Účinné látky: Sofosbuvir
Sovaldi 400 mg filmom obalené tablety
Prečo sa používa Sovaldi? Načo to je?
Sovaldi obsahuje účinnú látku sofosbuvir, ktorá sa podáva na liečbu infekcie vírusom hepatitídy C u dospelých vo veku 18 rokov a starších.
Hepatitída C je infekcia pečene spôsobená vírusom. Tento liek účinkuje tak, že zníži množstvo vírusu hepatitídy C v tele a po určitom čase ho odstráni z krvi.
Sovaldi sa musí vždy užívať s inými liekmi, pretože samotný nemá žiadny účinok.
Obvykle sa užíva s:
- ribavirín, príp
- peginterferón alfa a ribavirín
Je veľmi dôležité, aby ste si tiež prečítali príbalové letáky ostatných liekov, ktoré budete užívať spolu so Sovaldi.
Ak máte akékoľvek otázky týkajúce sa vašich liekov, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.
Kontraindikácie Kedy by sa nemal používať Sovaldi
Neužívajte Sovaldi
- ak ste alergický na sofosbuvir alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku
- Ak sa vás to týka, ihneď to povedzte svojmu lekárovi.
Opatrenia pri používaní Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Sovaldi
Sovaldi sa musí vždy užívať s inými liekmi (pozri časť 1 vyššie). Predtým, ako začnete užívať tento liek, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika, ak:
- máte iné problémy s pečeňou ako hepatitídu C, napríklad ak čakáte na transplantáciu pečene
- máte hepatitídu B, pretože váš lekár vás možno bude chcieť pozornejšie sledovať
- máte problémy s obličkami. Porozprávajte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom, ak máte závažné problémy s obličkami alebo ak podstupujete dialýzu obličiek, pretože účinky Sovaldi u pacientov so závažnými problémami s obličkami neboli úplne študované.
Rozbor krvi
Váš lekár vykoná určité krvné testy pred, počas a po vašej liečbe Sovaldi. Lekár môže týmto spôsobom:
- rozhodnúť, ktoré ďalšie lieky by ste mali užívať so Sovaldi a ako dlho;
- potvrďte, že liečba bola účinná a už nemáte vírus hepatitídy C.
Deti a dospievajúci
Nepodávajte tento liek deťom a dospievajúcim mladším ako 18 rokov. Použitie Sovaldi u detí a dospievajúcich sa ešte neskúmalo.
Interakcie Ktoré lieky alebo potraviny môžu modifikovať Sovaldiho efekt
Ak teraz užívate alebo ste v poslednom čase užívali, či práve budete užívať ďalšie lieky, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
Neužívajte Sovaldi najmä vtedy, ak užívate niektorý z nasledujúcich liekov:
- rifampicín (antibiotikum používané na liečbu infekcií, ako je tuberkulóza);
- Ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum, rastlinný liek používaný na liečbu depresie);
- karbamazepín a fenytoín (lieky používané na liečbu epilepsie a na predchádzanie záchvatom), pretože tieto lieky môžu znížiť účinnosť Sovaldi.
Ak máte ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.
Upozornenia Je dôležité vedieť, že:
Tehotenstvo a antikoncepcia
Používaním Sovaldi spolu s ribavirínom je potrebné vyhnúť sa tehotenstvu. Ribavirin môže byť veľmi škodlivý pre nenarodené dieťa. Ak existuje možnosť otehotnenia, vy a váš partner musíte urobiť špeciálne opatrenia pri sexuálnych aktivitách.
- Sovaldi sa bežne používa s ribavirínom. Ribavirín môže poškodiť nenarodené dieťa. Je preto veľmi dôležité, aby ste sa vy (alebo váš partner) počas liečby vyhli otehotneniu.
- Vy alebo váš partner musíte počas liečby a po nej používať účinnú antikoncepciu. Je veľmi dôležité, aby ste si veľmi pozorne prečítali časť „Tehotenstvo“ v písomnej informácii pre používateľov s ribavirínom. Opýtajte sa svojho lekára, ktorá účinná metóda antikoncepcie je pre vás vhodná.
- Ak vy alebo vaša partnerka otehotniete počas liečby Sovaldi alebo v nasledujúcich mesiacoch, mali by ste ihneď kontaktovať svojho lekára.
Čas kŕmenia
Počas liečby Sovaldi by ste nemali dojčiť. Nie je známe, či sofosbuvir, účinná látka lieku Sovaldi, prechádza do materského mlieka.
Vedenie vozidla a obsluha strojov
Pri užívaní Sovaldi spolu s inými liekmi na liečbu infekcie hepatitídy C sa u pacientov prejavila únava, závraty, rozmazané videnie a znížená pozornosť. Ak sa u vás vyskytne ktorýkoľvek z týchto vedľajších účinkov, neveďte vozidlo ani nepoužívajte žiadne nástroje ani stroje.
Dávka, spôsob a čas podávania Ako používať Sovaldi: Dávkovanie
Vždy užívajte tento liek presne tak, ako vám povedal váš lekár. Ak máte pochybnosti, poraďte sa so svojim lekárom alebo lekárnikom.
Odporúčaná dávka
Odporúčaná dávka je jedna tableta jedenkrát denne s jedlom. Váš lekár vám povie, ako dlho máte užívať Sovaldi.
Tabletu prehltnite vcelku, bez žuvania, lámania alebo drvenia, pretože chutí veľmi horko. Ak máte problémy s prehĺtaním tabliet, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
Sovaldi sa musí vždy užívať spolu s inými liekmi používanými na liečbu hepatitídy C.
Ak zvraciate do 2 hodín od užitia Sovaldi, užite ďalšiu tabletu. Ak zvraciate po 2 hodinách od užitia, nemali by ste užiť ďalšiu tabletu, kým užijete ďalšiu dávku v stanovenom čase.
Predávkovanie Čo robiť, ak ste užili príliš veľa Sovaldi
Ak užijete viac Sovaldi, ako máte
Ak omylom užijete vyššiu dávku, ako je odporúčané, ihneď sa poraďte so svojim lekárom alebo na najbližšej pohotovosti. Vezmite si so sebou fľašu obsahujúcu tablety, aby ste mohli ľahko vysvetliť, čo ste užili.
Ak zabudnete užiť Sovaldi
Je dôležité nezabudnúť na žiadnu dávku tohto lieku.
Ak vynecháte dávku:
- a ak si to všimnete do 18 hodín od času, kedy zvyčajne užívate Sovaldi, musíte tabletu užiť čo najskôr. Potom užite ďalšiu dávku vo zvyčajnom čase.
- a ak spozorujete 18 alebo viac hodín po čase, kedy zvyčajne užívate Sovaldi, počkajte a užite ďalšiu dávku vo zvyčajnom čase. Neužívajte dvojnásobnú dávku (dve dávky v tesnej blízkosti).
Neprestávajte užívať Sovaldi
Neprestaňte užívať tento liek, pokiaľ vám to nepovie váš lekár. Je veľmi dôležité dokončiť celú liečbu, aby mali lieky šancu bojovať proti infekcii vírusom hepatitídy C.
Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.
Vedľajšie účinky Aké sú vedľajšie účinky lieku Sovaldi
Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého. Pri užívaní Sovaldi s ribavirínom alebo peginterferónom alfa a ribavirínom sa môže vyskytnúť jeden alebo viac z nasledujúcich vedľajších účinkov:
Veľmi časté vedľajšie účinky
(môžu postihnúť viac ako 1 z 10 ľudí)
- horúčka, zimnica, príznaky podobné chrípke
- hnačka, nevoľnosť, vracanie
- ťažkosti so spánkom (nespavosť)
- pocit únavy a podráždenia
- bolesť hlavy
- vyrážka, svrbenie
- strata chuti do jedla
- pocit závratu
- bolesti svalov a kĺbov
- dýchavičnosť, kašeľ Krvné testy môžu ukázať:
- nízky počet červených krviniek (anémia); príznaky môžu zahŕňať pocit únavy, bolesť hlavy, dýchavičnosť počas fyzickej námahy
- nízky počet bielych krviniek (neutropénia); Príznaky môžu zahŕňať viac infekcií s horúčkou a zimnicou alebo bolesť v krku alebo vredy v ústach
- nízky počet krvných doštičiek
- zmeny pečene (prejavujú sa vyšším množstvom látky nazývanej bilirubín v krvi)
Časté vedľajšie účinky
(môžu postihnúť až 1 z 10 ľudí)
- zmeny nálady, depresívna nálada, pocit úzkosti a vzrušenie
- rozmazané videnie
- silné bolesti hlavy (migréna), strata pamäti, strata koncentrácie
- strata váhy
- dýchavičnosť pri fyzickej námahe
- bolesť žalúdka, zápcha, sucho v ústach, poruchy trávenia, reflux kyseliny
- vypadávanie vlasov a rednutie vlasov
- suchá koža
- bolesti chrbta, svalové kŕče
- bolesť na hrudníku, pocit slabosti
- nachladnutie (nazofaryngitída)
- Ak niektorý z vedľajších účinkov začne byť závažný, povedzte to svojmu lekárovi.
Hlásenie vedľajších účinkov
Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V. Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.
Expirácia a retencia
Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.
Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na fľaši a škatuli po {EXP}. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Pomáha to chrániť životné prostredie.
Čo Sovaldi obsahuje
- Účinnou látkou je sofosbuvir. Každá filmom obalená tableta obsahuje 400 mg sofosbuviru.
- Ostatné komponenty sú
- Jadro tabletumanitol, mikrokryštalická celulóza, sodná soľ kroskarmelózy, koloidný oxid kremičitý bezvodý, magnéziumstearát.
- Poťahová fólia: polyvinylalkohol, oxid titaničitý, makrogol 3350, mastenec, žltý oxid železitý.
Opis vzhľadu Sovaldiho a obsahu balenia
Filmom obalené tablety sú žlté tablety v tvare kapsúl s vyrazeným „GSI“ na jednej strane a „7977“ na druhej strane.
Každá fľaša obsahuje silikagélové sušiace činidlo, ktoré musí vo fľaši zostať, aby chránilo tablety. Sušiace činidlo na silikagéli je obsiahnuté v samostatnom vrecku alebo nádobe a nesmie sa prehltnúť.
K dispozícii sú nasledujúce veľkosti balenia: vonkajšie škatule obsahujúce 1 fľašu s 28 filmom obalenými tabletami a 84 (3 fľaše po 28) filmom obalených tabliet. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
Zdrojový leták: AIFA (Talianska agentúra pre lieky). Obsah zverejnený v januári 2016. Súčasné informácie nemusia byť aktuálne.
Aby ste mali prístup k najaktuálnejšej verzii, odporúča sa navštíviť webovú stránku AIFA (Talianska agentúra pre lieky). Vylúčenie zodpovednosti a užitočné informácie.
01.0 NÁZOV LIEKU
TABLETY SOVALDI 400 MG potiahnuté filmom
▼ Liečivo podlieha ďalšiemu monitorovaniu. To umožní rýchlu identifikáciu nových bezpečnostných informácií. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie. Informácie o tom, ako hlásiť nežiaduce reakcie, nájdete v časti 4.8.
02.0 KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá filmom obalená tableta obsahuje 400 mg sofosbuviru.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
03.0 LIEKOVÁ FORMA
Filmom obalená tableta.
Žlté filmom obalené tablety v tvare kapsuly, veľkosti 20 mm x 9 mm, s vyrazeným „GSI“ na jednej strane a „7977“ na druhej strane.
04.0 KLINICKÉ INFORMÁCIE
04.1 Terapeutické indikácie
Sovaldi je indikovaný v kombinácii s inými liekmi na liečbu chronickej hepatitídy C (chronická hepatitída C.(CHC) u dospelých (pozri časti 4.2, 4.4 a 5.1).
Špecifickú aktivitu pre genotyp vírusu hepatitídy C (HCV) nájdete v častiach 4.4 a 5.1.
04.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Liečbu Sovaldi má začať a monitorovať lekár so skúsenosťami s manažmentom pacientov s CHC.
Dávkovanie
Odporúčaná dávka je jedna 400 mg tableta perorálne jedenkrát denne, užitá s jedlom (pozri časť 5.2).
Sovaldi sa musí používať v kombinácii s inými liekmi. Monoterapia Sovaldi sa neodporúča (pozri časť 5.1). Prečítajte si tiež súhrn charakteristických vlastností liekov používaných v kombinácii so Sovaldi. Odporúčané lieky, ktoré sa majú podávať spolu so Sovaldi, a trvanie liečby kombinovanej terapie sú uvedené v tabuľke 1.
Tabuľka 1: Odporúčané lieky, ktoré sa majú podávať spolu so Sovaldi, a trvanie liečby kombinovanej terapie
* Zahŕňa pacientov súbežne infikovaných vírusom ľudskej imunodeficiencie (HIV).
a U predtým liečených pacientov infikovaných HCV genotypu 1 nie sú k dispozícii žiadne údaje o kombinácii Sovaldi, ribavirínu a peginterferónu alfa (pozri časť 4.4).
b Malo by sa zvážiť predĺženie trvania terapie na viac ako 12 týždňov až na 24 týždňov, najmä pre podskupiny s jedným alebo viacerými faktormi, ktoré sú historicky spojené s nízkou mierou odozvy na terapie založené na interferónoch (napr. pokročilá fibróza / cirhóza, zvýšené bazálne koncentrácie vírusu , černošská etnicita, non-CC IL28B genotyp, predchádzajúca nedostatočná odpoveď na liečbu peginterferónom alfa a ribavirínom).
c Pozri špeciálne skupiny pacientov: Pacienti čakajúci na transplantáciu pečene.
Dávka ribavirínu používaného v kombinácii so Sovaldi je založená na telesnej hmotnosti (perorálne, rozdelená na dve dávky, s jedlom).
Súbežné podávanie s inými priamo pôsobiacimi antivirotikami proti HCV, pozri časť 4.4.
Úpravy dávky
Neodporúča sa žiadne zníženie dávky Sovaldi.
Ak sa sofosbuvir používa v kombinácii s peginterferónom alfa a u pacienta sa vyskytne závažná nežiaduca reakcia potenciálne spojená s týmto liekom, dávka peginterferónu alfa sa má znížiť alebo podávanie prerušiť. Ďalšie informácie o znížení dávky a / alebo prerušení podávania peginterferónu alfa nájdete v súhrne charakteristických vlastností lieku pre peginterferón alfa.
Ak sa u pacienta vyskytne závažná nežiaduca reakcia potenciálne spojená s ribavirínom, dávka ribavirínu sa má zmeniť alebo sa má podávanie prerušiť, ak je to potrebné, kým sa nežiaduca reakcia nevyrieši alebo nie je menej závažná. Tabuľka 2 poskytuje rady o úprave dávky a prerušení dávky na základe koncentrácie hemoglobínu pacienta a srdcových funkcií.
Tabuľka 2: Odporúčania týkajúce sa úpravy dávky ribavirínu pri podávaní v kombinácii so Sovaldi
Akonáhle je podávanie ribavirínu prerušené kvôli laboratórnym abnormalitám alebo klinickým prejavom, je možné pokúsiť sa obnoviť liečbu ribavirínom na 600 mg denne a potom zvýšiť dávku na 800 mg denne. Odporúča sa však zvýšiť dávku ribavirínu na jeho pôvodná hodnota (1 000 mg-1 200 mg denne).
Prerušenie podávania
Ak je liečba inými liekmi používanými v kombinácii so Sovaldi natrvalo ukončená, musí sa prerušiť aj podávanie Sovaldi (pozri časť 4.4).
Špeciálne skupiny pacientov
Seniori
Úprava dávky u starších pacientov nie je potrebná (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie obličiek
U pacientov s miernym alebo stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek nie je potrebná žiadna úprava dávky Sovaldi. Bezpečnosť a primeraná dávka Sovaldi nebola stanovená u pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek (odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie [odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie, eGFR] 2) alebo v konečnom štádiu ochorenia obličiek (konečné štádium ochorenia obličiek(ESRD) vyžadujúce hemodialýzu (pozri časť 5.2).
Poškodenie funkcie pečene
U pacientov s ľahkou, stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh-Turcotte [CPT] trieda A, B alebo C) nie je potrebná žiadna úprava dávky lieku Sovaldi (pozri časť 5.2). Bezpečnosť a účinnosť Sovaldi u pacientov s dekompenzovanou cirhózou nebola stanovená.
Pacienti čakajúci na transplantáciu pečene
Trvanie podávania Sovaldi u pacientov čakajúcich na transplantáciu pečene sa má určiť na základe vyhodnotenia potenciálnych prínosov a rizík pre individuálneho pacienta (pozri časť 5.1).
Príjemcovia transplantátu pečene
Sovaldi v kombinácii s ribavirínom sa odporúča 24 týždňov u príjemcov transplantátu pečene. Odporúča sa počiatočná dávka 400 mg ribavirínu podávaná perorálne, rozdelená na dve dávky, s jedlom. Ak je počiatočná dávka ribavirínu dobre tolerovaná, dávku je možné postupne zvyšovať až na maximum 1 000-1 200 mg denne (1 000 mg pre pacientov s telesnou hmotnosťou nižšou ako 75 kg a 1 200 mg pre pacientov s telesnou hmotnosťou nižšou ako 75 kg a 1 200 mg pre pacienti s telesnou hmotnosťou nižšou ako 75 kg). až 75 kg). Ak počiatočná dávka ribavirínu nie je dobre tolerovaná, dávka sa má znížiť, ako je klinicky indikované, na základe hladín hemoglobínu (pozri časť 5.1).
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť Sovaldi u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Spôsob podávania
Filmom obalená tableta je na vnútorné použitie. Pacientov treba poučiť, aby tabletu prehltli celú. Filmom obalená tableta sa nesmie žuť ani drviť, pretože účinná látka má horkú chuť. Tableta sa má užívať s jedlom (pozri časť 5.2).
Pacienti majú byť poučení, že ak vracajú do 2 hodín od užitia novej tablety. Ak vracajú viac ako 2 hodiny po užití, nie je potrebná žiadna ďalšia dávka. Tieto odporúčania sú založené na kinetike absorpcie sofosbuviru a GS-331007, čo naznačuje, že väčšina dávky sa absorbuje do 2 hodín od podania dávky.
Ak dôjde k vynechaniu dávky a dôjde k tomu do 18 hodín od normálneho času príjmu, pacientov treba upozorniť, aby užili tabletu čo najskôr; nasledujúca dávka sa má užiť vo zvyčajnom čase. Ak k tomu dôjde po viac ako 18 hodinách, pacientom treba odporučiť, aby počkali a užili ďalšiu dávku vo zvyčajnom čase. Pacientov treba upozorniť, aby neužívali dvojnásobnú dávku.
04.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
04.4 Špeciálne upozornenia a vhodné opatrenia pri používaní
Všeobecné upozornenia
Sovaldi nie je indikovaný ako monoterapia a má sa predpisovať v kombinácii s inými liekmi na liečbu infekcie vírusom hepatitídy C. Ak sa liečba inými liekmi používanými v kombinácii so Sovaldi natrvalo preruší, podávanie Sovaldi sa má tiež prerušiť (pozri časť 4.2). Pred začatím liečby Sovaldi si prečítajte Súhrn charakteristických vlastností spoločne predpisovaných liekov.
Ťažká bradykardia a srdcový blok
Pri súčasnom použití Sovaldi v kombinácii s Daklinzou a amiodarónom, s inými liekmi alebo bez nich, ktoré znižujú srdcovú frekvenciu, boli pozorované prípady závažnej bradykardie a srdcového bloku. Mechanizmus nebol stanovený.
Súbežné používanie amiodarónu bolo obmedzené klinickým vývojom sofosbuviru plus priamo pôsobiacich antivirotík (DAA). Prípady môžu byť smrteľné, preto u pacientov liečených liekom Sovaldi + Daklinza by sa amiodarón mal používať iba vtedy, ak nie sú dostupné alternatívne antiarytmické terapie, sú tolerované alebo kontraindikované .
Ak sa súbežné používanie amiodarónu považuje za nevyhnutné, odporúča sa, aby boli pacienti na začiatku liečby Sovaldi + Daklinza starostlivo sledovaní. Pacienti, u ktorých je zistené vysoké riziko bradyarytmie, by mali byť nepretržite monitorovaní 48 hodín vo vhodnom klinickom prostredí.
Vzhľadom na dlhý polčas amiodarónu je potrebné zvážiť primerané monitorovanie aj u pacientov, ktorí v posledných mesiacoch prerušili liečbu amiodarónom a mali by začať liečbu Sovaldi v kombinácii s Daklinzou.
Všetci pacienti liečení Sovaldi + Daklinza v kombinácii s amiodarónom, s alebo bez iných liekov, ktoré znižujú srdcovú frekvenciu, by mali byť tiež upozornení na príznaky bradykardie a srdcového bloku a mali by byť poučení, aby v prípade ich výskytu okamžite vyhľadali lekársku pomoc.
Predtým liečení pacienti s infekciou HCV genotypu 1, 4, 5 a 6
Sovaldi sa neskúmal v štúdii fázy 3 u predtým liečených pacientov s infekciou HCV genotypu 1, 4, 5 a 6. Optimálne trvanie liečby v tejto populácii preto nebolo stanovené (pozri tiež časti 4.2 a 5.1).
Mala by sa zvážiť liečba týchto pacientov a predĺženie trvania liečby sofosbuvirom, peginterferónom alfa a ribavirínom na viac ako 12 týždňov až na 24 týždňov, a to najmä v podskupinách s jedným alebo viacerými faktormi, ktoré sú historicky spojené s nízkou mierou odpovede na liečbu založenú na interferóne. (pokročilá fibróza / cirhóza, zvýšené bazálne vírusové koncentrácie, černošská etnicita, non-CC IL28B genotyp).
Liečba pacientov s infekciou HCV genotypu 5 alebo 6
Klinické údaje na podporu použitia Sovaldi u pacientov s infekciou HCV genotypu 5 a 6 sú veľmi obmedzené (pozri časť 5.1).
Terapia bez interferónu pri infekcii HCV genotypu 1, 4, 5 a 6
Režimy Sovaldi bez interferónu pre pacientov s infekciou HCV genotypu 1, 4, 5 a 6 neboli hodnotené v štúdiách fázy 3 (pozri časť 5.1). Optimálny režim a trvanie liečby neboli stanovené. Tieto režimy by sa mali používať iba u pacientov, ktorí sú neznášanliví alebo nespôsobilí na liečbu interferónom a ktorých liečbu je potrebné urýchlene liečiť.
Podávanie v kombinácii s inými antivirotikami s priamym účinkom proti HCV
Sovaldi sa má podávať v kombinácii s inými priamo pôsobiacimi antivírusovými liekmi len vtedy, ak sa na základe dostupných údajov predpokladá, že prínosy prevažujú nad rizikami. Nie sú k dispozícii žiadne údaje na podporu podávania Sovaldi v kombinácii s telaprevirom alebo boceprevirom. Takéto súbežné podávanie sa neodporúča (pozri tiež časť 4.5).
Tehotenstvo a súbežné používanie ribavirínu
Keď sa Sovaldi používa v kombinácii s ribavirínom alebo peginterferónom alfa / ribavirínom, ženy vo fertilnom veku alebo ich partneri majú používať účinnú antikoncepciu počas liečby a počas obdobia po liečbe odporúčanom v súhrne charakteristických vlastností ribavirínu. Ďalšie informácie nájdete v súhrne charakteristických vlastností ribavirínu.
Použitie s výkonnými induktormi P-gp
Lieky, ktoré sú silnými induktormi P-glykoproteínu (P-gp) v čreve (napr. Rifampicín, ľubovník bodkovaný [Hypericum perforatum]karbamazepín a fenytoín) môžu významne znížiť plazmatickú koncentráciu sofosbuviru, čo má za následok znížený terapeutický účinok Sovaldi. Tieto lieky sa nesmú používať so Sovaldi (pozri časť 4.5).
Porucha funkcie obličiek
Bezpečnosť Sovaldi nebola stanovená u osôb s ťažkým poškodením funkcie obličiek (eGFR 2) alebo ESRD vyžadujúcich hemodialýzu. Príslušná dávka tiež nebola stanovená. Ak sa Sovaldi používa v kombinácii s ribavirínom alebo peginterferónom alfa / ribavirínom, pozrite si tiež Súhrn charakteristických vlastností ribavirínu pre pacientov s klírensom kreatinínu (CrCl)
Súbežná infekcia HCV / HBV (vírus hepatitídy B)
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití Sovaldi u pacientov súbežne infikovaných HCV / HBV.
Pediatrická populácia
Sovaldi sa neodporúča používať u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov, pretože bezpečnosť a účinnosť v tejto populácii nebola stanovená.
04.5 Interakcie s inými liekmi a iné formy interakcie
Sofosbuvir je nukleotidové proliečivo. Po perorálnom podaní Sovaldi sa sofosbuvir rýchlo vstrebáva a podlieha rozsiahlemu pečeňovému metabolizmu prvého prechodu a rozsiahlemu črevnému metabolizmu.Intracelulárne hydrolytické štiepenie prekurzora katalyzované enzýmami, ako je karboxylesteráza 1, a sekvenčné kroky fosforylácie katalyzované nukleotidovými kinázami vedú k vzniku farmakologicky aktívneho analógu trifosfátu nukleozidu uridínu. Hlavný cirkulujúci neaktívny metabolit, GS- 331007, zodpovedná za viac ako 90% systémovej expozície lieku, sa vytvára postupnými a paralelnými cestami k tvorbe aktívneho metabolitu. Pôvodná molekula sofosbuvir predstavuje približne 4% systémovej expozície lieku (pozri časť 5.2). V klinicko-farmakologických štúdiách boli sofosbuvir aj GS-331007 sledované z hľadiska farmakokinetickej analýzy.
Sofosbuvir je substrátom transportéra liečiv P-gp a proteínu rezistencie na rakovinu prsníka (proteín rezistencie na rakovinu prsníka(BCRP), na rozdiel od GS-331007. Lieky, ktoré sú silnými induktormi P-gp v čreve (napr. Rifampicín, ľubovník bodkovaný, karbamazepín a fenytoín), môžu znížiť plazmatickú koncentráciu sofosbuviru, čo má za následok znížený terapeutický účinok Sovaldi, a preto by sa nemali používať s Sovaldi (pozri časť 4.4) Podávanie Sovaldi v kombinácii s liekmi, ktoré inhibujú P-gp a / alebo BCRP, môže zvýšiť plazmatickú koncentráciu sofosbuviru bez zvýšenia plazmatickej koncentrácie GS-331007; preto môže byť Sovaldi podávaný v kombinácii s inhibítormi P-gp a / alebo BCRP. Sofosbuvir a GS-331007 nie sú inhibítormi P-gp a BCRP, a preto sa neočakáva zvýšenie expozície liekom, ktoré sú substrátmi týchto transportérov.
Intracelulárna metabolická aktivácia sofosbuviru je sprostredkovaná cestami hydrolázy a nukleotidovej fosforylácie, ktoré majú spravidla nízku afinitu a vysokú kapacitu, pričom vplyv súbežne podávaných liekov je nepravdepodobný (pozri časť 5.2).
Iné interakcie
Liekové interakcie Sovaldi s liekmi, ktoré je možné podávať súčasne, sú zhrnuté v tabuľke 3 (kde je interval spoľahlivosti (interval spoľahlivosti(CI) v 90% pomere geometrického priemeru najmenších štvorcov (priemer geometrických najmenších štvorcov(GLSM) zostal v medziach „↔“ alebo bol nad „↑“ alebo pod „↓“ stanovených limitov ekvivalencie). Tabuľka nie je vyčerpávajúca.
Tabuľka 3: Interakcie medzi Sovaldi a inými liekmi
NA = nie je k dispozícii / nie je relevantné
priemerný pomer (90% IS) farmakokinetiky liečiva podávaného so / bez sofosbuviru a priemerný pomer sofosbuviru a GS-331007 so / bez súbežne podávaného liečiva. Žiadny účinok = 1,00
b Všetky štúdie interakcií boli vykonané na zdravých dobrovoľníkoch
c Porovnanie založené na historickej kontrole
d Spravovaný ako Atripla
e Limit bioekvivalencie 80% -125%
f Hranica ekvivalencie 70% -143%
Lieky, ktoré sú silnými induktormi P-gp v čreve (rifampicín, ľubovník bodkovaný, karbamazepín a fenytoín), môžu významne znížiť plazmatickú koncentráciu sofosbuviru, čo má za následok zníženie terapeutického účinku. Z tohto dôvodu by sofosbuvir nemal byť -podávaný so známymi induktormi P-gp.
04.6 Gravidita a laktácia
Ženy vo fertilnom veku / antikoncepcia u mužov a žien
Keď sa Sovaldi používa v kombinácii s ribavirínom alebo peginterferónom alfa / ribavirínom, je potrebná mimoriadna opatrnosť, aby sa zabránilo otehotneniu u pacientok a u partnerov pacientov mužského pohlavia. U všetkých živočíšnych druhov vystavených ribavirínu boli preukázané významné teratogénne a / alebo embryocidné účinky (pozri časť 4.4). Ženy vo fertilnom veku alebo ich mužskí partneri majú používať účinnú antikoncepciu počas liečby a počas liečby, ako sa odporúča v súhrne charakteristických vlastností ribavirínu. Ďalšie informácie nájdete v súhrne charakteristických vlastností ribavirínu.
Tehotenstvo
Údaje o použití sofosbuviru u gravidných žien neexistujú alebo sú obmedzené (menej ako 300 gravidít počas expozície).
Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky na reprodukčnú toxicitu. Pri najvyšších testovaných dávkach neboli u potkanov a králikov pozorované žiadne účinky na vývoj plodu. Nebolo však možné presne odhadnúť hranice expozície dosiahnuté pre sofosbuvir u potkanov v porovnaní s expozíciou u ľudí pri odporúčanej klinickej dávke (pozri časť 5.3).
Ako preventívne opatrenie je vhodnejšie vyhnúť sa používaniu Sovaldi počas tehotenstva.
Pri použití ribavirínu v kombinácii so sofosbuvirom však platia kontraindikácie súvisiace s používaním ribavirínu počas gravidity (pozri tiež súhrn charakteristických vlastností lieku pre ribavirín).
Čas kŕmenia
Nie je známe, či sa sofosbuvir a jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka.
Dostupné farmakokinetické údaje na zvieratách preukázali vylučovanie metabolitov do mlieka (podrobnosti pozri v časti 5.3).
Riziko pre novorodencov / dojčatá nemožno vylúčiť. Sovaldi by sa preto nemal používať počas dojčenia.
Plodnosť
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinku Sovaldi na fertilitu u ľudí. Štúdie na zvieratách nepreukázali škodlivé účinky na plodnosť.
04.7 Účinky na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Sovaldi mierne ovplyvňuje schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Pacienti majú byť informovaní, že počas liečby sofosbuvirom v kombinácii s peginterferónom alfa a ribavirínom bola hlásená únava, poruchy pozornosti, závraty a rozmazané videnie (pozri časť 4.8).
04.8 Nežiaduce účinky
Zhrnutie bezpečnostného profilu
Počas liečby sofosbuvirom v kombinácii s ribavirínom alebo s peginterferónom alfa a ribavirínom boli najčastejšie hlásené nežiaduce liekové reakcie v súlade s očakávaným profilom bezpečnosti pri liečbe ribavirínom a peginterferónom alfa, bez toho, aby sa frekvencia alebo závažnosť reakcií zvýšila. .
Hodnotenie nežiaducich reakcií je založené na súhrnných údajoch z piatich klinických štúdií fázy 3 (kontrolovaných aj nekontrolovaných).
Percento subjektov, ktoré natrvalo prerušili liečbu kvôli nežiaducim reakciám, bolo 1,4% u subjektov, ktoré dostávali placebo, 0,5% u subjektov, ktoré dostávali sofosbuvir + ribavirín počas 12 týždňov, 0% u subjektov, ktoré dostávali sofosbuvir + ribavirín počas 16 týždňov, 11,1% u subjektov, ktoré dostávali peginterferón alfa + ribavirín 24 týždňov a 2,4% u subjektov, ktoré dostávali sofosbuvir + peginterferón alfa + ribavirín 12 týždňov.
Tabuľka nežiaducich reakcií
Sovaldi sa skúmal hlavne v kombinácii s ribavirínom, s peginterferónom alfa alebo bez neho. V tejto súvislosti neboli zistené žiadne špecifické nežiaduce reakcie na sofosbuvir. Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami u subjektov užívajúcich sofosbuvir a ribavirín alebo sofosbuvir, ribavirín a peginterferón alfa sú únava, bolesť hlavy, nauzea a nespavosť.
Nasledujúce nežiaduce reakcie na liek boli hlásené pri sofosbuviru v kombinácii s ribavirínom alebo v kombinácii s peginterferónom alfa a ribavirínom (tabuľka 4). Nežiaduce reakcie sú uvedené nižšie podľa orgánových systémov a frekvencie. Frekvencie sú definované nasledovne: veľmi časté (≥1 / 10), časté (≥1 / 100,
Tabuľka 4: Nežiaduce reakcie na liek hlásené pri sofosbuviru v kombinácii s ribavirínom alebo s peginterferónom alfa a ribavirínom.
a SOF = sofosbuvir;
b RBV = ribavirín;
c PEG = peginterferón alfa
Iná konkrétna populácia
Koinfekcia HIV / HCV
Bezpečnostný profil sofosbuviru a ribavirínu u subjektov súbežne infikovaných HCV / HIV bol podobný profilu pozorovanému u jedincov infikovaných HCV, ktorí boli liečení sofosbuvirom a ribavirínom v klinických štúdiách fázy 3 (pozri časť 5.1).
Pacienti čakajúci na transplantáciu pečene
Bezpečnostný profil sofosbuviru a ribavirínu u osôb infikovaných HCV pred transplantáciou pečene bol podobný ako u subjektov liečených sofosbuvirom a ribavirínom v klinických štúdiách fázy 3 (pozri časť 5.1).
Príjemcovia transplantátu pečene
Bezpečnostný profil sofosbuviru a ribavirínu u príjemcov transplantátu pečene s chronickou hepatitídou C bol podobný ako u subjektov liečených sofosbuvirom a ribavirínom v klinických štúdiách fázy 3 (pozri časť 5.1). V štúdii 0126 bolo zníženie hemoglobínu počas liečby veľmi časté, pričom 32,5% subjektov (13/40) malo znížený hemoglobín na epoetín a / alebo krvný produkt. U 5 subjektov (12,5%) boli študované lieky zadržané, zmenené alebo prerušené z dôvodu nežiaducich udalostí.
Popis vybraných nežiaducich reakcií
Srdcové arytmie
Pri použití lieku Sovaldi v kombinácii s Daklinzou a súbežne s amiodarónom a / alebo inými liekmi, ktoré znižujú srdcovú frekvenciu, boli pozorované prípady závažnej bradykardie a srdcového bloku (pozri časti 4.4 a 4.5).
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité, pretože umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia:
Talianska agentúra pre lieky webová stránka: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse
04,9 Predávkovanie
Najvyššia zdokumentovaná dávka sofosbuviru bola jednorazová supraterapeutická dávka 1 200 mg podaná 59 zdravým osobám. V tejto štúdii neboli pri tejto úrovni dávky pozorované žiadne nežiaduce účinky a nežiaduce reakcie boli frekvenciou a závažnosťou podobné tým, ktoré boli hlásené v liečebných skupinách s placebom a sofosbuvirom 400 mg. Účinky vyšších dávok nie sú známe.
Na predávkovanie Sovaldi neexistuje žiadne špecifické antidotum. V prípade predávkovania je potrebné pacienta sledovať kvôli príznakom toxicity. Liečba predávkovania Sovaldi pozostáva zo všeobecných podporných opatrení, vrátane monitorovania vitálnych funkcií a sledovania klinického stavu pacienta. Hlavný cirkulujúci metabolit GS-331007 je možné úspešne odstrániť (53% extrakcia) hemodialýzou. Odstráni sa 4-hodinová hemodialýza 18 % podanej dávky.
05.0 FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
05.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antivírusové látky s priamym účinkom.
ATC kód: J05AX15.
Mechanizmus akcie
Sofosbuvir je pangenotypický inhibítor RNA polymerázy závislej od RNA HCV NS5B RNA, ktorá je zásadná pre replikáciu vírusu. Sofosbuvir je nukleotidové proliečivo podliehajúce intracelulárnemu metabolizmu, z ktorého vzniká farmakologicky aktívny uridínový analóg trifosfát (GS-461203), ktorý je možné začleniť do HCV RNA polymerázou NS5B a pôsobiť ako terminátor reťazca. V biochemickom teste GS-461203 inhiboval polymerázovú aktivitu rekombinantného NS5B HCV genotypov 1b, 2a, 3a a 4a s hodnotou inhibičnej koncentrácie 50% (inhibičná koncentrácia(IC50) medzi 0,7 a 2,6 mcM. GS-461203 (aktívny metabolit sofosbuviru) nie je inhibítorom ľudskej DNA a RNA polymerázy, ani inhibítorom mitochondriálnej RNA polymerázy.
Antivírusová aktivita
V testoch vykonaných s replikónmi HCV boli účinné hodnoty koncentrácie (účinná koncentrácia(EC50) sofosbuviru proti celým replikónom genotypov 1a, 1b, 2a, 3a a 4a boli 0,04, 0,11, 0,05, 0,05 a 0,04 mcM a hodnoty EC50 sofosbuviru proti chimérnym replikónom 1b kódujúcim NS5B genotypy 2b, 5a alebo 6a sa pohybovali v rozmedzí od 0,014 do 0,015 mcM. Priemerná hodnota sofosbuviru ± SD EC50 voči chimérnym replikónom kódujúcim sekvencie NS5B klinických izolátov bola 0,068 ± 0,024 mcM pre genotyp 1a (n = 67), 0,11 ± 0,029 mcM pre genotyp 1b (n = 29), 0,035 ± 0,018 mcM pre genotyp 2 (n = 15) a 0,085 ± 0,034 mcM pre genotyp 3a (n = 106). V týchto testoch bola antivírusová aktivita in vitro sofosbuviru proti menej bežným genotypom 4, 5 a 6 bol podobný tomu, ktorý bol pozorovaný pre genotypy 1, 2 a 3.
Prítomnosť 40% ľudského séra nemala žiadny vplyv na anti-HCV aktivitu sofosbuviru.
Odpor
V bunkových kultúrach
Replikóny HCV so zníženou citlivosťou na sofosbuvir boli vybrané v bunkových kultúrach pre niekoľko genotypov, vrátane 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a a 6a. Znížená citlivosť na sofosbuvir bola spojená s primárnou substitúciou NS5B S282T vo všetkých testovaných genotypoch replikónu. Miestne špecifická mutagenéza substitúcie S282T v replikónoch 8 genotypov spôsobila 2 až 18-násobne zníženú citlivosť na sofosbuvir a mala za následok zníženú kapacitu replikácie vírusu o 89- 99% v porovnaní s divoký typ zodpovedajúce. V biochemických analýzach vykazovala rekombinantná NS5B polymeráza genotypov 1b, 2a, 3a a 4a exprimujúca substitúciu S282T zníženú citlivosť na GS-461203 v porovnaní s divoký typ korešpondenti.
V klinických skúškach
V súhrnnej analýze 991 subjektov, ktoré dostávali sofosbuvir v štúdiách fázy 3, bolo 226 subjektov spôsobilých na analýzu rezistencie z dôvodu virologického zlyhania alebo skorého prerušenia skúšaného lieku a pretože mali hladiny HCV. RNA> 1 000 IU / ml. Po vstupnom vyšetrení Sekvencie NS5B boli k dispozícii pre 225 z 226 subjektov a pre 221 z týchto subjektov sa získali rozsiahle údaje o sekvenovaní (hlboké sekvenovanie) (testovacie prerušenie 1%). Substitúcia S282T spojená s rezistenciou na sofosbuvir nebola detegovaná u žiadneho z týchto subjektov masívnym sekvenovaním alebo sekvenovaním populácie. Substitúcia NS5B S282T bola detegovaná iba u jedného subjektu, ktorý dostával Sovaldi ako monoterapiu v štúdii fázy 2. Tento subjekt mal na začiatku menej ako 1% HCV S282T a vyvinula sa náhrada S282T (> 99%) 4 týždne po ošetrení, čo viedlo k 13,5-násobnej zmene hodnoty EC50 sofosbuviru a zníženiu kapacity vírusovej replikácie. Náhrada za S282T je späť na divoký typ v nasledujúcich 8 týždňoch a už nebolo zistiteľné masívnym sekvenovaním 12 týždňov po ošetrení.
V klinických štúdiách fázy 3 boli vo vzorkách mnohých subjektov infikovaných HCV genotypu 3 detegované dve substitúcie NS5B, L159F a V321A, ktoré po liečbe relapsovali. Pri týchto substitúciách sa nezmenila fenotypová citlivosť izolátov na sofosbuvir alebo ribavirín v izolátoch. Substitúcie S282R a L320F boli tiež detegované počas liečby masívnym sekvenovaním u príjemcu transplantátu s čiastočnou odpoveďou na liečbu. Klinický význam týchto zistení nie je známy.
Vplyv východiskových polymorfizmov HCV na výsledok liečby
U 1 292 subjektov zaradených do štúdií fázy 3 boli východiskové sekvencie NS5B získané sekvenovaním populácie a substitúcia S282T sa nenašla u žiadneho subjektu v dostupnej základnej sekvencii. V analýze na stanovenie účinku východiskových polymorfizmov na výsledok liečby nebola pozorovaná žiadna štatisticky významná asociácia medzi prítomnosťou akéhokoľvek variantu HCV NS5B a výsledkom liečby.
Krížový odpor
Replikóny HCV exprimujúce substitúciu S282T spojenú s rezistenciou na sofosbuvir boli plne citlivé na iné triedy liekov proti HCV. Sofosbuvir zostal aktívny proti substitúciám NS5B L159F a L320F spojeným s rezistenciou na iné nukleozidové inhibítory. Sofosbuvir bol plne aktívny proti substitúcii spojenej s rezistenciou na iné priamo pôsobiace antivirotiká s rôznymi mechanizmami účinku, ako sú nenukleozidové inhibítory NS5B, inhibítory proteázy NS3 a inhibítory NS5A.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Účinnosť sofosbuviru bola stanovená v piatich štúdiách fázy 3 na celkom 1568 subjektoch s chronickou hepatitídou C genotypu 1 až 6. Jedna štúdia bola vykonaná na predtým neliečených subjektoch s chronickou hepatitídou C genotypu 1, 4, 5 alebo 6 v kombinácii s peginterferón alfa 2a a ribavirín a ďalšie štyri štúdie sa uskutočnili u subjektov s chronickou hepatitídou C genotypu 2 alebo 3 v kombinácii s ribavirínom, vrátane jedného u subjektov bez predchádzajúcej liečby, jedného u intolerantných jedincov, nespôsobilých alebo nesúhlasiacich s liečbou interferónom, jeden u subjektov predtým liečených režimom založeným na interferóne a jeden u všetkých subjektov bez ohľadu na predchádzajúcu liečbu alebo schopnosť prijímať liečbu založenú na interferóne. pacienti zaradení do týchto štúdií mali kompenzované ochorenia pečene vrátane cirhózy, Sofosbuvir bol podávaný v dávke 400 mg jedenkrát denne.Dávka ribavirínu bola 1 000-1 200 mg denne na základe telesnej hmotnosti, podávaná v dvoch rozdelených dávkach, a dávka peginterferónu alfa 2a, kde to bolo možné, bola 180 mcg za týždeň. V každej štúdii bolo trvanie liečby vopred určené a nezávislo od hladín HCV RNA jedincov (žiadny algoritmus závislý od reakcie).
Plazmatické hodnoty HCV RNA boli merané v klinických štúdiách s testom COBAS TaqMan HCV (verzia 2.0), ktorý bol použitý so systémom High Pure System. Test mal dolnú hranicu kvantifikácie (dolná hranica kvantifikácie(LLOQ) 25 IU / ml. Vo všetkých štúdiách bola trvalá virologická odpoveď (trvalá virologická odpoveď(SVR) bol primárnym koncovým bodom na stanovenie miery vyliečenia HCV a bol definovaný ako hladiny HCV RNA nižšie ako LLOQ 12 týždňov po ukončení liečby (SVR12).
Klinické štúdie u osôb s chronickou hepatitídou C genotypu 1, 4, 5 a 6
Subjekty predtým neliečené - NEUTRÍN (štúdia 110)
NEUTRINO bola otvorená, jednoramenná štúdia hodnotiaca 12-týždňovú liečbu sofosbuvirom v kombinácii s peginterferónom alfa 2a a ribavirínom u predtým neliečených subjektov s infekciou HCV genotypu 1, 4, 5 alebo 6.
Ošetrené subjekty (n = 327) mali priemerný vek 54 rokov (rozsah: 19 až 70); 64% subjektov boli muži; 79% boli bieli, 17% čierni; 14% malo hispánsky alebo latinskoamerický pôvod; priemerné telo hmotnostný index bol 29 kg / m2 (rozsah: 18 až 56 kg / m2); 78% malo východiskové hladiny HCV RNA vyššie ako 6 log10 IU / ml; 17% malo cirhózu; 89% malo HCV genotypu 1 a 11% malo HCV genotypu 4, 5 alebo 6. Tabuľka 5 uvádza mieru odpovede v skupine liečenej sofosbuvirom + peginterferónom alfa + ribavirínom.
Tabuľka 5: Miera odpovede v štúdii NEUTRINO
a Menovateľom relapsu je počet subjektov s HCV RNA
b „Ostatné“ zahŕňajú subjekty, ktoré nedosiahli SVR12 a nesplnili kritériá virologického zlyhania (napr. stratené sledovanie).
Miera odozvy pre vybrané podskupiny je uvedená v tabuľke 6.
Tabuľka 6: Percentá SVR12 pre vybrané podskupiny v NEUTRINO
Rýchlosti SVR12 boli podobne zvýšené u subjektov s alelou IL / CB C / C [94/95 (99%)] a alelou non-C / C (C / T alebo T / T) [202/232 (87%)] na začiatku.
27/28 pacientov s infekciou HCV genotypu 4 dosiahlo SVR12. SVR12 dosiahol iba jeden subjekt infikovaný HCV genotypu 5 a všetkých 6 subjektov infikovaných HCV genotypu 6 v tejto štúdii.
Klinické štúdie u osôb s chronickou hepatitídou C genotypu 2 a 3
Dosiaľ neliečení dospelí - FÍZIA (štúdia 1231)
FISSION bola randomizovaná, otvorená, aktívne kontrolovaná štúdia hodnotiaca 12-týždňovú liečbu sofosbuvirom a ribavirínom v porovnaní s 24-týždňovou liečbou peginterferónom alfa 2a a ribavirínom u predtým neliečených subjektov s HCV genotypu 2 alebo 3. Dávky ribavirínu použitého v ramenách sofosbuvir + ribavirín a peginterferon alfa 2a + ribavirín predstavovalo 1 000-1 200 mg / deň na základe telesnej hmotnosti a 800 mg / deň bez ohľadu na telesnú hmotnosť. Subjekty boli randomizované 1: 1 a stratifikované podľa cirhózy (prítomnosť proti absencia), do genotypu HCV (2 proti 3) a východisková hladina HCV RNA (oproti ≥ 6 log10 IU / ml). Subjekty s genotypom 2 alebo 3 HCV boli zaradené v pomere približne 1: 3.
Ošetrené subjekty (n = 499) mali priemerný vek 50 rokov (rozsah: 19 až 77); 66% subjektov boli muži; 87% boli bieli, 3% čierni; 14% malo hispánsky alebo latinskoamerický pôvod; priemerný index telesnej hmotnosti bol 28 kg / m2 (rozsah: 17 až 52 kg / m2); 57% malo východiskové hladiny HCV RNA vyššie ako 6 log10 IU / ml; 20% malo cirhózu; 72% malo HCV genotypu 3. Tabuľka 7 miery odozvy v skupinách liečených sofosbuvirom + ribavirínom a peginterferónom alfa + ribavirínom.
Tabuľka 7: Miera odpovede v štúdii FISSION
a Analýza účinnosti zahŕňa 3 subjekty s infekciou HCV rekombinantným genotypom 2/1.
b Menovateľom relapsu je počet subjektov s HCV RNA
c „Ostatné“ zahŕňajú subjekty, ktoré nedosiahli SVR12 a nespĺňali kritériá virologického zlyhania (napr. stratené sledovanie).
Rozdiel v celkových percentách SVR12 medzi liečenými skupinami sofosbuvir + ribavirín a peginterferón alfa + ribavirín bol 0,3% (95% interval spoľahlivosti: -7,5% až 8,0%) a štúdia splnila vopred definované kritérium non -inferiority.
Miera odpovede pre subjekty s cirhózou na začiatku je uvedená v tabuľke 8 podľa genotypu HCV.
Tabuľka 8: Ceny SVR12 podľa cirhózy a genotypu v štúdii FISSION
Genotyp 3do. Analýza účinnosti zahŕňa 3 subjekty s infekciou rekombinantným genotypom 2/1 HCV.
Dospelí netolerantní, nevhodní alebo neochotní liečiť interferónom - POSITRON (štúdia 107)
POSITRON bola randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia hodnotiaca 12-týždňovú liečbu sofosbuvirom a ribavirínom (n = 207) v porovnaní s placebom (n = 71) u intolerantných, nevhodných alebo nesúhlasiacich s liečbou interferónom. Subjekty boli randomizované v pomere 3: 1 a stratifikované podľa cirhózy (prítomnosť proti neprítomnosť).
Ošetrené subjekty (n = 278) mali priemerný vek 54 rokov (rozsah: 21 až 75); 54% subjektov boli muži; 91% boli bieli, 5% čierni; 11% malo hispánsky alebo latinskoamerický pôvod; priemerný index telesnej hmotnosti bol 28 kg / m (rozsah: 18 až 53 kg / m subjektov intolerantných, nespôsobilých alebo nesúhlasiacich s liečbou interferónom bolo 9%, 44%a 47%. Väčšina subjektov nebola nikdy liečená na „HCV (81,3%). Tabuľka 9 uvádza miery odpovede pre skupiny liečené sofosbuvirom + ribavirínom a placebom.
Tabuľka 9: Miera odpovedí v štúdii POSITRON
a Menovateľom relapsu je počet subjektov s HCV RNA
b „Ostatné“ zahŕňajú subjekty, ktoré nedosiahli SVR12 a nesplnili kritériá virologického zlyhania (napr. stratené sledovanie).
Percento SVR12 v skupine so sofosbuvirom + ribavirínom bolo štatisticky významné v porovnaní s placebom (s
Tabuľka 10 uvádza analýzu podskupín podľa genotypu založenú na cirhóze a liečbe interferónom u nevhodných, netolerantných a nesúhlasných subjektov.
Tabuľka 10: Percento SVR12 podľa podskupín vybraných genotypom v štúdii POSITRON
Predtým liečení dospelí - FÚZIA (štúdia 108)
FUSION bola randomizovaná, dvojito zaslepená štúdia hodnotiaca 12 alebo 16 týždňov liečby sofosbuvirom a ribavirínom u subjektov, ktoré nedosiahli SVR s predchádzajúcou liečbou založenou na interferóne (relapsujúci alebo nereagujúci).) Subjekty boli randomizované v pomere 1: 1 a stratifikované podľa cirhózy (prítomnosť proti absencia) a genotyp HCV (2 proti 3).
Ošetrené subjekty (n = 201) mali priemerný vek 56 rokov (rozsah: 24 až 70); 70% subjektov boli muži; 87% boli bieli, 3% čierni; 9% malo hispánsky alebo latinskoamerický pôvod; priemerný index telesnej hmotnosti bol 29 kg / m2 (rozsah: 19 až 44 kg / m2); 73% malo východiskové hladiny HCV RNA vyššie ako 6 log10 IU / ml; 34% malo cirhózu; 63% malo HCV genotypu 3; 75% malo už relapsované.Tabuľka 11 uvádza miery odpovede pre skupiny liečené sofosbuvirom + ribavirínom počas 12 týždňov a 16 týždňov.
Tabuľka 11: Miera odpovede v štúdii FUSION
a Analýza účinnosti zahŕňa 6 subjektov s infekciou rekombinantným genotypom 2/1 HCV.
b Menovateľom relapsu je počet subjektov s HCV RNA
c „Ostatné“ zahŕňajú subjekty, ktoré nedosiahli SVR12 a nespĺňali kritériá virologického zlyhania (napr. stratené sledovanie).
Tabuľka 12 uvádza analýzu podskupín podľa genotypu z hľadiska cirhózy a reakcie na predchádzajúcu liečbu anti-HCV.
Tabuľka 12: Percento SVR12 podľa podskupín vybraných genotypom v štúdii FUSION
Predtým neliečení a predtým liečení dospelí - VALENCE (štúdia 133)
VALENCE bola štúdia fázy 3 hodnotiaca sofosbuvir v kombinácii s ribavirínom na báze hmotnosti na liečbu infekcie HCV genotypu 2 alebo 3 u predtým neliečených subjektov alebo u subjektov, ktoré nedosiahli SVR s predchádzajúcou liečbou založenou na interferóne, vrátane subjektov s kompenzovaným cirhóza. Štúdia zahŕňala priame porovnanie sofosbuviru a ribavirínu s placebom počas 12 týždňov. Na základe nových údajov však štúdia už nebola vykonaná zaslepene. a všetky subjekty s HCV genotypu 2 naďalej dostávali sofosbuvir a ribavirín počas 12 týždňov, pričom liečba subjektov s HCV genotypu 3 bola predĺžená na 24 týždňov. Jedenásť subjektov s HCV genotypu 3 už v čase zmeny dokončilo 12 -týždňovú liečbu sofosbuvirom a ribavirínom.
Ošetrené subjekty (n = 419) mali priemerný vek 51 rokov (rozsah: 19 až 74); 60% subjektov boli muži; stredný index telesnej hmotnosti bol 25 kg / m2 (rozsah: od 17 do 44 kg / m2); priemerná východisková hladina HCV RNA bola 6,4 log10 IU / ml; 21% malo cirhózu; 78% malo HCV genotypu 3; 65% už hlásilo relaps. Tabuľka 13 uvádza miery odpovede pre skupiny liečené sofosbuvirom + ribavirínom počas 12 týždňov a 24 týždňov.
Subjekty, ktoré dostávali placebo, neboli zahrnuté v tabuľkách, pretože žiadny z nich nedosiahol SVR12.
Tabuľka 13: Miera odpovedí v štúdii VALENCE
a Menovateľom relapsu je počet subjektov s HCV RNA
b „Ostatné“ zahŕňajú subjekty, ktoré nedosiahli SVR12 a nesplnili kritériá virologického zlyhania (napr. stratené sledovanie).
Tabuľka 14 uvádza analýzu podskupín podľa genotypu z hľadiska cirhózy a expozície predchádzajúcej liečbe anti-HCV.
Tabuľka 14: Percento SVR12 podľa podskupín vybraných genotypom v štúdii VALENCE
Zhoda SVR12-SVR24
Zhoda medzi SVR12 a SVR24 (SVR 24 týždňov po ukončení liečby) po terapii sofosbuvirom v kombinácii s ribavirínom alebo ribavirínom a pegylovaným interferónom ukazuje pozitívnu prediktívnu hodnotu 99% a negatívnu prediktívnu hodnotu 99%.
Klinická účinnosť a bezpečnosť v špeciálnych populáciách
Pacienti so súbežnou infekciou HCV / HIV-PHOTON-1 (štúdia 123)
Sofosbuvir bol hodnotený v otvorenej klinickej štúdii s cieľom určiť klinickú účinnosť a bezpečnosť 12 alebo 24 týždňov liečby sofosbuvirom a ribavirínom u subjektov s chronickou hepatitídou C genotypu 1, 2 alebo 3 a súbežne infikovaných HIV-1. s genotypmi 2 a 3 boli predtým neliečení alebo boli predtým liečení, zatiaľ čo subjekty s genotypom 1 boli predtým neliečené. Trvanie liečby bolo 12 týždňov u predtým neliečených subjektov infikovaných HIV-1. HCV genotyp 2 alebo 3 a 24 týždňov v predtým liečení jedinci, infikovaní HCV genotypu 3, ako aj u jedincov s infekciou HCV genotypu 1. Subjekty dostávali 400 mg sofosbuviru a ribavirínu denne na základe telesnej hmotnosti (1 000 mg pre subjekty s telesnou hmotnosťou nižšou ako 75 kg alebo 1 200 mg pre subjekty s telesnou hmotnosťou 75 kg alebo viac). Subjekty neboli na antiretrovírusovej terapii a mali počet buniek a CD4 + viac ako 500 buniek / mm3, alebo mali virologickú supresiu HIV-1 a počet buniek CD4 + vyšší ako 200 buniek / mm3. 95% pacientov dostávalo antiretrovírusovú terapiu pri zaradení do štúdie .. Predbežné údaje SVR12 sú dostupné pre 210 subjektov.
Tabuľka 15 uvádza miery odozvy podľa genotypu a expozície predchádzajúcej liečbe anti-HCV.
Tabuľka 15: Miera odpovede v štúdii PHOTON-1
a Menovateľom relapsu je počet subjektov s HCV RNA
b „Ostatné“ zahŕňajú subjekty, ktoré nedosiahli SVR12 a nesplnili kritériá virologického zlyhania (napr. stratené sledovanie).
Tabuľka 16 uvádza analýzu podskupín podľa genotypu z hľadiska cirhózy.
Tabuľka 16: Percento SVR12 podľa podskupín vybraných genotypom v štúdii PHOTON-1
NT = liečba naivná; PT = predtým ošetrené.
Pacienti čakajúci na transplantáciu pečene - štúdia 2025
Sofosbuvir bol skúmaný u subjektov infikovaných HCV, ktorí čakajú na transplantáciu pečene, v otvorenej klinickej štúdii na stanovenie bezpečnosti a účinnosti sofosbuviru a ribavirínu podávaného pred transplantáciou na prevenciu posttransplantačnej reinfekcie HCV. Primárnym koncovým parametrom štúdie bol post -transplantačná virologická odpoveď (potransplantačná virologická odpoveď, pTVR, HCV RNA Tabuľka 17: Virologická odpoveď po transplantácii u subjektov s HCV RNA a Subjekty, ktoré je možné hodnotiť, sú podľa definície tie, ktoré dosiahli interval pozorovania špecifikovaný v čase predbežnej analýzy. b pTVR: potransplantačná virologická odpoveď (HCV RNA
U pacientov, ktorí prerušili liečbu po 24 týždňoch, podľa protokolu bola miera relapsov 11/15. Príjemcovia transplantátu pečene - štúdia 0126 Sofosbuvir bol skúmaný v otvorenej klinickej štúdii na stanovenie bezpečnosti a účinnosti 24 týždňov liečby sofosbuvirom a ribavirínom u príjemcov transplantátu pečene s chronickou hepatitídou C. Vhodní jedinci boli vo veku 18 rokov a starší a podstúpili transplantáciu pečene 6 až 150 mesiacov pred skríningom. Subjekty mali HCV RNA ≥ 104 IU / ml pri skríningu a zdokumentované dôkazy o chronickej infekcii HCV pred transplantáciou. Počiatočná dávka ribavirínu bola 400 mg, rozdelená do dvoch denných dávok.Ak si subjekty udržali hladiny hemoglobínu ≥12 g / dl, dávka ribavirínu sa zvyšovala v 2., 4. a 4. týždni až do príslušnej dávky na základe telesnej hmotnosti (1 000 mg denne u subjektov s hmotnosťou nižšou ako 75 kg, 1 200 mg denne u subjektov s telesnou hmotnosťou 75 kg alebo viac). Stredná dávka ribavirínu bola 600 mg-800 mg denne v 4.-24. týždni. Bolo zaradených štyridsať subjektov (33 s infekciou HCV genotypu 1, 6 s infekciou HCV genotypu 3 a 1 s infekciou HCV genotypu 4), u 35 z nich predchádzajúca terapia na báze interferónu zlyhala, pričom 16 z nich trpelo cirhózou. Dvadsať osem zo 40 subjektov (70%) dosiahlo SVR12: 22/33 (73%) s infekciou HCV genotypu 1, 6/6 (100%) s infekciou HCV genotypu 3 a 0/1 (0%) infikovaných genotypom HCV 4. Všetky subjekty, ktoré dosiahli SVR12, dosiahli SVR24 a SVR48. Prehľad výsledkov podľa liečebného režimu a trvania liečby, porovnanie medzi štúdiami Nasledujúce tabuľky (tabuľka 18 až tabuľka 21) uvádzajú údaje o dávkovaní zo štúdií fázy 2 a fázy 3, aby klinickým lekárom pomohli určiť najlepší režim pre jednotlivých pacientov. Tabuľka 18: Výsledky podľa terapeutického režimu a trvania liečby, porovnanie medzi štúdiami s infekciou HCV genotypu 1 n = počet subjektov s odpoveďou SVR12; N = celkový počet subjektov v skupine. a U predtým liečených pacientov s infekciou HCV genotypu 1 nie sú k dispozícii žiadne údaje o kombinácii sofosbuviru, peginterferónu alfa a ribavirínu. Mala by sa zvážiť liečba týchto pacientov a predĺženie trvania liečby sofosbuvirom. peginterferónu alfa a ribavirínu nad 12 týždňov a do 24 týždňov, najmä pre podskupiny s jedným alebo viacerými faktormi, ktoré sú historicky spojené s nízkou mierou odozvy na terapie založené na interferónoch (predchádzajúca nedostatočná odpoveď na liečbu peginterferónom alfa a ribavirínom, fibróza / pokročilá cirhóza, zvýšené bazálne vírusové koncentrácie, černošská etnicita, non-CC IL28B genotyp). b Prieskumné štúdie alebo štúdie fázy 2. Výsledky by sa mali interpretovať opatrne, pretože počet subjektov je malý a miery SVR možno ovplyvniť výberom pacienta. c Súhrnné údaje z oboch štúdií. Tabuľka 19: Výsledky podľa terapeutického režimu a trvania liečby, porovnanie medzi štúdiami s infekciou HCV genotypu 2 n = počet subjektov s odpoveďou SVR12; N = celkový počet subjektov v skupine. a Tieto údaje sú predbežné. b Prieskumné štúdie alebo štúdie fázy 2. Výsledky by sa mali interpretovať opatrne, pretože počet subjektov je malý a miery SVR možno ovplyvniť výberom pacienta. V štúdii ELECTRON (N = 11) trvala liečba peginterferónom alfa v kombinácii so sofosbuvirom + ribavirínom v rozmedzí od 4 do 12 týždňov. c V týchto dvoch štúdiách neboli všetci pacienti cirhotickí. Tabuľka 20: Výsledky podľa terapeutického režimu a trvania liečby, porovnanie medzi štúdiami s infekciou HCV genotypu 3 n = počet subjektov s odpoveďou SVR12; N = celkový počet subjektov v skupine. a Tieto údaje sú predbežné. b Prieskumné štúdie alebo štúdie fázy 2. Výsledky by sa mali interpretovať opatrne, pretože počet subjektov je malý a miery SVR možno ovplyvniť výberom pacienta. V štúdii ELECTRON (N = 11) trvala liečba peginterferónom alfa v kombinácii so sofosbuvirom + ribavirínom v rozmedzí od 4 do 12 týždňov. c. V týchto dvoch štúdiách neboli všetci pacienti cirhotickí. Tabuľka 21: Výsledky podľa terapeutického režimu a trvania liečby, porovnanie štúdií s infekciou HCV genotypu 4, 5 alebo 6 n = počet subjektov s odpoveďou SVR12; N = celkový počet subjektov v skupine. Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií so sofosbuvirom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie na liečbu chronickej hepatitídy C (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2). Sofosbuvir je nukleotidové proliečivo, ktoré sa extenzívne metabolizuje. Aktívny metabolit sa tvorí v hepatocytoch a nie je pozorovaný v plazme. Hlavný (> 90%) metabolit, GS-331007, je neaktívny a vzniká postupnými a paralelnými cestami k tvorbe aktívneho metabolitu. Absorpcia Farmakokinetické vlastnosti sofosbuviru a hlavného cirkulujúceho metabolitu GS-331007 boli stanovené u zdravých dospelých jedincov a subjektov s chronickou hepatitídou C. Po perorálnom podaní bol sofosbuvir rýchlo absorbovaný a maximálne plazmatické koncentrácie boli pozorované ≈ 0,5-2 hodiny po podaní, bez ohľadu na úroveň dávky. Vrcholová plazmatická koncentrácia GS-331007 bola pozorovaná 2 až 4 hodiny po podaní. Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy subjektov infikovaných HCV genotypu 1 až 6 (n = 986) bola rovnovážna hodnota AUC0-24 sofosbuviru a GS-331007 1 010 ng • h / ml a 7 200 ng • h / ml. V porovnaní so zdravými subjektmi (n = 284) bola AUC0-24 sofosbuviru a GS-331007 o 57% vyššia a o 39% nižšia v uvedenom poradí u subjektov infikovaných HCV. Účinky príjmu potravy V porovnaní s pôstom podanie jednej dávky sofosbuviru so štandardizovaným jedlom s vysokým obsahom tuku spomalilo rýchlosť absorpcie sofosbuviru. Rozsah absorpcie sofosbuviru sa zvýšil približne 1,8-násobne s obmedzeným účinkom na maximálnu koncentráciu. Expozícia GS-331007 sa nezmenilo v prítomnosti jedla s vysokým obsahom tuku. Distribúcia Sofosbuvir nie je substrátom pre transportéry absorpcie v pečeni, polypeptid transportujúci organické anióny (organický anietón transportujúci polypetid, OATP) 1B1 alebo 1B3 a transportér organických katiónov (transportér organických katiónov(OCT) 1. Napriek tomu, že GS-331007 podlieha aktívnej tubulárnej sekrécii, nie je substrátom obličkových transportérov, ako je transportér organických aniónov (transportér organických aniónov(OAT) 1 alebo 3, OCT2, MRP2, P-gp, BCRP alebo MATE1. Sofosbuvir a GS-331007 nie sú inhibítormi transportérov liečiv P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 a OCT1. GS-331007 nie je inhibítorom OAT1, OCT2 a MATE1. Sofosbuvir sa približne z 85% viaže na proteíny ľudskej plazmy (údaje ex vivo) a väzba je nezávislá od koncentrácie liečiva v rozmedzí 1 mcg / ml až 20 mcg / ml. Väzba GS -331007 na bielkoviny v ľudskej plazme bola minimálna. Po jednorazovej 400 mg dávke [14C] -sofosbuviru u zdravých jedincov, pomer krvi k plazme 14C rádioaktivity bol približne 0,7. Biotransformácia Sofosbuvir sa extenzívne metabolizuje v pečeni za vzniku farmakologicky aktívneho nukleozidového analógu trifosfátu GS-461203. Metabolická aktivačná cesta zahŕňa sekvenčnú hydrolýzu zvyšku karboxylového esteru katalyzovanú ľudskými enzýmami katepsínom A (CatA) alebo karboxylesterázou 1 (CES1) a štiepenie fosforamidátu proteínom HINT1 (proteín viažuci nukleotid histidínovej triády 1), po ktorej nasleduje fosforylácia cestou biosyntézy pyrimidínových nukleotidov. Defosforylácia indukuje tvorbu nukleozidového metabolitu GS-331007, ktorý nie je možné účinne znova fosforylovať a nemá žiadnu anti-HCV aktivitu. in vitro. Sofosbuvir a GS-331007 nie sú substrátmi ani inhibítormi enzýmov UGT1A1 alebo CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 a CYP2D6. Po jednorazovej 400 mg perorálnej dávke [14C] -sofosbuviru boli sofosbuvir a GS-331007 zodpovedné za približne 4% a> 90% systémovej expozície súvisiacej s liekom (súčet hmotnostne upravenej AUC sofosbuviru a jeho metabolitov ). Vylúčenie Po jednorazovej 400 mg perorálnej dávke [14C] -sofosbuviru bolo priemerné celkové zotavenie dávky vyššie ako 92%a zahŕňalo približne 80%, 14%a 2,5%, v uvedenom poradí, zotavenie v moči vo výkaloch a vydychovanom vzduchu. Väčšina dávky sofosbuviru izolovaného v moči bola GS-331007 (78%), zatiaľ čo 3,5% bolo získaných ako sofosbuvir. Tieto údaje naznačujú, že renálny klírens je hlavnou cestou eliminácie GS-331007 a že vysoké percento sa aktívne vylučuje. Medián terminálnych polčasov sofosbuviru a GS-331007 bol 0,4, respektíve 27 hodín. Linearita / nelinearita Lineárnosť dávky sofosbuviru a jeho hlavného metabolitu GS-331007 bola stanovená u zdravých jedincov nalačno. AUC sofosbuviru a GS-331007 sú takmer úmerné dávke v rozsahu 200 mg až 400 mg. Farmakokinetické vlastnosti v konkrétnych populáciách Pohlavie a etnikum U sofosbuviru a GS-331007 sa nezistili žiadne klinicky významné farmakokinetické rozdiely z dôvodu pohlavia alebo etnického pôvodu. Seniori Populačná farmakokinetická analýza u subjektov infikovaných HCV ukázala, že v analyzovanej vekovej skupine (19-75 rokov) nemal vek žiadny klinicky významný vplyv na expozíciu sofosbuviru a GS-331007. Klinické štúdie vykonané so sofosbuvirom zahŕňali 65 osôb vo veku 65 rokov a viac. Miera odpovede pozorovaná u subjektov starších ako 65 rokov bola podobná ako u mladších subjektov vo všetkých liečebných skupinách. Porucha funkcie obličiek Farmakokinetika sofosbuviru bola študovaná u HCV negatívnych jedincov s miernou (eGFR ≥50 a 2), strednou (eGFR ≥30 a 2) a ťažkou (eGFR2) poruchou funkcie obličiek a u jedincov s ESRD a potrebou hemodialýzy po jednorazovej dávke. mg sofosbuviru. V porovnaní s subjektmi s normálnou funkciou obličiek (eGFR> 80 ml / min / 1,73 m2) bola AUC0-inf sofosbuviru o 61%, 107% a 171% vyššia pri miernom poškodení funkcie obličiek. Stredná a ťažká, zatiaľ čo AUC0-inf GS-331007 bol o 55%, 88% a 451% vyšší. U osôb s ESRD bola v porovnaní s osobami s normálnou funkciou obličiek AUC0-inf sofosbuviru o 28% vyššia, keď bol sofosbuvir podávaný 1 hodinu pred hemodialýzou, a o 60% vyšší, keď bol sofosbuvir podávaný 1 hodinu. Po hemodialýze. Nebolo to možné na spoľahlivé stanovenie AUC0-inf GS-331007 u subjektov s ESRD. Údaje však naznačujú najmenej 10-krát a 20-krát vyššiu expozíciu GS-331007 u subjektov s ESRD v porovnaní so zdravými subjektmi, keď bol Sovaldi podaný 1 hodinu pred alebo 1 hodinu po hemodialýze. Hemodialýzou je možné úspešne odstrániť (53% rýchlosť extrakcie) hlavného cirkulujúceho metabolitu GS-331007. 4-hodinová „hemodialýza“ odstránila približne 18% podanej dávky. U pacientov s miernym alebo stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek nie je potrebná žiadna úprava dávky. Bezpečnosť Sovaldi nebola stanovená u pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek alebo ESRD (pozri časť 4.4) ). Poškodenie funkcie pečene Farmakokinetika sofosbuviru sa skúmala po podaní 400 mg sofosbuviru počas 7 dní pacientom s infekciou HCV a stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie pečene (trieda B a C CPT). V porovnaní s osobami s normálnou funkciou pečene bola AUC0-24 sofosbuviru o 126% a 143% vyššia pri stredne ťažkom a ťažkom poškodení funkcie pečene, zatiaľ čo GS-331007 AUC0-24 bola vyššia ako 18% a 9%. Populačná farmakokinetická analýza u subjektov infikovaných HCV ukázala, že cirhóza nemá žiadny klinicky významný vplyv na expozíciu sofosbuviru a GS-331007. U pacientov s ľahkou, stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie pečene sa neodporúča žiadna úprava dávky (pozri časť 4.2). Pediatrická populácia Farmakokinetika sofosbuviru a GS-331007 u pediatrických pacientov nebola stanovená (pozri časť 4.2). Farmakokinetický (ktorý) / farmakodynamický (ktorý) vzťah Ukázalo sa, že účinnosť z hľadiska rýchlej virologickej odpovede koreluje s expozíciou sofosbuviru, ako aj GS-331007. Tieto entity sa však nepreukázali ako všeobecné náhradné markery účinnosti (SVR12) pri terapeutickej dávke 400 mg. V toxikologických štúdiách po opakovanom podávaní na potkanoch a psoch vysoké dávky zmesi diastereoizomérov v pomere 1: 1 spôsobili nežiaduce hepatálne (psie) a srdcové (krysie) účinky a gastrointestinálne reakcie (pes). Expozíciu sofosbuviru nebolo možné v štúdiách na hlodavcoch zistiť pravdepodobne kvôli vysokej aktivite esterázy; avšak expozícia hlavnému metabolitu GS-331007 v nepriaznivej dávke bola 29-krát (potkan) a 123-krát (pes) vyššia ako klinická expozícia 400 mg sofosbuviru. Hepatálne a srdcové nálezy neboli pozorované v štúdiách chronickej toxicity pri expozíciách 9 -krát (potkan) a 27 -krát (pes) vyšších ako klinická expozícia. Sofosbuvir nebol v sérii testov genotoxický in vitro alebo in vivo vrátane bakteriálnej mutagenity, chromozomálnej aberácie s ľudskými lymfocytmi z periférnej krvi a mikronukleového testu myší in vivo. Štúdie karcinogenity na myšiach a potkanoch nenaznačujú žiadny karcinogénny potenciál sofosbuviru podávaného v dávkach až 600 mg / kg / deň myšiam a 750 mg / kg / deň potkanom. Expozícia GS-331007 v týchto štúdiách bola až 30-krát (myš) a 15-krát (potkan) vyššia ako klinická expozícia 400 mg sofosbuviru. Sofosbuvir nemal žiadny vplyv na embryofetálnu životaschopnosť alebo plodnosť u potkanov a nebol teratogénny vo vývojových štúdiách na potkanoch a králikoch. U potkanov neboli zaznamenané žiadne nežiaduce účinky na správanie, reprodukciu alebo vývoj potomstva. V štúdiách na králikoch bola expozícia sofosbuviru 9 -násobkom očakávanej klinickej expozície. Expozíciu sofosbuviru nebolo možné stanoviť v štúdiách na potkanoch, ale expozičné rozpätia na základe hlavného ľudského metabolitu sa pohybovali od 8 do 28 -násobku klinickej expozície 400 mg sofosbuviru. Materiál odvodený zo sofosbuviru bol u gravidných potkanov prenesený cez placentu a do mlieka laktujúcich potkanov. Jadro tabletu Manitol (E421) Mikrokryštalická celulóza (E460 (i)) Sodná soľ kroskarmelózy Koloidný oxid kremičitý bezvodý (E551) Stearát horečnatý (E470b) Náterový film Polyvinylalkohol (E1203) Oxid titaničitý (E171) Macrogol 3350 (E1521) Mastenec (E553b) Žltý oxid železitý (E172) Nie je to relevantné. 3 roky. Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie. Tablety Sovaldi sú dostupné vo fľašiach z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) s detským bezpečnostným uzáverom, ktoré obsahujú 28 filmom obalených tabliet so silikagélovým sušiacim činidlom a polyesterovou špirálou. K dispozícii sú nasledujúce veľkosti balenia: vonkajšie škatule obsahujúce 1 fľašu s 28 filmom obalenými tabletami a vonkajšie škatule obsahujúce 84 (3 fľaše po 28) filmom obalených tabliet. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia. Nepoužitý liek a odpady z tohto lieku musia byť zlikvidované v súlade s miestnymi predpismi. Gilead Sciences International Ltd. Cambridge CB21 6GT UK EU/1/13/894/001 043196017 EU/1/13/894/002 043196029 Dátum prvej registrácie: 16. januára 2014 10/2015
12. týždeň po transplantácii (pTVR) b
Virologická odpoveď u hodnotiteľných subjektov 23/37 (62%)
Populácia pacientov (číslo / názov štúdie) Schéma / trvanie Podskupina Percentá SVR12 (n / N) Naivná liečba (NEUTRÍN) SOF + PEG + RBV 12 týždňov Globálne 90% (262/292) Genotyp 1a 92% (206/225) Genotyp 1b 83% (55/66) Nie cirhotické 93% (253/273) Cirrhotický 80% (43/54) Doteraz neliečení a súbežne infikovaní HIV (PHOTON-1) SOF + RBV 24 týždňov Globálne 76% (87/114) Genotyp 1a 82% (74/90) Genotyp 1b 54% (13/24) Nie cirhotické 77% (84/109) Cirrhotický 60% (3/5) Predtým neliečené (QUANTUMbe 11-1-0258b) SOF + RBV 24 týždňov Globalec 65% (104/159) Genotyp 1ac 69% (84/121) Genotyp 1 bc 53% (20/38) Nie cirroticikálne 68% (100/148)
Cirroticic 36% (4/11)
Populácia pacientov (číslo / názov štúdie) Schéma / trvanie Podskupina Percentá SVR12 (n / N) Naivná liečba (FISCIA) SOF + RBV 12 týždňov Globálne 95% (69/73) Nie cirhotické 97% (59/61) Cirrhotický 83% (10/12) Netolerantná, nevhodná alebo ochotná liečiť interferónom (POSITRON) SOF + RBV 12 týždňov Globálne 93% (101/109) Nie cirhotické 92% (85/92) Cirrhotický 94% (16/17) Predtým ošetrené (FÚZIA) SOF + RBV 12 týždňov Globálne 82% (32/39) Nie cirhotické 90% (26/29) Cirrhotický 60% (6/10) Predtým neliečené (VALENCE) SOF + RBV 12 týždňov Globálne 97% (31/32) Nie cirhotické 97% (29/30) Cirrhotický 100% (2/2) Predtým ošetrené (VALENCE) SOF + RBV 12 týždňov Globálne 90% (37/41) Nie cirhotické 91% (30/33) Cirrhotický 88% (7/8) Predtým ošetrené (FÚZIA) SOF + RBV 16 týždňov Globálne 89% (31/35) Nie cirhotické 92% (24/26) Cirrhotický 78% (7/9) Doteraz neliečení a súbežne infikovaní HIV (PHOTON-1) SOF + RBV 12 týždňov Globálne 88% (23/26) Nie cirhotické 88% (22/25) Cirrhotický 100% (1/1) Predtým liečené a súčasne infikované HIV (PHOTON-1) SOF + RBV 24 týždňov Globalea 93% (14/15) Nie cirhotika 92% (12/13) Cirroticia 100% (2/2) Doteraz neliečené (ELECTRONbe PROTONb) SOF + PEG + RBV 12 týždňov Globálne 96% (25/26) c Predtým ošetrené (LONE STAR-2b) SOF + PEG + RBV 12 týždňov Globálne 96% (22/23) Nie cirhotické 100% (9/9)
Cirrhotický 93% (13/14)
Populácia pacientov (číslo / názov štúdie) Schéma / trvanie Podskupina Percentá SVR12 (n / N) Naivná liečba (FISCIA) SOF + RBV 12 týždňov Globálne 56% (102/183) Nie cirhotické 61% (89/145) Cirrhotický 34% (13/38) Netolerantná, nevhodná alebo ochotná liečiť interferónom (POSITRON) SOF + RBV 12 týždňov Globálne 61% (60/98) Nie cirhotické 68% (57/84) Cirrhotický 21% (3/14) Predtým ošetrené (FÚZIA) SOF + RBV 12 týždňov Globálne 30% (19/64) Nie cirhotické 37% (14/38) Cirrhotický 19% (5/26) Predtým ošetrené (FÚZIA) SOF + RBV 16 týždňov Globálne 62% (39/63) Nie cirhotické 63% (25/40) Cirrhotický 61% (14/23) Predtým neliečené (VALENCE) SOF + RBV 24 týždňov Globálne 93% (98/105) Nie cirhotické 94% (86/92) Cirrhotický 92% (12/13) Predtým ošetrené (VALENCE) SOF + RBV 24 týždňov Globálne 77% (112/145) Nie cirhotické 85% (85/100) Cirrhotický 60% (27/45) Doteraz neliečení a súbežne infikovaní HIV (PHOTON-1) SOF + RBV 12 týždňov Globálne 67% (28/42) Nie cirhotické 67% (24/36) Cirrhotický 67% (4/6) Predtým liečené a súčasne infikované HIV (PHOTON-1) SOF + RBV 24 týždňov Globalea 92% (12/13) Nie cirhotika 100% (8/8) Cirroticia 80% (4/5) Doteraz neliečené (ELECTRONbe PROTONb) SOF + PEG + RBV 12 týždňov Globalec 97% (38/39) Predtým ošetrené (LONE STAR-2b) SOF + PEG + RBV 12 týždňov Globálne 83% (20/24) Nie cirhotické 83% (10/12)
Cirrhotický 83% (10/12)
Populácia pacientov (číslo / názov štúdie) Schéma / trvanie Podskupina Percentá SVR12 (n / N) Naivná liečba (NEUTRÍN) SOF + PEG + RBV 12 týždňov Globálne 97% (34/35) Nie cirhotické 100% (33/33)
Cirrhotický 50% (1/2)
05.2 Farmakokinetické vlastnosti
05.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
06.0 FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
06.1 Pomocné látky
06.2 Nekompatibilita
06.3 Obdobie platnosti
06.4 Špeciálne opatrenia na uchovávanie
06.5 Charakter vnútorného obalu a obsahu balenia
06.6 Návod na použitie a zaobchádzanie
07.0 DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
08.0 REGISTRAČNÉ ČÍSLO
09.0 DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE ALEBO OBNOVENIA REGISTRÁCIE
10.0 DÁTUM REVÍZIE TEXTU
11.0 PRE RÁDIOVÉ DROGY, ÚPLNÉ ÚDAJE O VNÚTORNEJ DOSIMETRII ŽIARENIA
12.0 PRE RÁDIOVÉ DROGY, DODATOČNÉ PODROBNÉ NÁVODY NA PRÍPADNÚ PRÍPRAVU A KONTROLU KVALITY