Biologická úloha
Ako naznačuje samotný termín, endotelín je rodina peptidov vylučovaných endotelovými bunkami. Ich pôsobenie je vazokonstrikčné a výrazne hypertenzívne.
Fyziológia endotelu
Endotelové bunky spoločne tvoria najvnútornejšiu výstelku ciev, a preto predstavujú kontaktný prvok medzi krvou a arteriálnou stenou. Toto rozhranie, kedysi považované za obyčajný povlak, je v súčasnej dobe popisované ako skutočný orgán, dynamický a komplexný. Medzi najznámejšie látky vylučované asi 3 kg endotelu prítomnými v priemernom organizme si pamätáme:
- Oxid dusnatý: plyn, ktorý sa rýchlo uvoľňuje v reakcii na rôzne vazodilatačné podnety a potom sa inaktivuje v priebehu niekoľkých sekúnd, má „vazodilatačný a preto hypotenzívny účinok a inhibuje produkciu ET-1.
- Endotelín (ET-1): peptid s vazokonstrikčným účinkom, preto hypertenzný, ktorý vzniká pomaly a trvá niekoľko minút až hodín.Jeho syntéza tiež zvyšuje syntézu oxidu dusnatého, čo zase znižuje vazokonstrikciu indukovanú „endotelínom s rebalančným účinkom“.
- Prostacyklíny (PGI2): inhibujú agregáciu krvných doštičiek a pôsobia ako vazodilatanciá
Normálne existuje rovnováha medzi vazokonstrikčnými a vazodilatačnými faktormi, ale keď sa endotelíny syntetizujú v nadmernom množstve, prispievajú k nástupu hypertenzie a srdcových chorôb.
V súčasnosti sú známe tri izoformy endotelínu:
Endotelín-1 (ET-1) je peptid s 21 aminokyselinami: je to jediná alebo v každom prípade hlavná izoforma syntetizovaná endotelom, izolovaná po prvýkrát Yanagisawa v roku 1988; syntetizuje sa tiež v menšej miere hladkým svalstvom, z čreva a nadobličiek a v dobrom množstve aj z obličiek a mozgu
Endotelíny ET-2 a ET-3 sú namiesto toho peptidy, vždy tvorené 21 aminokyselinami, syntetizované na iných miestach tela: ET-2 je distribuovaný oveľa menej široko a je prítomný hlavne v obličkách a čreve; ET-3 je koncentrovaný v mozgu, pľúcach, črevách a nadobličkách
Syntéza ET-1, schematicky znázornená na obrázku, je veľmi zložitá: vychádza z veľkej molekuly prekurzora, preproendotelín, ktorý potom absolvuje sériu enzymatických intervencií, ktoré ho redukujú najskôr na „veľký endotelín“ (veľký ET) a potom - pôsobením „endotelínového konverzného enzýmu (ECE -1 alebo Enzým konvertujúci endotelín) - na endotelín 1 (ET -1).
Syntéza endotelínu-1 je stimulovaná mnohými faktormi s vazokonstrikčným účinkom, uvoľňovanými počas traumy alebo zápalových stavov
trombín, angiotenzín II, katecholamíny, vazopresín, bradykinín, hypoxia, prozápalové cytokíny (interleukín-1, faktor nekrózy nádorov-α)
hoci je inhibovaný:
oxid dusnatý, natriuretické peptidy, heparín, PGE2, PGI2, vysoké napätie pri tečení
Funkcie
Okrem svojich silných vazokonstriktívnych vlastností, zameraných predovšetkým na koronárne, obličkové a mozgové cievy, s „intenzitou 10 -krát väčšou ako intenzita angiotenzínu - endotelín 1 vykonáva aj“ akciu:
- pozitívne inotropné na srdce (zvyšuje silu kontrakcie)
- stimulácia bunkovej proliferácie, s mitogénnym účinkom na bunky hladkého svalstva ciev
- modulátor aktivít sympatického systému a renínového angiotenzínového systému
Klinický význam
Za fyziologických podmienok je koncentrácia ET-1 v krvi pomerne nízka a v každom prípade je nižšia ako koncentrácia schopná vyvinúť vazokonstriktívny účinok. Endotelín preto hrá vedúcu úlohu pri udržiavaní bazálneho cievneho tonusu a pôsobí synergicky s inými faktormi. .
Okrem zvýšenia krvného tlaku zohráva entotelín-1 dôležitú úlohu pri zápaloch a aterogenéze. V skutočnosti dochádza k závažnému zvýšeniu plazmatického endotelínu počas závažných kardiovaskulárnych príhod, ako je kardiogénny šok, akútny infarkt. Srdcové choroby, veľký chirurgický zákrok a transplantácia pečene.
- plazmatická koncentrácia ET je maximálna v počiatočných štádiách akútneho infarktu myokardu a postupne klesá v nasledujúcich hodinách
- v prípade komplikovaného akútneho infarktu myokardu zostávajú hodnoty endotelínu zvýšené aj niekoľko dní.
Ako laboratórny marker sa preto hladiny endotelínu-1 zdajú byť nepriamo úmerné času prežitia pacienta (čím vyššie a trvalejšie sú, tým je stav pacienta vážnejší):
Hladiny endotelínu-1 sú tiež zvýšené v prítomnosti:
- pľúcna hypertenzia
- zástava srdca
- zlyhanie obličiek
- ischémia obličiek
- cirhóza a ascites
zatiaľ čo v prítomnosti arteriálnej hypertenzie sa experimentálne údaje zdajú byť trochu nesúladné, a to natoľko, že vo všeobecnosti sú hladiny endotelínu porovnateľné s hladinami zistenými u normotenzných pacientov. Vo všeobecnosti sú však hladiny ET-1 vyššie u hypertonikov s pokročilým ochorením, pravdepodobne v dôsledku vaskulárnych komplikácií spojených s hypertenziou.
Receptory endotelínu
Aby endotelín vykonal svoju činnosť, interaguje s najmenej dvoma rôznymi podtypmi receptorov:
- VEK:
- HYPERTENZÍVNY ÚČINOK → vazokonstrikcia, zvýšená kontrakčná sila srdca a koncentrácia aldosterónu v krvi, s následnou retenciou sodíka
- vysoká afinita k ET-1 a v menšej miere k ET-2
- vyjadrené hlavne na úrovni hladkého svalstva ciev
- ET-B:
- HYPOTENZÍVNY ÚČINOK → stimulácia týchto receptorov - sekundárne k zvýšeniu produkcie oxidu dusnatého - indukuje vazodilatáciu s cieľom modulovať (tlmiť) vazokonstrikčné a mitogénne účinky endotelínu
- rovnaká afinita pre tri izoformy
- vyjadrené hlavne v bunkách endotelu a hladkého svalstva
Bola tiež navrhnutá existencia tretieho typu receptora
- ATĎ:
- HYPOTENZÍVNY ÚČINOK
- vysoká afinita k ET-3
- vyjadrené predovšetkým v nervovom systéme
Endotelín a antihypertenzíva
Po prinajmenšom širokom objasnení biologickej úlohy endotelínu sa úsilie výskumníkov zameralo na syntézu liekov schopných blokovať ich väzbu na receptor ET-A alebo obmedziť ich syntézu blokovaním aktivity enzýmu ECE-1. (Enzým konvertujúci endotelín); v oboch prípadoch bolo účelom liečiva zrušiť vazokonstrikčný, a teda hypertenzný, účinok endotelínu, čím sa získajú veľmi užitočné lieky pri liečbe hypertenzie a pri prevencii jej komplikácií, najmä v obličkách.
Liečivo, ktoré nedávno vstúpilo do terapie, je bosentan, dvojitý antagonista receptorov ETa a ETB, užívaný perorálne a používaný na liečbu pľúcnej arteriálnej hypertenzie. Iné lieky, ako napríklad ambrisentan a sitaxentan, pôsobia ako selektívne antagonisty receptorov Age.
