Účinné látky: tiokolchikosid
MuscoRil 4 mg tvrdé kapsuly
MuscoRil 8 mg tvrdé kapsuly
MuscoRil 8 mg orodispergovateľné tablety
MuscoRil 4 mg / 2 ml injekčný roztok na intramuskulárne použitie
Prečo sa používa Muscoril? Načo to je?
FARMAKOTERAPEUTICKÁ KATEGÓRIA
Iné centrálne pôsobiace svalové relaxanciá.
TERAPEUTICKÉ INDIKÁCIE
Adjuvantná liečba bolestivých svalových kontraktúr pri akútnych poruchách chrbtice u dospelých a dospievajúcich vo veku 16 rokov a starších.
Liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchlu identifikáciu nových bezpečnostných informácií. Môžete pomôcť tým, že nahlásite akékoľvek vedľajšie účinky, ktoré sa vyskytnú počas užívania tohto lieku. Informácie o tom, ako hlásiť vedľajšie účinky, nájdete na konci časti „Vedľajšie účinky“.
Kontraindikácie Kedy sa Muscoril nemá používať
Tiokolchikozid sa nesmie používať:
- u pacientov s precitlivenosťou na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti „Zloženie“
- u pacientov s ochabnutou paralýzou, svalovou hypotóniou.
- počas celého obdobia tehotenstva, v prípade podozrenia na tehotenstvo a ak je tehotenstvo plánované
- počas dojčenia
- u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú antikoncepciu
Opatrenia pri používaní Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Muscoril
V prípade hnačky po perorálnom podaní sa má dávka vhodne znížiť.
Po intramuskulárnom podaní boli pozorované epizódy vazovagálnej synkopy, preto má byť pacient po injekcii monitorovaný (pozri Nežiaduce účinky).
Maximálna denná perorálna dávka 16 mg sa nesmie prekročiť a má sa rozdeliť na dve podania v 12 -hodinových intervaloch.
Ak zabudnete užiť jednu dávku, prejdite na ďalšiu a vyhnite sa užívaniu blízkych dávok
Interakcie Ktoré lieky alebo potraviny môžu meniť účinok Muscorilu
Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie.
Ak ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
Upozornenia Je dôležité vedieť, že:
Po uvedení tiokolchikozidu na trh boli hlásené prípady cytolytickej a cholestatickej hepatitídy.
Závažné prípady (napr. Fulminantná hepatitída) boli pozorované u pacientov, ktorí súčasne užívali NSAID alebo acetaminofén. Pacienti majú byť poučení, aby hlásili akékoľvek príznaky pečeňovej toxicity (pozri časť 4.8).
Tiokolchikozid môže vyvolať záchvaty, najmä u pacientov s epilepsiou alebo u tých, u ktorých existuje riziko záchvatov (pozri Nežiaduce účinky).
Predklinické štúdie ukázali, že jeden z metabolitov tiokolchikozidu (SL59.0955) indukoval aneuploidiu (zmena počtu chromozómov v deliacich sa bunkách) pri koncentráciách blízkych expozícii človeka pozorovanej pri dávkach 8 mg dvakrát denne na os. L "aneuploidiu sa považuje za rizikový faktor teratogenity, embryonálnej / fetálnej toxicity, spontánneho potratu, zhoršenej mužskej plodnosti a potenciálneho rizikového faktora rakoviny. Je potrebné sa vyhnúť odporúčanému alebo dlhodobému používaniu (pozri „Dávka, spôsob a čas podávania“) .
Pacientky majú byť starostlivo informované o potenciálnom riziku možného tehotenstva a o účinných antikoncepčných opatreniach, ktoré je potrebné dodržiavať.
Muscoril by nemali používať deti a mladiství do 16 rokov kvôli obavám o bezpečnosť
Tehotenstvo a dojčenie
Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom.
Tehotenstvo
O použití tiokolchikozidu u gravidných žien sú obmedzené údaje, a preto nie sú známe potenciálne riziká pre embryo a plod. Štúdie na zvieratách preukázali teratogénne účinky. Muscoril je kontraindikovaný počas gravidity, u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú antikoncepciu, ak je podozrenie na tehotenstvo a ak je tehotenstvo plánované (pozri „Kontraindikácie“).
Čas kŕmenia
Použitie tiokolchikozidu je počas dojčenia kontraindikované, pretože sa vylučuje do materského mlieka (pozri „Kontraindikácie“).
Plodnosť
V štúdii fertility, ktorá sa uskutočnila na potkanoch, nebolo pozorované žiadne poškodenie plodnosti pri dávkach až do 12 mg / kg, t.j. pri dávkach nevyvolávajúcich žiadny klinický účinok. Tiokolchikozid a jeho metabolity vykazujú aneugenickú aktivitu pri rôznych koncentračných hladinách, čo je rizikový faktor zhoršenej plodnosti človeka.
Účinky na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o schopnosti viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Pretože ospalosť je bežný jav, je potrebné to vziať do úvahy pri vedení vozidla alebo obsluhe strojov.
Dôležité informácie o niektorých zložkách
MuscoRil 4 mg tvrdé kapsuly a MuscoRil 8 mg tvrdé kapsuly obsahujú laktózu. Ak vám váš lekár povedal, že neznášate niektoré cukry, kontaktujte svojho lekára pred užitím tohto lieku.
Orodispergovateľné tablety MuscoRil 8 mg obsahujú aspartám. Tento liek obsahuje zdroj fenylalanínu. Ak máte fenylketonúriu, môže to byť pre vás škodlivé. MuscoRil 4 mg / 2 ml injekčný roztok na intramuskulárne použitie obsahuje v dávke menej ako 1 mmol (23 mg) sodíka, tj. Je v zásade „bez sodíka“
Dávkovanie a spôsob použitia Ako používať Muscoril: Dávkovanie
Dávkovanie
- Pre perorálnu formu 4 mg a 8 mg: Odporúčaná a maximálna dávka je 8 mg každých 12 hodín (16 mg denne). Trvanie liečby je obmedzené na 7 po sebe nasledujúcich dní.
- Pre intramuskulárnu formu: Odporúčaná a maximálna dávka je 4 mg každých 12 hodín (8 mg denne). Trvanie liečby je obmedzené na 5 po sebe nasledujúcich dní.
- Orálne aj intramuskulárne formy: Je potrebné sa vyhnúť vyšším než odporúčaným dávkam alebo dlhodobému používaniu (pozri „Bezpečnostné opatrenia pri používaní“).
Pediatrická populácia
Muscoril by nemali používať deti a mladiství do 16 rokov kvôli obavám o bezpečnosť.
Spôsob podávania
Orodispergovateľné tablety MuscoRil 8 mg: orodispergovateľnú tabletu rozpustite v ústach s vodou alebo bez vody
Predávkovanie Čo robiť, ak ste užili príliš veľa Muscorilu
Predávkovanie
Prípady predávkovania nie sú známe alebo boli hlásené v literatúre. V prípade požitia / príjmu nadmernej dávky MuscoRilu to ihneď oznámte svojmu lekárovi alebo choďte do najbližšej nemocnice. Ak máte akékoľvek otázky týkajúce sa použitia lieku MuscoRil, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.
ČO ROBIŤ, AK SI ZABUDOL ZABUDNÚŤ JEDEN ALEBO VIAC DÁVOK
Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku. Ak máte akékoľvek otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.
Vedľajšie účinky Aké sú vedľajšie účinky lieku Muscoril
Tak ako všetky lieky, MuscoRil môže mať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.
Poruchy imunitného systému
Anafylaktické reakcie, ako napríklad:
Menej časté: svrbenie,
Zriedkavé: žihľavka
Veľmi zriedkavé: hypotenzia
neznáme: angioedém a anafylaktický šok po intramuskulárnom podaní.
Poruchy nervového systému
Časté: somnolencia (pozri Účinky na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje)
Zriedkavé: rozrušenie cestujúcich a ospalosť,
neznáme: nevoľnosť s alebo bez vazovagálnej synkopy v minútach po intramuskulárnom podaní, kŕče (pozri časť 4.8).
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Časté: hnačka (pozri Vedľajšie účinky), gastralgia
Menej časté: nevoľnosť, vracanie
Zriedkavé: pálenie záhy po perorálnom podaní
Poruchy pečene a žlčových ciest
Neznáme: cytolytická a cholestatická hepatitída (pozri časť 4.8)
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Menej časté: alergické kožné reakcie
Dodržiavanie pokynov uvedených v písomnej informácii pre používateľov znižuje riziko nežiaducich účinkov.
Hlásenie vedľajších účinkov
Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii. Hlásenie nežiaducich účinkov je možné aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia na adrese „https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse“. Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku. “
Expirácia a retencia
Doba použiteľnosti: pozrite sa na dátum exspirácie uvedený na obale. Dátum exspirácie sa vzťahuje na výrobok v neporušenom obale, správne skladovaný.
Upozornenie: Nepoužívajte liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na obale.
Tvrdé kapsuly:
Skladujte pri teplote nepresahujúcej 30 ° C.
Orodispergovateľné tablety a 4 mg / 2 ml injekčný roztok:
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.
Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Opýtajte sa svojho lekárnika, ako zlikvidovať lieky, ktoré už nepoužívate. Pomôže to chrániť životné prostredie.
Zloženie a lieková forma
ZLOŽENIE
MuscoRil 4 mg tvrdé kapsuly
Každá kapsula obsahuje:
Účinná látka: tiokolchikozid 4 mg
Pomocné látky: monohydrát laktózy, kukuričný škrob, magnéziumstearát,
pomocná látka škrupiny: želatína (priehľadná kapsula).
MuscoRil 8 mg tvrdé kapsuly
Každá kapsula obsahuje:
Účinná látka: tiokolchikozid 8 mg
Pomocné látky: monohydrát laktózy, kukuričný škrob, magnéziumstearát,
pomocné látky v škrupine: želatína, oxid titaničitý, žltý oxid železitý (bieložltá kapsula č. 2).
MuscoRil 8 mg orodispergovateľné tablety
Každá tableta obsahuje:
Účinná látka: tiokolchikozid 8 mg
Pomocné látky: krospovidón, aspartám, manitol, magnéziumstearát
MuscoRil 4 mg / 2 ml injekčný roztok na intramuskulárne použitie
Každá injekčná liekovka obsahuje:
Účinná látka: tiokolchikozid 4 mg
Pomocné látky: chlorid sodný, kyselina chlorovodíková, voda na injekciu
LIEKOVÁ FORMA A OBSAH
Tvrdé kapsuly: škatuľka s 20 kapsulami po 4 mg; škatuľka s 10 kapsulami po 8 mg
Orodispergovateľné tablety: škatuľka s 10 tabletami po 8 mg
Injekčný roztok na intramuskulárne použitie: škatuľka so 6 ampulkami po 2 ml
Zdrojový leták: AIFA (Talianska agentúra pre lieky). Obsah zverejnený v januári 2016. Súčasné informácie nemusia byť aktuálne.
Aby ste mali prístup k najaktuálnejšej verzii, odporúča sa navštíviť webovú stránku AIFA (Talianska agentúra pre lieky). Vylúčenie zodpovednosti a užitočné informácie.
01.0 NÁZOV LIEKU
MUSCORIL
▼ Liečivo podlieha ďalšiemu monitorovaniu. To umožní rýchlu identifikáciu nových bezpečnostných informácií. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie. Informácie o tom, ako hlásiť nežiaduce reakcie, nájdete v časti 4.8.
02.0 KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
MuscoRil 4 mg tvrdé kapsuly
Každá kapsula obsahuje:
Aktívny princíp: tiokolchikozid 4 mg.
Pomocné látky so známymi účinkami: laktóza 218,3 mg.
MuscoRil 8 mg tvrdé kapsuly
Každá kapsula obsahuje:
Aktívny princíp: tiokolchikozid 8 mg.
Pomocné látky so známymi účinkami: laktóza 214,3 mg.
MuscoRil 8 mg orodispergovateľné tablety
Každá tableta obsahuje:
Aktívny princíp: tiokolchikozid 8 mg.
Pomocné látky so známymi účinkami: aspartám 7,6 mg.
MuscoRil 4 mg / 2 ml injekčný roztok na intramuskulárne použitie
Každá injekčná liekovka obsahuje:
Aktívny princíp: tiokolchikozid 4 mg.
Pomocné látky so známymi účinkami: chlorid sodný 16,8 mg, čo je 6,66 mg sodíka (0,3 mmol).
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
03.0 LIEKOVÁ FORMA
Tvrdé kapsuly:
Priehľadné kapsuly obsahujúce 4 mg granulát
Bielo-žlté kapsuly obsahujúce 8 mg granulát
Orodispergovateľné tablety:
Ploché, okrúhle, skosené, svetlo žlté tablety.
Injekčný roztok na intramuskulárne použitie.
2 ml sklenené ampulky obsahujúce číry, žltý roztok.
04.0 KLINICKÉ INFORMÁCIE
04.1 Terapeutické indikácie
Adjuvantná liečba bolestivých svalových kontraktúr pri akútnych poruchách chrbtice u dospelých a dospievajúcich vo veku 16 rokov a starších.
04.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Dávkovanie
• Pre orálnu formu 4 mg a 8 mg:
Odporúčaná a maximálna dávka je 8 mg každých 12 hodín (16 mg denne). Trvanie liečby je obmedzené na 7 po sebe nasledujúcich dní.
• Pre intramuskulárnu formu:
Odporúčaná a maximálna dávka je 4 mg každých 12 hodín (8 mg denne). Trvanie liečby je obmedzené na 5 po sebe nasledujúcich dní.
• Pre orálne aj intramuskulárne formy:
Je potrebné vyhnúť sa vyšším než odporúčaným dávkam alebo dlhodobému používaniu (pozri časť 4.4).
Pediatrická populácia
Muscoril by nemali používať deti a dospievajúci mladší ako 16 rokov z dôvodu obáv o bezpečnosť (pozri časť 5.3).
Spôsob podávania
MuscoRil 8 mg orodispergovateľné tablety:
Orodispergovateľnú tabletu rozpustite v ústach s vodou alebo bez vody.
04.3 Kontraindikácie
Tiokolchikozid sa nemá používať
- u pacientov s precitlivenosťou na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1
- u pacientov s ochabnutou paralýzou, svalovou hypotóniou.
- počas celého tehotenstva
- počas dojčenia
- u žien v reprodukčnom veku, ktoré nepoužívajú antikoncepciu.
04.4 Špeciálne upozornenia a vhodné opatrenia pri používaní
V prípade hnačky po perorálnom podaní sa má dávka vhodne znížiť.
Po intramuskulárnom podaní boli pozorované epizódy vazovagálnej synkopy, preto má byť pacient po injekcii monitorovaný (pozri časť 4.8).
Po uvedení tiokolchikozidu na trh boli hlásené prípady cytolytickej a cholestatickej hepatitídy.
Závažné prípady (napr. Fulminantná hepatitída) boli pozorované u pacientov, ktorí súčasne užívali NSAID alebo acetaminofén. Pacienti majú byť poučení, aby hlásili akékoľvek príznaky hepatálnej toxicity (pozri časť 4.8).
Tiokolchikozid môže vyvolať záchvaty, najmä u pacientov s epilepsiou alebo u tých, u ktorých existuje riziko záchvatov (pozri časť 4.8).
Maximálna denná perorálna dávka 16 mg sa nesmie prekročiť a má sa rozdeliť na dve podania v 12 -hodinových intervaloch.
Ak zabudnete užiť dávku, prejdite na ďalšiu a vyhýbajte sa užívaniu blízkych dávok.
Predklinické štúdie ukázali, že jeden z metabolitov tiokolchikozidu (SL59.0955) indukoval aneuploidiu (zmena počtu chromozómov v deliacich sa bunkách) pri koncentráciách blízkych expozícii človeka pozorovanej pri dávkach 8 mg dvakrát denne perorálne (pozri časť 5.3) Aneuploidia sa považuje za rizikový faktor teratogenity, toxicity pre embryo / plod, spontánneho potratu, zhoršenej mužskej plodnosti a potenciálneho rizikového faktora rakoviny. Pri vyšších dávkach, ako je odporúčaná dávka, sa treba vyhnúť dlhodobému používaniu (pozri časť 4.2. ).
Pacientky majú byť starostlivo informované o potenciálnom riziku možného tehotenstva a o účinných antikoncepčných opatreniach, ktoré je potrebné dodržiavať.
Dôležité informácie o niektorých zložkách
MuscoRil 4 mg tvrdé kapsuly a MuscoRil 8 mg tvrdé kapsuly obsahujú laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie galaktózy, lapónskeho deficitu laktázy alebo malabsorpcie glukózy / galaktózy by nemali užívať tento liek.
Orodispergovateľné tablety MuscoRil 8 mg obsahujú aspartám. Tento liek obsahuje zdroj fenylalanínu. U pacientov s fenylketonúriou môže byť škodlivý.
MuscoRil 4 mg / 2 ml injekčný roztok na intramuskulárne použitie obsahuje v dávke menej ako 1 mmol (23 mg) sodíka, tj. Je v zásade „bez sodíka“
04.5 Interakcie s inými liekmi a iné formy interakcie
Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie.
04.6 Gravidita a laktácia
Tehotenstvo
O použití tiokolchikozidu u gravidných žien sú obmedzené údaje, a preto nie sú známe potenciálne riziká pre embryo a plod.
Štúdie na zvieratách preukázali teratogénne účinky (pozri časť 5.3).
Muscoril je kontraindikovaný počas gravidity a u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú antikoncepciu (pozri časť 4.3).
Čas kŕmenia
Použitie tiokolchikozidu je počas laktácie kontraindikované, pretože sa vylučuje do materského mlieka (pozri časť 4.3).
Plodnosť
V štúdii fertility, ktorá sa uskutočnila na potkanoch, nebolo pozorované žiadne poškodenie plodnosti pri dávkach až do 12 mg / kg, t.j. pri dávkach nevyvolávajúcich žiadny klinický účinok. Tiokolchikozid a jeho metabolity vykazujú aneugenickú aktivitu pri rôznych koncentračných hladinách, čo je rizikový faktor zhoršenej plodnosti človeka (pozri časť 5.3).
04.7 Účinky na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o schopnosti viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.
Pretože ospalosť je bežným javom, je potrebné to vziať do úvahy pri vedení vozidla alebo obsluhe strojov.
04.8 Nežiaduce účinky
Poruchy imunitného systému
Anafylaktické reakcie, ako napríklad:
Menej časté: svrbenie,
Zriedkavé: žihľavka,
Veľmi zriedkavé: hypotenzia,
neznáme: angioedém a anafylaktický šok po intramuskulárnom podaní.
Poruchy nervového systému
Časté: somnolencia (pozri časť 4.7).
Zriedkavé: rozrušenie cestujúcich a ospalosť,
neznáme: nevoľnosť s alebo bez vazovagálnej synkopy v minútach po intramuskulárnom podaní, kŕče (pozri časť 4.4).
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Časté: hnačka (pozri časť 4.4), gastralgia
Menej časté: nevoľnosť, vracanie
Zriedkavé: pálenie záhy po perorálnom podaní
Poruchy pečene a žlčových ciest
neznáme: cytolytická a cholestatická hepatitída (pozri časť 4.4)
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Menej časté: alergické kožné reakcie.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité, pretože umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia. "Adresa https: //www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse “.
04,9 Predávkovanie
Prípady predávkovania nie sú známe alebo boli hlásené v literatúre.
V prípade predávkovania sa však odporúča starostlivý lekársky dohľad a vykonanie symptomatických opatrení (pozri časť 5.3).
05.0 FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
05.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: iné centrálne pôsobiace svalové relaxanciá.
ATC kód: M03BX05.
Tiokolchikozid je semisyntetický sírny derivát kolchikozidu, ktorý má myorelaxantnú farmakologickú aktivitu.
In vitro sa tiokolchikozid viaže iba na gabaergické a glycinergné receptory citlivé na strychnín. Pretože tiokolchikozid pôsobí ako antagonista gabaergických receptorov, jeho svalovo -relaxačný účinok by sa mohol prejaviť na supraspinálnej úrovni prostredníctvom komplexného regulačného mechanizmu, aj keď nemožno vylúčiť glycinergický mechanizmus účinku. Charakteristiky interakcie s gabaergickými receptormi sú kvalitatívne a kvantitatívne zdieľané medzi tiokolchikozidom a jeho hlavným cirkulujúcim metabolitom, glukuronidovaným derivátom (pozri časť 5.2).
In vivo boli svalové relaxačné vlastnosti tiokolchikozidu a jeho hlavného metabolitu demonštrované na rôznych prediktívnych modeloch na potkanoch a králikoch. Nedostatok tiokolchikozidového svalového relaxančného účinku u spinalizovaných potkanov naznačuje prevažujúcu supraspinálnu aktivitu.
Elektroencefalografické štúdie ďalej ukázali, že tiokolchikozid a jeho hlavný metabolit nemajú žiadny sedatívny účinok.
05.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpcia
- Po intramuskulárnom podaní nastane Cmax tiokolchikozidu za 30 minút a dosiahne hodnoty 113 ng / ml po dávke 4 mg a 175 ng / ml po dávke 8 mg. Zodpovedajúce hodnoty AUC sú 283, respektíve 417 ng.h / ml.
Farmakologicky aktívny metabolit SL18.0740 sa pozoruje aj pri nižších koncentráciách, pričom Cmax 11,7 ng / ml sa vyskytuje 5 hodín po dávke a AUC 83 ng.h / ml.
Pre neaktívny metabolit SL59.0955 nie sú dostupné žiadne údaje.
- Po perorálnom podaní nie je tiokolchikozid detegovaný v plazme. Pozorujú sa iba dva metabolity: farmakologicky aktívny metabolit SL18.0740 a neaktívny metabolit SL59.0955. U oboch metabolitov sa maximálne plazmatické koncentrácie dosahujú 1 hodinu po podaní tiokolchikozidu. Po jednorazovej perorálnej dávke 8 mg tiokolchikozidu sú Cmax a AUC SL18.0740 asi 60 ng / ml a 130 ng.h / ml. Pre SL59.0955 sú tieto hodnoty oveľa nižšie: Cmax asi 13 ng / ml a hodnoty AUC sa pohybujú medzi 15,5 ng.h / ml (do 3 hodín) a 39,7 ng.h / ml (do 24 hodín).
Distribúcia
Zdanlivý distribučný objem tiokolchikozidu sa odhaduje na 42,7 l po intramuskulárnom podaní 8 mg. Pre oba metabolity nie sú dostupné žiadne údaje.
Biotransformácia
Po perorálnom podaní je tiokolchikozid najskôr metabolizovaný na aglykón 3-demetyltiokolchicínu alebo SL59.0955. Táto transformácia prebieha hlavne črevným metabolizmom a vysvetľuje nedostatok nezmeneného cirkulujúceho tiokolchikozidu týmto spôsobom podávania.
Metabolit SL59.0955 sa potom glukurokonjuguje na SL18.0740, ktorý má ekvipotentnú farmakologickú aktivitu na tiokolchikozid, a preto podporuje farmakologickú aktivitu po perorálnom podaní tiokolchikozidu.
Metabolit SL59.0955 je tiež demetylovaný na didemetyl-tiokolchicín.
Vylúčenie
- Po intramuskulárnom podaní je zdanlivý t½ tiokolchikozidu 1,5 hodiny a plazmatický klírens 19,2 l / h.
- Po perorálnom podaní sa celková rádioaktivita vylučuje hlavne stolicou (79%), pričom vylučovanie močom predstavuje iba 20%. Nezmenený tiokolchikozid sa nevylučuje ani močom, ani stolicou. Metabolity SL18.0740 a SL59. 0955 sa nachádzajú v moči a stolici, zatiaľ čo didemetyl-tiokolchicín sa získava iba vo výkaloch.
Po perorálnom podaní tiokolchikozidu sa metabolit SL18.0740 vylučuje so zdanlivým t½ 3,2 až 7 hodín a metabolit SL59.0955 má priemerný t½ 0,8 hodiny.
05.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Profil tiokolchikozidu bol hodnotený in vitro a in vivo po parenterálnom a orálnom podaní.
Tiokolchikozid bol po perorálnom podávaní po dobu až 6 mesiacov u potkanov aj u primátov okrem človeka dobre tolerovaný, keď bol podávaný v opakovaných dávkach potkanom 2 mg / kg / deň alebo nižších alebo rovnajúcich sa 2 mg / kg / deň. 2,5 mg / kg. / Deň u primáta (okrem človeka) a intramuskulárne u primáta pri opakovaných dávkach až do 0,5 mg / kg / deň počas 4 týždňov.
Po vysokých orálnych dávkach tiokolchikozid po akútnom orálnom podaní vyvolal zvracanie u psov, hnačku u potkanov a kŕče u hlodavcov aj nehlodavcov.
Po opakovanom podávaní tiokolchikozid vyvolal orálne gastrointestinálne poruchy (enteritída, vracanie) a intramuskulárne zvracanie.
Samotný tiokolchikozid neindukoval génové mutácie v baktériách (Amesov test), chromozomálne poškodenie in vitro (test chromozomálnej aberácie v ľudských lymfocytoch) a chromozomálne poškodenie in vivo (mikronukleový test v kostnej dreni myší po intraperitoneálnom podaní).
Hlavný metabolit glukurokonjugátu SL18.0740 neindukoval génové mutácie v baktériách (Amesov test), avšak indukoval chromozomálne poškodenie in vitro (mikronukleový test na ľudských lymfocytoch) a chromozomálne poškodenie in vivo (mikronukleový test kostnej drene myší po perorálnom podaní). Mikrojadrá pochádzajú prevažne zo straty chromozómov (pozitívne mikronukleá centroméry po zafarbení centroméry FISH), čo naznačuje aneugenické vlastnosti. Aneugenický účinok metabolitu SL18.0740 bol pozorovaný pri koncentráciách v teste in vitro a plazmatických expozíciách (AUC) v teste in vivo, vyšších (viac ako 10 -krát na základe AUC), ako sú koncentrácie pozorované v ľudskej plazme pri terapeutických dávkach.
Aglykónový metabolit (3-desmetyltiokolchicín-SL59.0955), ktorý sa tvorí hlavne po perorálnom podaní, indukoval chromozomálne poškodenie in vitro (mikronukleový test ľudských lymfocytov) a in vivo chromozomálne poškodenie (mikronukleový test kostnej drene). Potkan po perorálnom podaní). Mikrojadrá pochádzali predovšetkým zo straty chromozómov (mikronukleáre centroméry pozitívne po zafarbení centroméry FISH alebo CREST), čo naznačuje aneugenické vlastnosti. Aneugenický účinok SL59.0955 bol pozorovaný pri koncentráciách v teste in vitro a pri expozíciách v teste in vivo blízkych koncentráciám pozorovaným v ľudskej plazme pri terapeutických dávkach 8 mg dvakrát denne per os. Aneugenický účinok pri delení buniek môže spôsobiť aneuploidné bunky.Aneuploidia je zmena počtu chromozómov a strata heterozygotnosti, ktorá je uznávaná ako rizikový faktor teratogenity, embryonálnej toxicity / spontánneho potratu, zhoršenej mužskej plodnosti, keď ovplyvňuje zárodočné bunky, a potenciálneho rizikového faktora rakoviny, pokiaľ ide o somatické bunky. Prítomnosť metabolitu aglykónu (3-demetyltiokolchicín-SL59.0955) po intramuskulárnom podaní nebola nikdy hodnotená, preto nemožno vylúčiť jeho tvorbu týmto spôsobom podávania.
U potkanov mala perorálna dávka tiokolchikozidu 12 mg / kg / deň za následok závažné malformácie spolu s fetálnou toxicitou (spomalenie rastu, smrť embrya, zmenená rýchlosť distribúcie pohlavia). Dávka bez toxického účinku bola 3 mg / kg / deň .
U králikov tiokolchikozid vykazoval materskú toxicitu už od 24 mg / kg / deň. Okrem toho boli pozorované menšie anomálie (nadpočetné rebrá, oneskorená osifikácia).
V štúdii fertility na potkanoch sa nepozorovalo žiadne poškodenie plodnosti pri dávkach až do 12 mg / kg / deň, t. J. Dávkach nevyvolávajúcich žiadny klinický účinok. Tiokolchikozid a jeho metabolity vykazujú aneugenickú aktivitu pri rôznych koncentračných hladinách, čo je uznávané ako rizikový faktor zhoršenej plodnosti človeka.
Karcinogénny potenciál nebol hodnotený.
06.0 FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
06.1 Pomocné látky
MuscoRil 4 mg tvrdé kapsuly
monohydrát laktózy, kukuričný škrob, magnéziumstearát, nosná látka: želatína (číra kapsula).
MuscoRil 8 mg tvrdé kapsuly
monohydrát laktózy, kukuričný škrob, magnéziumstearát, škrupinové pomocné látky: želatína, oxid titaničitý, žltý oxid železitý (bielo-žltá kapsula č. 2).
MuscoRil 8 mg orodispergovateľné tablety:
Krospovidón, aspartám, manitol, magnéziumstearát.
MuscoRil 4 mg / 2 ml injekčný roztok na intramuskulárne použitie
chlorid sodný, 1M kyselina chlorovodíková, voda na injekciu
06.2 Nekompatibilita
Nie je to relevantné.
Je možné okamžité spojenie injekčnej striekačky s MuscoRilom so špeciálnymi injekčnými liekovkami na parenterálne podanie obsahujúcimi: tenoxikam, piroxikam, ketoprofén, ketorolac trometamín, diklofenak sodný, lyzín acetylsalicylát, dvojsodný betametazónfosfát, kyanokobalamín (komplex vitamínu B121) a vitamín B6.
06.3 Obdobie platnosti
MuscoRil 4 mg tvrdé kapsuly: 5 rokov.
MuscoRil 8 mg tvrdé kapsuly: 2 roky.
MuscoRil 8 mg orodispergovateľné tablety: 3 roky
MuscoRil 4 mg / 2 ml injekčný roztok: 3 roky.
06.4 Špeciálne opatrenia na uchovávanie
MuscoRil 4 mg tvrdé kapsuly a MuscoRil 8mg tvrdé kapsuly:
Skladujte pri teplote nepresahujúcej 30 ° C.
MuscoRil 8 mg orodispergovateľné tablety a MuscoRil 4 mg / 2 ml injekčný roztok:
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
06.5 Charakter vnútorného obalu a obsahu balenia
MuscoRil 4 mg tvrdé kapsuly:
Kartónová škatuľka obsahujúca 2 PVC / hliníkové blistre po 10 kapsúl.
MuscoRil 8 mg tvrdé kapsuly:
Kartónová škatuľa obsahujúca 1 PVC / hliníkový blister s 10 kapsulami.
MuscoRil 8 mg orodispergovateľné tablety:
Kartónová škatuľa obsahujúca 1 polyamidový, hliníkový, PVC / hliníkový blister s 10 tabletami
MuscoRil 4 mg / 2 ml injekčný roztok na intramuskulárne použitie:
Kartónová škatuľa obsahujúca 6 injekčných liekoviek z bieleho skla typu I 2 ml.
06.6 Návod na použitie a zaobchádzanie
Žiadne špeciálne pokyny.
07.0 DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Sanofi S.p.A. - Viale L. Bodio, 37 / B - Miláno
08.0 REGISTRAČNÉ ČÍSLO
MuscoRil 4 mg tvrdé kapsuly - 20 kapsúl ........................................... .................................. AIC č. 015896020
MuscoRil 8 mg tvrdé kapsuly - 10 kapsúl ........................................... .................................. AIC č. 015896083
MuscoRil 8 mg orodispergovateľné tablety - 10 tabliet ....................................... ...... AIC č.015896095
MuscoRil 4 mg / 2 ml injekčný roztok na intramuskulárne použitie - 6 ampuliek po 2 ml ....... AIC č. 015896018
09.0 DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE ALEBO OBNOVENIA REGISTRÁCIE
MuscoRil 4 mg tvrdé kapsuly -20 tvrdých kapsúl: Povolenie: 23.01.1960. Obnovenie 01.06.2005
MuscoRil 4 mg / 2 ml injekčný roztok na intramuskulárne použitie - 6 ampuliek po 2 ml: Autorizácia: 12.03.1959. Obnovenie: 01.06.2005
Muscoril 8 mg tvrdé kapsuly - 10 tvrdých kapsúl: Povolenie: 27.02.2008
Muscoril 8 mg orodispergovateľné tablety - 10 tabliet: Povolenie: 05.05.2010
10.0 DÁTUM REVÍZIE TEXTU
Október 2014
