- Hypoplázia kostnej drene (abnormálne zníženie počtu krviniek v orgáne alebo tkanive).
- Prechodná leukopénia: nízky počet leukocytov (bielych krviniek), s najnižšou hodnotou dosiahnutou medzi 10 a 13 dňami po liečbe. V 6% prípadov je leukopénia závažná.
- Anémia (keď je počet červených krviniek v tele nedostatočný).
- Zníženie počtu konkrétnych druhov bielych krviniek (granulocytopénia a neutropénia).
- Abnormálne množstvo bielych krviniek (leukocytov).
- Nauzea a (mierne) vracanie sa vyskytujú asi u polovice pacientov. Len u 1% subjektov sa nevoľnosť a vracanie prejavujú v ťažkej forme.
- Stomatitída (zápal sliznice úst).
- Hnačka.
- Bolesť brucha.
- Zápcha
- Mukozitída (zápal slizníc).
- Zmena chuti.
- Alopécia (vypadávanie vlasov). Vypadávanie vlasov sa vyskytuje asi u polovice pacientov. Alopécia sa zriedkavo vyskytuje v ťažkej forme.
- Prechodné zmeny na elektrokardiograme (EKG) po dlhodobej liečbe.
- Arytmia (nepravidelný srdcový tep).
- Zvýšená koncentrácia močoviny v krvi.
- Infekcie. - Infekcie horných dýchacích ciest.
- Infekcie močových ciest.
- Strata krvi (krvácanie).
- Horúčka.
- Amenorea (absencia menštruácie).
Časté:
- Závraty
- Ospalosť
- Neuritída (zápal nervov).
- Kŕče (záchvaty).
- Mierna parestézia (mravčenie).
- Bolesť hlavy
- Množstvo krvi, ktoré je možné pumpovať z ľavej srdcovej komory, sa zníži, ale neexistujú žiadne príznaky.
- Nádcha (svrbenie a nádcha).
- Zmena farby moču. K tomu dôjde do 24 hodín od užitia Mitoxantronu Sandoz.
- Poruchy obličiek (nefrotoxicita).
- Zvýšené hladiny pečeňových enzýmov (v krvných testoch).
- Zmeny vo výsledkoch krvných testov (zvýšenie hladiny kreatinínu v sére a dusíka v sére).
- Trombocytopénia (nízky počet krvných doštičiek - typ bunky zapojenej do zrážania krvi).
- Srdcové zlyhanie po dlhodobej liečbe, sínusová bradykardia (znížená srdcová frekvencia).
- Srdcové problémy, ktoré môžu spôsobiť dýchavičnosť alebo opuch členkov
- Bolesť v hrudi
- Gastrointestinálne krvácanie (v žalúdku alebo črevách).
- Vyrážka.
- Erytém (zápal kože).
- Anorexia (strata chuti do jedla).
- Zápal pľúc (zápal pľúc).
- Sepsa (otrava krvi).
- Hypotenzia (zníženie krvného tlaku).
- Únava.
- Edém (opuch).
- Hepatotoxicita (zmeny pečene).
Menej časté:
- Dýchavičnosť (dýchavičnosť).
- Modré sfarbenie pokožky a nechtov.
- Reverzibilné modré sfarbenie očných bielkov.
- Alergické reakcie vrátane vyrážky (vyrážka alebo začervenanie), sipotu (dýchavičnosť) a hypotenzie (nízky krvný tlak).
- Úzkosť.
- Zmätok.
Zriedkavé:
- Syndróm rozpadu nádoru. Tento syndróm spôsobuje hyperurikémiu, hyperkaliémiu, hyperfosfatémiu a hypokalciémiu (vysoké hladiny kyseliny močovej, draslíka a fosfátu a nízke hladiny vápnika v krvi) a vyskytol sa pri použití Mitoxantronu Sandoz v kombinácii s inými liekmi. Vyskytlo sa to aj vtedy, keď bol Mitoxantrone Sandoz podávaný samotný.
Veľmi ojedinelý:
- Zmena telesnej hmotnosti.
Frekvencia neznáma:
- Akútna leukémia (typ rakoviny bielych krviniek).
- Akútna myeloidná leukémia (AML - druh rakoviny bielych krviniek).
- Myelodysplastický syndróm (MDS - ochorenie kostnej drene, ktoré spôsobuje abnormálnu tvorbu krviniek vedúcu k leukémii). AML a MDS môžu byť spôsobené inhibítormi topoizomerázy II, ak sa používajú súbežne s inými protirakovinovými liekmi a / alebo rádioterapiou. Inhibítory topoizomerázy II sú skupinou protirakovinových liekov vrátane mitoxantrónu.
- Konjunktivitída (zápal membrány pokrývajúcej oko a očné viečka).
- Kardiomyopatia (oslabenie alebo zmena štruktúry srdcového svalu).
- Infarkt myokardu (srdcový záchvat).
- Zápal pankreasu (pankreatitída).
- Oportunistické infekcie (infekcie spôsobené mikroorganizmami, ktoré v zdravom imunitnom systéme zvyčajne nespôsobujú choroby).
- Hyperurikémia (zvýšené hladiny kyseliny močovej v krvi).
- Extravazácia (únik liečiva z cievy do tkaniva obklopujúceho miesto vpichu), ktoré môže spôsobiť:
- Erytém (začervenanie).
- Opuch.
- Ache.
- Pálenie a / alebo modré zafarbenie pokožky.
- Tkanivová nekróza (bunková smrť tkaniva) vedúca k potrebe debridementu (proces odstraňovania odumretých buniek) a kožných štepov (transplantácia kože).
- Flebitída (lokálny zápal žily).
- Hematómy.
- Slabosť.
- Anafylaktická reakcia vrátane anafylaktického šoku (alergická reakcia spôsobujúca ťažkosti s dýchaním alebo opuch tváre, pier alebo jazyka).
- Zmeny nechtov (napr. Odlepenie nechtu z lôžka, zmena textúry a štruktúry nechtov).
Ak máte leukémiu, môžu sa u vás vyskytnúť častejšie a závažnejšie vedľajšie účinky, najmä stomatitída (zápal vnútornej strany úst) a mukozitída (zápal slizníc).
Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi.
Expirácia a retencia
Uchovávajte Mitoxantrone Sandoz mimo dosahu a dohľadu detí.
Nepoužívajte Mitoxantrone Sandoz po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na štítku. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.
Nelikvidujte liek odpadovou vodou alebo domovým odpadom: pomôže to chrániť životné prostredie.
Ďalšie informácie
Čo Mitoxatrone Sandoz obsahuje
Účinnou látkou je mitoxantrón (vo forme hydrochloridu).
Každý ml Mitoxantronu Sandoz obsahuje 2 mg mitoxantronu (vo forme hydrochloridu).
Ďalšie pomocné látky sú:
- chlorid sodný
- octan sodný
- ľadová kyselina octová
- síran sodný
- kyselina chlorovodíková (na úpravu pH)
- voda na injekciu
Ako vyzerá Mitoxantrone Sandoz 2 mg / ml, infúzny koncentrát a obsah balenia
Mitoxantrone Sandoz 2 mg / ml infúzny koncentrát je číry, modrý roztok bez častíc dodávaný v injekčných liekovkách z číreho skla vo vnútri škatule.
1, 5 alebo 10 rovnakých injekčných liekoviek obsahujúcich 10 mg mitoxantrónu v 5 ml alebo 20 mg mitoxantrónu v 10 ml je zabalených v kartónových škatuliach.
K dispozícii sú liekovky obsahujúce 5 ml alebo 10 ml mitoxantrónu.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
Zdrojový leták: AIFA (Talianska agentúra pre lieky). Obsah zverejnený v januári 2016. Súčasné informácie nemusia byť aktuálne.
Aby ste mali prístup k najaktuálnejšej verzii, odporúča sa navštíviť webovú stránku AIFA (Talianska agentúra pre lieky). Vylúčenie zodpovednosti a užitočné informácie.
01.0 NÁZOV LIEKU
THYROGEN 0,9 MG PRÁŠOK NA ROZTOK NA INJEKCIU
02.0 KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá injekčná liekovka Thyrogenu obsahuje nominálnu hodnotu 0,9 mg tyreotropínu alfa.
Po rekonštitúcii obsahuje každá injekčná liekovka Thyrogenu 0,9 mg tyreotropínu alfa v 1,0 ml.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
03.0 LIEKOVÁ FORMA
Prášok na injekčný roztok. Biely alebo sivobiely lyofilizovaný prášok.
04.0 KLINICKÉ INFORMÁCIE
04.1 Terapeutické indikácie
Thyrogen je indikovaný na testovanie sérového tyreoglobulínu (Tg) s alebo bez zobrazovania rádioaktívneho jódu na detekciu zvyškov štítnej žľazy a dobre diferencovaného karcinómu štítnej žľazy u pacientov, ktorí po tyreoidektómii dostávajú hormonálne supresívnu liečbu (THST).
Pacienti s dobre diferencovaným nízkorizikovým karcinómom štítnej žľazy, ktorí majú nezistiteľné hladiny sérového Tg počas THST a bez zvýšenia hladín Tg po stimulácii TSH rh (rekombinantný človek), môžu byť sledovaní meraním hladín Tg stimulovaných rh TSH .
Thyrogen je indikovaný na predterapeutickú stimuláciu v kombinácii s rádioaktívnym jódom od 30 mCi (1,1 GBq) do 100 mCi (3,7 GBq) na abláciu zvyškového tkaniva štítnej žľazy u pacientov podstupujúcich sub-celkovú tyreoidektómiu alebo totálnu v prítomnosti dobre diferencovaný karcinóm štítnej žľazy, ktorý nevykazuje vzdialený metastatický karcinóm štítnej žľazy (pozri časť 4.4).
04.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Na liečbu by mali dohliadať lekári so skúsenosťami s liečbou rakoviny štítnej žľazy.
Dávkovanie
Odporúčané dávkovanie sú dve 0,9 mg dávky tyreotropínu alfa, ktoré sa majú podávať intramuskulárnou injekciou iba s intervalom 24 hodín.
Pediatrická populácia
Vzhľadom na nedostatočné údaje o použití lieku u pediatrických pacientov by sa Thyrogen mal podávať deťom iba vo výnimočných prípadoch.
Seniori
Na základe výsledkov kontrolovaných štúdií nie sú žiadne rozdiely v bezpečnosti a účinnosti lieku Thyrogen medzi dospelými pacientmi mladšími ako 65 rokov a staršími ako 65 rokov, ak sa liek Thyrogen používa na diagnostické účely.
U starších pacientov nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 4.4).
Pacienti s renálnou / hepatálnou insuficienciou
Údaje z postmarketingového sledovania a publikované informácie naznačujú, že eliminácia Thyrogenu je u pacientov závislých na dialýze s terminálnym štádiom ochorenia obličiek (ESRD) výrazne pomalšia, čo má za následok predĺženie zvýšenia hladín v krvi. Thyrogen Hormon (TSH) niekoľko dní po liečbe. To môže zvýšiť riziko bolesti hlavy a nevoľnosti.
U pacientov s výraznou renálnou insuficienciou by aktivitu rádioaktívneho jódu mal starostlivo určiť odborník na nukleárnu medicínu.
Podávanie Thyrogenu pacientom s poruchou funkcie pečene nevyžaduje špeciálne úvahy.
Spôsob podávania
Po rekonštitúcii s vodou na injekciu sa intramuskulárnou injekciou do zadku podá 1,0 ml roztoku (0,9 mg tyreotropínu alfa). Pokyny na rekonštitúciu lieku pred podaním, pozri časť 6.6.
Pri diagnostických vyšetreniach alebo ablácii rádioaktívneho jódu by sa podávanie rádioaktívneho jódu malo uskutočniť 24 hodín po poslednej injekcii Thyrogenu. Diagnostické skenovanie sa musí vykonať medzi 48 a 72 hodinami po podaní rádioaktívneho jódu, pričom postablačnú scintigrafiu možno odložiť o niekoľko dní, aby sa znížila aktivita pozadia.
Na následnú diagnostickú analýzu sérového tyreoglobulínu (Tg) je potrebné odobrať vzorku séra 72 hodín po poslednej injekcii Thyrogenu.
Použitie Thyrogenu v teste tyreoglobulínu (Tg) na sledovanie pacientov s dobre diferencovaným karcinómom štítnej žľazy po tyroidektómii by malo byť v súlade s oficiálnymi pokynmi.
04.3 Kontraindikácie
• Precitlivenosť na hovädzí alebo ľudský tyreotropný hormón alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
• Tehotenstvo (pozri časť 4.6)
04.4 Špeciálne upozornenia a vhodné opatrenia pri používaní
Thyrogen Nie musí sa podať intravenózne.
Ak sa používa ako alternatíva k suspenzii hormónov štítnej žľazy, kombinácia celkovej telesnej scintigrafie (WBS) a tyroglobulínového testu (test Tg) po podaní Thyrogenu zaisťuje maximálnu citlivosť pri detekcii reziduálneho karcinómu štítnej žľazy alebo štítnej žľazy. Falošné negatívy je možné získať pomocou lieku Thyrogen. V prípade silného podozrenia na prítomnosť metastatických lézií je dobré považovať za potvrdenie možnosť celkového skenovania tela (WBS) po pozastavení hormonálnej substitučnej terapie a tyroglobulínovom teste.
Prítomnosť protilátok proti Tg (TgAb) je možné očakávať u 18-40% pacientov s diferencovaným karcinómom štítnej žľazy a môže spôsobiť falošne negatívne výsledky merania Tg v sére. Preto je potrebné pokračovať v dávkovaní TgAb aj Tg.
Pri podávaní Thyrogenu starším vysokorizikovým pacientom so srdcovým ochorením (napr. Valvulopatia, kardiomyopatia, ochorenie koronárnych artérií, ako aj predchádzajúca alebo súčasná tachyarytmia vrátane fibrilácie predsiení), ktorí neboli podrobení tyreoidektómii, je potrebné starostlivé posúdenie pomeru prínosu a rizika.
Je známe, že Thyrogen spôsobuje prechodné, ale významné zvýšenie sérových koncentrácií hormónov štítnej žľazy, keď sa podáva pacientom s významným tkanivom štítnej žľazy stále na mieste. U pacientov, ktorí vykazujú významné rezíduá tkaniva štítnej žľazy, je preto potrebné starostlivé individuálne posúdenie rizika a prínosu.
Dlhodobé údaje o použití nižšej dávky rádioaktívneho jódu zatiaľ nie sú k dispozícii.
Účinok na rast a / alebo veľkosť nádoru:
U pacientov s rakovinou štítnej žľazy je niekoľko prípadov stimulácie rastu nádoru hlásených počas odberu hormónov štítnej žľazy na diagnostické postupy pripisované súvisiacemu predĺženému zvýšeniu hladín TSH.
Existuje teoretická možnosť, že Thyrogen, podobne ako vysadenie hormónov štítnej žľazy, môže stimulovať rast nádoru. V klinických skúškach s tyreotropínom alfa, ktoré vedú ku krátkodobému zvýšeniu hladín TSH v sére, neboli stanovené žiadne prípady nádorového rastu.
Po zvýšení hladín TSH po podaní Thyrogenu môžu mať pacienti s metastatickým karcinómom štítnej žľazy, najmä v obmedzených oblastiach, ako je mozog, miecha a očnica, alebo s infiltráciou krku, lokálny edém alebo fokálne krvácanie v mieste. Metastázy vedúce k zvýšenie veľkosti nádoru. To môže viesť k akútnym symptómom v závislosti od anatomického umiestnenia tkaniva. U pacientov s metastázami centrálneho nervového systému sa vyskytla napríklad hemiplégia, hemiparéza a strata zraku. Laryngeálny edém, respiračná tieseň vyžadujúca tracheostómiu a bolesť pri bolo hlásené aj miesto metastázovania.Predbežná liečba kortikosteroidmi sa odporúča u pacientov, u ktorých môže lokálna expanzia nádoru narušiť životne dôležité anatomické štruktúry.
Sodík
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol (23 mg) sodíka v jednej injekcii, tj. Je v zásade „bez sodíka“.
04.5 Interakcie s inými liekmi a iné formy interakcie
Neuskutočnili sa žiadne formálne interakčné štúdie Thyrogenu s inými liekmi
V klinických štúdiách neboli pozorované žiadne interakcie medzi liekom Thyrogen a hormónmi štítnej žľazy trijódtyronínom
(T3) a tyroxínu (T4), ak sa podávajú súčasne.
Použitie lieku Thyrogen umožňuje zobrazovanie rádioaktívneho jódu, keď sú pacienti v eutyroidnom stave, počas liečby supresie hormónov štítnej žľazy. Kinetické údaje rádioaktívneho jódu naznačujú, že v porovnaní s hypotyreóznym stavom so zníženou funkciou obličiek je klírens rádioaktívneho jódu pri eutyroide približne o 50% vyšší podmienok, čo má za následok menšie zadržiavanie rádioaktívneho jódu v tele počas zobrazovania. Tento faktor je potrebné vziať do úvahy pri výbere aktivity rádioaktívneho jódu na „zobrazovanie“.
04.6 Gravidita a laktácia
Tehotenstvo
Reprodukčné štúdie na zvieratách neboli vykonané s liekom Thyrogen.
Nie je známe, či Thyrogen môže spôsobiť poškodenie plodu pri podávaní tehotnej žene, alebo či môže interferovať s reprodukčnou schopnosťou.
Kombinácia Thyrogenu a skenovania celého tela na diagnostické účely s rádioaktívnym jódom je počas gravidity kontraindikovaná (pozri časť 4.3) z dôvodu následného vystavenia plodu vysokej dávke rádioaktívnych látok.
Čas kŕmenia
Nie je známe, či sa tyrotropín alfa a / alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Riziko pre dieťa nemožno vylúčiť. Thyrogen sa nemá používať počas dojčenia.
Plodnosť
Nie je známe, či Thyrogen môže ovplyvniť plodnosť ľudí.
04.7 Účinky na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Thyrogen môže znížiť schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje, pretože boli hlásené závraty a bolesti hlavy.
04.8 Nežiaduce účinky
Zhrnutie bezpečnostného profilu
Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami sú nauzea a bolesť hlavy, ktoré sa vyskytujú približne u 11%, respektíve 6% pacientov.
Tabuľka nežiaducich reakcií
Nežiaduce reakcie uvedené v tabuľke sú kombináciou nežiaducich reakcií zo šiestich prospektívnych klinických štúdií (N = 481) a nežiaducich účinkov, ktoré boli hlásené spoločnosti Genzyme po registrácii lieku Thyrogen.
V rámci každej frekvenčnej triedy sú nežiaduce reakcie zoradené podľa klesajúcej závažnosti. Frekvencie sú klasifikované ako veľmi časté (≥1 / 10), časté (≥1 / 100,
Popis vybraných nežiaducich reakcií
U pacientov, ktorých štítna žľaza je čiastočne alebo úplne prítomná, boli po podaní Thyrogenu 0,9 mg pozorované veľmi zriedkavé prípady hypertyreózy alebo fibrilácie predsiení.
Klinicky aj po uvedení lieku na trh boli hlásené zriedkavé prejavy precitlivenosti: urtikária, vyrážka, svrbenie, návaly tepla a respiračné znaky a symptómy.
V klinických štúdiách so 481 pacientmi sa u žiadneho pacienta nevytvorili protilátky proti tyreotropínu alfa po jednorazovom alebo obmedzenom opakovanom podávaní (27 pacientov) lieku. Po podaní Thyrogenu sa neodporúča vykonať test TSH. Nedá sa vylúčiť tvorba protilátky, ktoré by mohli interferovať s testami na endogénny TSH vykonanými ako súčasť normálneho sledovania.
Po liečbe Thyrogenom existuje možnosť zväčšenia zvyškového tkaniva štítnej žľazy alebo metastáz. To môže viesť k akútnym symptómom, ktoré závisia od anatomického umiestnenia tkaniva. U pacientov s metastázami do CNS sa napríklad vyskytla hemiplegia, hemiparéza alebo strata zraku. Po podaní Thyrogenu bol tiež hlásený laryngeálny edém, respiračná tieseň vyžadujúca tracheostómiu a bolesť v mieste metastáz. U pacientov, u ktorých môže lokálna expanzia nádoru narušiť životne dôležité anatomické štruktúry, sa odporúča predbežná liečba
kortikosteroidy.
Z celosvetových skúseností po uvedení lieku na trh boli hlásené veľmi zriedkavé prípady cievnej mozgovej príhody u žien. Vzťah k podávaniu Thyrogenu nie je známy.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité, pretože umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia.
04,9 Predávkovanie
Údaje o expozícii dávkam presahujúcim odporúčanú dávku sú obmedzené iba na klinické štúdie a program špeciálnej terapie. U troch pacientov zaradených do klinických štúdií a jednej časti programu špeciálnej terapie sa vyskytli príznaky po podaní vyšších než odporúčaných dávok lieku Thyrogen. U dvoch pacientov sa vyskytla nauzea po im dávke 2,7 mg a v jednom z nich bola nevoľnosť sprevádzaná slabosťou, závratmi a bolesťami hlavy. Tretí pacient hlásil nevoľnosť, vracanie a návaly horúčavy po im dávke 3,6 mg. „V rámci programu špeciálnej liečby bolo 77 -ročný pacient s metastatickým rakovinou štítnej žľazy a predtým neabsolvovaný tyreoidektómiou, dostával 4 dávky Thyrogenu 0,9 mg počas 6 dní, pričom sa u nich vyvinula fibrilácia predsiení, srdcové zlyhanie a terminálny infarkt myokardu o 2 dni neskôr.
Ďalší pacient zaradený do klinického skúšania hlásil príznaky po intravenóznom podaní Thyrogenu. Tento pacient dostal 0,3 mg Thyrogenu ako jednorazový intravenózny (IV) bolus a o 15 minút neskôr zaznamenal ťažkú nevoľnosť, vracanie, diaforézu, hypotenziu a tachykardiu.
Odporúčané liečebné postupy v prípade predávkovania sú obnovenie vodnej bilancie a podanie antiemetika.
05.0 FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
05.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Hormóny hypofýzy a hypotalamu a analógy, hormóny predného laloku hypofýzy a analógy, ATC kód: H01AB01
Mechanizmus akcie
Thyrotropin alfa (rekombinantný ľudský tyreotropný hormón) je heterodimérny glykoproteín vyrobený technológiou rekombinantnej DNA. Skladá sa z dvoch nekovalentne spojených podjednotiek. Komplementárne DNA kódujú alfa podjednotku 92 aminokyselinových zvyškov obsahujúcich dve N-viazané glykozylačné miesta a beta podjednotku 118 zvyškov obsahujúcich N-viazané glykozylačné miesto. Má biochemické vlastnosti porovnateľné s endogénnym ľudským tyreotropným hormónom (TSH). Väzba tyreotropínu alfa na receptory TSH na epiteliálnych bunkách štítnej žľazy stimuluje príjem jódu a organizáciu, syntézu a uvoľňovanie tyreoglobulínu, trijódtyronínu (T3) a tyroxínu (T4).
Pacienti s dobre diferencovaným karcinómom štítnej žľazy podstupujú celkovú alebo čiastočnú tyreoidektómiu. Na optimálnu diagnostiku zvyškov štítnej žľazy alebo karcinómu pomocou zobrazovania rádioaktívneho jódu alebo merania tyreoglobulínu a rádioaktívnej jódovej terapie zvyškov štítnej žľazy je potrebná vysoká koncentrácia TSH v sére na stimuláciu príjmu rádioaktívneho jódu a / alebo uvoľňovania tyreoglobulínu. Spoločný prístup k dosiahnutiu zvýšených hladín TSH je prerušenie liečby supresiou hormónov štítnej žľazy (THST), po ktorej sa u pacientov zvyčajne objavia príznaky a symptómy hypotyreózy. Podaním Thyrogenu sa dosiahne TSH stimulácia potrebná na príjem rádioaktívneho jódu a uvoľnenie tyreoglobulínu, zatiaľ čo pacienti zostávajú v stave euthyroidizmu vďaka THST, čím sa predchádza chorobnosti spojenej s hypotyreózou.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Diagnostické použitie
Účinnosť a bezpečnosť použitia lieku Thyrogen na zobrazovanie rádioaktívneho jódu v kombinácii so sérovým testom tyreoglobulínu na diagnostiku zvyškov štítnej žľazy a karcinómu bola preukázaná v dvoch štúdiách. V jednej z týchto dvoch štúdií boli prijaté. Uvažuje sa o dvoch režimoch: 0,9 mg intramuskulárne každých 24 hodín pre dve dávky (0,9 mg x 2) a 0,9 mg intramuskulárne každých 72 hodín pre tri dávky (0,9 mg x 3). režimy sa ukázali ako účinné a štatisticky sa nelíšia od prerušenia podávania hormónu štítnej žľazy pri stimulácii rádioaktívneho jódu v porovnaní s testami vykonanými počas liečby pacientov hormónmi štítnej žľazy, majú tieto dva terapeutické režimy zlepšenú citlivosť, presnosť a negatívnu prediktívnu hodnotu tyreoglobulínom stimulovaným tyrogénom, samotným alebo v kombinácii so zobrazovaním rádioaktívnym jódom.
V klinických skúškach na detekciu zvyškov štítnej žľazy alebo karcinómu u pacientov podstupujúcich chirurgický zákrok s použitím tyreoglobulínového testu s citlivosťou 0,5 ng / ml zodpovedali hladiny tyreoglobulínu stimulované tyrogénom 3 ng / ml, 2 ng / ml a 1 ng / ml na hladiny tyreoglobulínu merané po odobratí hormónu štítnej žľazy 10 ng / ml, 5 ng / ml, respektíve 2 ng / ml. Thyroglobulin s Thyrogenom odhalil väčšiu citlivosť ako testovanie tyreoglobulínu počas THST. Najmä v štúdii fázy III, na ktorej sa zúčastnilo 164 pacientov, bolo dávkovanie tyreoglobulínu po podaní Thyrogenu schopné detegovať prítomnosť tkaniva štítnej žľazy v 73 až 87% prípadov, zatiaľ čo pri teste tyreoglobulínu počas THST percento pohybovala od 42 do 62%, pre rovnaké hraničné hodnoty a rovnaké referenčné štandardy.
Metastatické lézie boli zistené u 35 pacientov s vyšetrením po liečbe alebo s biopsiou lymfatických uzlín. Hladiny tyreoglobulínu stimulované tyrogénom prekročili 2 ng / ml u všetkých 35 pacientov, zatiaľ čo u tyreoglobulínu počas THST to bol prípad 79% týchto pacientov.
Predterapeutická stimulácia
V kontrolovanej štúdii so 60 hodnotiteľnými pacientmi boli miery úspešnej ablácie zvyškov štítnej žľazy 100 mCi / 3,7 GBq (± 10%) rádioaktívneho jódu po tyreoidektómii u pacientov s rakovinou štítnej žľazy porovnateľné u pacientov liečených po prerušení podávania hormónov štítnej žľazy liečeným pacientom po podaní Thyrogenu. Vyšetrovaní pacienti boli dospelí (> 18 rokov) s novodiagnostikovaným diferencovaným karcinómom štítnej žľazy papilárneho alebo folikulárneho vrátane papilárno-folikulárneho variantu charakterizovaného hlavne (54 zo 60) ako T1-T2, N0-N1, M0 (TNM klasifikácia). Úspešnosť ablácie zvyškov sa hodnotila zobrazovaním rádiojódom a dávkovaním sérového tyreoglobulínu 8 ± 1 mesiac po liečbe. Všetkých 28 pacientov (100%) liečených po vysadení THST a všetkých 32 pacientov (100%) liečených po podaní Thyrogenu nevykazovalo žiadne viditeľné vychytávanie rádioaktívnych látok. jód v štítnej žľaze, alebo, ak je merateľný, príjem
Po vysadení hormónov štítnej žľazy sa kvalita života výrazne zhoršila, ale pri podávaní jedného z vyššie uvedených režimov Thyrogen pre obe indikácie zostala nezmenená.
Vykonala sa následná štúdia s pacientmi, ktorí predtým dokončili počiatočnú štúdiu, a sú k dispozícii údaje pre 51 pacientov. Primárnym cieľom následnej štúdie bolo potvrdiť ablačný stav zvyškov štítnej žľazy statickým zobrazením krku rádioaktívnym jódom po stimulácii liekom Thyrogen po mediáne sledovania 3,7 roka (rozsah: 3, 4-4,4 roka) po ablácia rádioaktívnym jódom. Tiež bol vykonaný test tyreoglobulínu stimulovaný tyrogénom.
Pacienti boli aj naďalej považovaní za efektívne odstránených, pokiaľ nie je absorpcia štítnou žľazou viditeľná pomocou skenovania, alebo - ak je viditeľná - je absorpcia nižšia ako 0,1%. U všetkých pacientov, ktorí boli v počiatočnej štúdii považovaní za ablatívnych, bola ablácia potvrdená v následnej štúdii. Okrem toho u žiadneho pacienta nedošlo k definitívnemu relapsu počas 3,7 roka sledovania. Celkovo 48/51 pacientov (94%) nepreukázalo dôkaz recidívy nádoru; u 1 pacienta bola možná neoplastická recidíva (aj keď nebolo jasné, či ide o skutočnú recidívu alebo pretrvávanie nádoru v dôsledku regionálnej patológie zistenej na začiatku štúdie, z ktorej pochádza); nakoniec pre 2 pacientov nebolo možné vykonať hodnotenie.
Stručne povedané, v kľúčovej štúdii a v súvisiacej nadväzujúcej štúdii nebol Thyrogen nižší ako pri vysadení hormónov štítnej žľazy, pokiaľ ide o zvýšenie hladín TSH na predterapeutickú stimuláciu v spojení s rádioaktívnym jódom pri pooperačnej ablácii zvyškového tkanivo štítnej žľazy.
Dve veľké prospektívne randomizované štúdie, štúdia HiLo (Mallick) a štúdia ESTIMABL (Schlumberger), porovnávali metódy ablácie reziduálnej štítnej žľazy u pacientov s diferencovaným karcinómom štítnej žľazy podstupujúcim tyroidektómiu. V oboch štúdiách boli pacienti randomizovaní do 1 zo 4 liečebných skupín: Thyrogen + 30 mCi 131-I, Thyrogen + 100 mCi 131-I, vysadenie hormónu štítnej žľazy + 30 mCi 131-I alebo prerušenie podávania hormónu štítnej žľazy + 100 mCi 131-I a pacienti boli vyhodnotení približne o 8 mesiacov neskôr. V štúdii HiLo bolo randomizovaných 438 pacientov (nádorové štádiá T1-T3, Nx, N0 a N1, M0) v 29 centrách. Ako bolo vyhodnotené zobrazovaním rádioaktívnym jódom a hladinami Tg po stimulácii (n = 421), miera úspešnosti ablácie bola približne 86% vo všetkých 4 ošetrovaných skupinách. Všetky intervaly spoľahlivosti. 95% pre rozdiely bolo v rámci ± 10 percentuálnych bodov, pričom sa osobitne zdôraznil noninferiorita nízkej dávky v porovnaní s vysokou dávkou rádioaktívneho jódu. Analýza pacientov s rakovinou štádia T3 a N1 ukázala, že tieto podskupiny mali tiež dobrú mieru účinnosti ablácie ako v populáciách pacientov s nižším rizikom. V štúdii ESTIMABL , Bolo randomizovaných 752 pacientov s nízkorizikovým karcinómom štítnej žľazy (štádium pT1 1-2 cm a akékoľvek štádium N alebo pT2 N0) s M0 u všetkých pacientov) v 24 centrách. li Tg po stimulácii bolo 92%, bez dôkazov o štatisticky významných rozdieloch medzi týmito štyrmi skupinami. Vzhľadom na koncepciu oboch štúdií je potrebné vziať do úvahy, že dlhodobé údaje (viac ako 9 mesiacov) o použití nižšej dávky rádioaktívneho jódu zatiaľ nie sú k dispozícii. Súhrnne tieto štúdie naznačujú, že jedna dávka je nízka. rádioaktívny jód v kombinácii s tyreotropínom alfa je účinnou liečbou (so zníženou radiačnou záťažou) a Thyrogen nebol horší ako odber hormónov štítnej žľazy na predterapeutickú stimuláciu v kombinácii s rádioaktívnym jódom pri pooperačnej ablácii zvyškového tkaniva štítnej žľazy.
05.2 Farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetické vlastnosti Thyrogenu boli študované u pacientov s dobre diferencovaným karcinómom štítnej žľazy, ktorí dostali jednu injekciu 0,9 mg intramuskulárne. Po injekcii bol priemerný dosiahnutý vrchol (Cmax) 116 ± 38 mU / le, ktorý sa vyskytol približne 13 ± 8 hodín po podaní. . Polčas eliminácie bol 22 ± 9 hodín.Hlavnou cestou eliminácie tyreotropínu alfa je pravdepodobne renálna a v menšej miere pečeňová.
05.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Predklinické údaje sú obmedzené, ale neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí po použití Thyrogenu.
06.0 FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
06.1 Pomocné látky
Manitol
Monobázický monohydrát fosforečnanu sodného
Heptahydrát dibázického sodíka
Chlorid sodný
06.2 Nekompatibilita
Pretože neexistujú štúdie kompatibility, tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi v tej istej injekcii.
06.3 Obdobie platnosti
Neotvorené injekčné liekovky
3 roky.
Čas použiteľnosti po rekonštitúcii
Odporúča sa podať roztok Thyrogen do troch hodín.
Rekonštituovaný liek môže byť uchovávaný 24 hodín v chladničke pri teplote 2 ° C - 8 ° C, chránený pred svetlom, aby sa zabránilo bakteriálnej kontaminácii.
06.4 Špeciálne opatrenia na uchovávanie
Uchovávajte v chladničke (2 ° C - 8 ° C).
Injekčnú liekovku uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.
Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii lieku, pozri časť 6.3.
06.5 Charakter vnútorného obalu a obsahu balenia
Bezfarebné injekčné liekovky zo skla typu I s objemom 5 ml. Uzáver pozostáva zo silikonizovanej butylovej zátky s tesniacim uzáverom s chlopňou. Každá injekčná liekovka obsahuje 1,1 mg alfa -tyreotropínu. Po rekonštitúcii s 1,2 ml vody na injekčný roztok odoberte 1,0 ml roztoku (zodpovedá 0,9 mg Thyrogenu) a podávajte pacientovi. Aby mal dostatočný objem, aby umožnil presné podanie, každá liekovka Thyrogenu je formulovaná tak, aby obsahovala prebytok 0,2 ml.
Obsah balenia: jedna alebo dve injekčné liekovky v škatuli.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
06.6 Návod na použitie a zaobchádzanie
Prášok na injekčný roztok sa musí rozpustiť vo vode na injekciu.
Na každú injekciu je potrebná iba jedna injekčná liekovka Thyrogenu. Každá injekčná liekovka Thyrogenu je len na jednorazové použitie.
Použite aseptickú techniku
Do prášku Thyrogen obsiahnutého v injekčnej liekovke pridajte 1,2 ml vody na injekciu. Opatrne premiešajte obsah injekčnej liekovky, kým sa materiál úplne nerozpustí. Netraste roztokom. Akonáhle sa prášok rozpustí, celkový objem v injekčnej liekovke je 1,2 ml. PH roztoku Thyrogenu je približne 7,0. Vizuálne skontrolujte roztok Thyrogenu v injekčnej liekovke, aby ste vylúčili cudzie častice a zmenu farby. Roztok Thyrogen musí byť číry a bezfarebný. Nepoužívajte injekčné liekovky, ktoré majú cudzie častice, zakalenie alebo zmenu farby.
Odoberte 1,0 ml roztoku Thyrogenu z injekčnej liekovky. Toto množstvo zodpovedá 0,9 mg tyreotropínu alfa na injekciu.
Thyrogen neobsahuje konzervačné látky. Nepoužitý roztok ihneď zlikvidujte.
Žiadne zvláštne podmienky pre likvidáciu.
Roztok Thyrogen sa má podať do troch hodín; avšak roztok si zachová svoju chemickú stabilitu 24 hodín za predpokladu, že je uchovávaný v chladničke (pri teplote medzi 2 ° C a 8 ° C). Je dôležité mať na pamäti, že mikrobiologická bezpečnosť závisí od aseptických podmienok počas prípravy roztoku.
07.0 DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Genzyme Europe B.V.
Gooimeer 10
1411 DD Naarden
Holandsko
08.0 REGISTRAČNÉ ČÍSLO
EU/1/99/122/001
EU/1/99/122/002
034716011
034716023
09.0 DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE ALEBO OBNOVENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie: 9. marca 2000
Dátum posledného obnovenia: 9. marca 2010