Účinné látky: ranolazín
Ranexa 375 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním
Ranexa 500 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním
Ranexa 750 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním
Prečo sa používa Ranexa? Načo to je?
Ranexa je liek používaný v kombinácii s inými liekmi na liečbu anginy pectoris, poruchy, ktorá sa prejavuje bolesťou alebo nepríjemným pocitom v hrudníku lokalizovaným kdekoľvek v hornej časti trupu medzi krkom a hornou časťou brucha, často vyvolaná cvičením. fyzická alebo nadmerná „aktivita“.
Porozprávajte sa so svojím lekárom, ak sa necítite lepšie alebo sa cítite horšie.
Kontraindikácie Kedy by sa Ranexa nemala používať
Neužívajte Ranexu
- ak ste alergický na ranolazín alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku
- ak máte závažné problémy s obličkami.
- ak máte stredne závažné alebo závažné problémy s pečeňou.
- ak používate určité lieky na liečbu bakteriálnych infekcií (klaritromycín, telitromycín), plesňových infekcií (itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol, posakonazol), infekcie HIV (inhibítory proteázy), depresie (nefazodón) alebo porúch srdcového rytmu (napr. chinidín, dofetilid alebo sotalol ).
Opatrenia pri používaní Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Ranexu
Predtým, ako začnete užívať Ranexu, obráťte sa na svojho lekára:
- ak máte mierne alebo stredne závažné problémy s obličkami.
- ak máte mierne problémy s pečeňou.
- ak ste niekedy mali abnormálny elektrokardiogram (EKG).
- ak ste starší.
- ak vážite málo (60 kg alebo menej).
- ak máte srdcové zlyhanie. V týchto prípadoch sa váš lekár môže rozhodnúť, že vám podá nižšiu dávku alebo urobí iné opatrenia.
Interakcie Ktoré lieky alebo potraviny môžu zmeniť účinok Ranexy
Ak užívate Ranexu, nepoužívajte nasledujúce lieky:
- niektoré lieky na liečbu bakteriálnych infekcií (klaritromycín, telitromycín), plesňových infekcií (itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol, posakonazol), infekcie HIV (inhibítory proteázy), depresie (nefazodón) alebo srdcových porúch rytmu (napr. chinidín, dofetilid alebo sotalol).
Predtým, ako začnete užívať Ranexu, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi, ak používate:
- niektoré lieky na liečbu „bakteriálnej infekcie (erytromycín) alebo“ plesňovej infekcie (flukonazol), liek používaný na zabránenie odmietnutia transplantovaného orgánu (cyklosporín), alebo ak užívate srdcové tablety, ako je diltiazem alebo verapamil. Tieto lieky môžu zvýšiť počet vedľajších účinkov, ako sú závraty, nevoľnosť alebo vracanie, čo sú možné vedľajšie účinky lieku Ranexa. Váš lekár sa môže rozhodnúť predpísať zníženú dávku.
- lieky na liečbu epilepsie alebo inej neurologickej poruchy (napr. fenytoín, karbamazepín alebo fenobarbital); ak užívate rifampicín na „infekciu (napr. tuberkulózu) alebo rastlinný produkt„ ľubovník bodkovaný “, pretože tieto lieky môžu znížiť účinnosť Ranexy .
- lieky na srdce obsahujúce digoxín alebo metoprolol, pretože váš lekár sa môže rozhodnúť zmeniť dávku týchto liekov počas užívania Ranexy.
- niektoré lieky na liečbu alergií (napr. terfenadín, astemizol, mizolastín), poruchy srdcového rytmu (napr. disopyramid, prokainamid) a depresie (napr. „imipramín, doxepín alebo“ amitriptylín), pretože tieto lieky môžu meniť EKG.
- niektoré lieky na liečbu depresie (bupropión), psychózy, infekcie HIV (efavirenz) alebo rakoviny (cyklofosfamid).
- niektoré lieky na liečbu vysokých hladín cholesterolu v krvi (napr. simvastatín, lovastatín, atorvastatín). Tieto lieky môžu spôsobiť bolesť a poškodenie svalov. Váš lekár sa môže rozhodnúť zmeniť dávku týchto liekov počas užívania Ranexy.
- niektoré lieky používané na prevenciu odmietnutia orgánu po transplantácii (napr. takrolimus, cyklosporín, sirolimus, everolimus), pretože váš lekár môže rozhodnúť o zmene dávky týchto liekov počas užívania Ranexy.
Ak teraz užívate alebo ste v poslednom čase užívali, či práve budete užívať ďalšie lieky, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
Ranexa s jedlom a nápojmi
Ranexa sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla. Počas liečby Ranexou by ste nemali piť grapefruitový džús.
Upozornenia Je dôležité vedieť, že:
Tehotenstvo
Neužívajte Ranexu, ak ste tehotná, pokiaľ vám to neodporučí váš lekár.
Čas kŕmenia
Neužívajte Ranexu, ak dojčíte. Ak dojčíte, poraďte sa so svojim lekárom. Ak ste tehotná, ak si myslíte, že ste tehotná alebo ak plánujete otehotnieť, poraďte sa so svojím lekárom predtým, ako začnete užívať tento liek.
Vedenie vozidla a obsluha strojov
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch Ranexy na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Požiadajte svojho lekára o radu pri vedení vozidla a obsluhe strojov.
Ranexa môže spôsobiť vedľajšie účinky, ako sú závraty (časté), rozmazané videnie (menej časté), zmätenosť (menej časté), halucinácie (menej časté), dvojité videnie (menej časté), abnormálna koordinácia (zriedkavé), ktoré môžu ovplyvniť vašu schopnosť viesť vozidlo alebo obsluhovať stroje . Ak sa u vás prejavia tieto príznaky, neveďte vozidlá ani neobsluhujte stroje, kým sa úplne nevyliečia.
Ranexa 750 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním obsahujú azobarvivo E102. Toto farbivo môže spôsobiť alergické reakcie.
Ranexa 750 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním obsahujú monohydrát laktózy. Ak vám váš lekár povedal, že neznášate „nejaký druh cukru“, kontaktujte svojho lekára pred užitím tohto lieku.
Dávka, spôsob a čas podávania Ako používať Ranexu: Dávkovanie
Vždy užívajte tento liek presne tak, ako vám povedal váš lekár. Ak máte pochybnosti, poraďte sa so svojim lekárom alebo lekárnikom.
Tablety sa majú prehltnúť celé a zapiť vodou. Tablety by ste nemali drviť, cmúľať, žuvať ani lámať na polovicu, pretože to môže ovplyvniť spôsob uvoľňovania lieku z tablety do vášho tela.
Počiatočná dávka pre dospelých je jedna 375 mg tableta dvakrát denne. Po 2-4 týždňoch môže lekár dávku zvýšiť, aby sa dosiahol požadovaný účinok. Maximálna dávka Ranexy je 750 mg dvakrát denne.
Je dôležité, aby ste svojmu lekárovi povedali, ak sa u vás vyskytnú vedľajšie účinky ako závrat, nevoľnosť alebo vracanie. Váš lekár vám môže znížiť dávku alebo, ak to nestačí, ukončiť vašu liečbu Ranexou.
Použitie u detí a dospievajúcich
Deti a mladiství do 18 rokov by nemali užívať Ranexu.
Predávkovanie Čo robiť, ak ste užili príliš veľa Ranexy
Ak užijete viac Ranexy, ako máte
Ak omylom užijete príliš veľa tabliet Ranexy alebo užijete vyššiu dávku, ako vám odporučil lekár, je dôležité, aby ste im to ihneď povedali. Ak sa nemôžete spojiť so svojim lekárom, navštívte najbližšiu pohotovosť. Vezmite si so sebou všetky zvyšné tablety vrátane obalu a škatule, aby personál nemocnice mohol ľahko porozumieť tomu, čo užívate.
Ak zabudnete užiť Ranexu
Ak zabudnete užiť dávku, vezmite si ju hneď, ako si spomeniete, pokiaľ nie je takmer čas na užitie ďalšej dávky (ak do konca zostáva menej ako 6 hodín). Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.
Vedľajšie účinky Aké sú vedľajšie účinky lieku Ranexa
Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.
Ak sa u vás vyskytnú nasledujúce príznaky angioneurotického edému, čo je zriedkavý, ale niekedy závažný stav, mali by ste prestať užívať Ranexu a ihneď navštíviť svojho lekára:
- opuch tváre, jazyka alebo hrdla
- ťažkosti s prehĺtaním
- žihľavka alebo ťažkosti s dýchaním.
Ak sa u vás vyskytnú bežné vedľajšie účinky, ako sú závraty, nevoľnosť alebo vracanie, povedzte to svojmu lekárovi. Váš lekár vám môže znížiť dávku alebo zastaviť liečbu Ranexou.
Medzi ďalšie vedľajšie účinky, ktoré sa u vás môžu vyskytnúť, patria:
Časté vedľajšie účinky (postihujú 1 až 10 používateľov zo 100):
zápcha
závrat
bolesť hlavy
nevoľnosť,
Zvracal
pocit slabosti.
Menej časté vedľajšie účinky (postihujú 1 až 10 používateľov z 1 000):
zhoršená citlivosť
úzkosť, problémy so spánkom, zmätenosť, halucinácie
rozmazané videnie, poruchy videnia, zmeny zmyslov (dotyku alebo chuti), chvenie, pocit únavy alebo malátnosti, necitlivosť alebo ospalosť, pocit na omdletie alebo mdloby, závraty pri vstávaní
tmavý moč, krv v moči, ťažkosti s močením
dehydratácia
ťažkosti s dýchaním, kašeľ, krvácanie z nosa
dvojité videnie
nadmerné potenie, svrbenie
pocit opuchu alebo plnosti
návaly horúčavy, nízky krvný tlak
zvýšenie látky nazývanej kreatinín alebo zvýšenie hladiny močoviny v krvi, zvýšenie počtu krvných doštičiek alebo bielych krviniek v krvi, zmeny srdcovej stopy EKG
opuch kĺbov, bolesť v končatinách
strata chuti do jedla a / alebo strata hmotnosti
svalové kŕče
pocit zvonenia v ušiach a / alebo závrat
bolesť alebo nepohodlie žalúdka, poruchy trávenia, sucho v ústach alebo črevný vzduch.
Zriedkavé vedľajšie účinky (postihujú 1 až 10 používateľov z 10 000):
ťažkosti s normálnym močením
zmenené laboratórne hodnoty pre pečeň
akútne zlyhanie obličiek
zmenený čuch, znecitlivenie úst alebo pier, zhoršený sluch
studený pot, vyrážka
problémy s koordináciou
pokles krvného tlaku pri vstávaní, zníženie alebo strata vedomia
dezorientácia
pocit chladu v rukách a nohách, žihľavka, alergická kožná reakcia
impotencia
ťažkosti s chôdzou kvôli nedostatku rovnováhy
zápal pankreasu alebo čriev
strata pamäti
zvieranie v krku.
Bol hlásený aj nasledujúci vedľajší účinok: Svalová slabosť
Hlásenie vedľajších účinkov
Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.
Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.
Expirácia a retencia
Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.
Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na každom blistri tabliet a na vonkajšej strane škatule a fľaše po „EXP“.
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Pomáha to chrániť životné prostredie.
Čo Ranexa obsahuje
Účinnou látkou lieku Ranexa je ranolazín. Jedna tableta obsahuje 375 mg, 500 mg alebo 750 mg ranolazinu.
Ďalšie zložky sú: hypromelóza, magnéziumstearát, kopolymér etylakrylátu a kyseliny metakrylovej, mikrokryštalická celulóza, hydroxid sodný, oxid titaničitý a karnaubský vosk.
V závislosti od sily tablety obal obsahuje tiež:
375 mg tableta: makrogol, polysorbát 80, modrý č. 2 / E132 hlinitý lak indigokarmínu
500 mg tableta: makrogol, mastenec, čiastočne hydrolyzovaný polyvinylalkohol, žltý oxid železitý (E172), červený oxid železitý (E172)
750 mg tableta: glycerol triacetát, monohydrát laktózy, modrá č. 1 / E133 jasne modrý hliníkový lak FCF a žltá č. 5 / E102 hlinitý lak tartrazínu
Ako vyzerá Ranexa a obsah balenia
Tablety Ranexa s predĺženým uvoľňovaním sú oválne tablety.
375 mg tablety sú svetlo modré s vyrytým 375 na jednej strane.
500 mg tablety sú svetlooranžové s vyrazeným 500 na jednej strane.
750 mg tablety sú svetlo zelené a s vyrazeným 750 na jednej strane.
Ranexa sa dodáva v škatuliach s 30, 60 alebo 100 tabletami, ktoré sú balené v blistroch alebo 60 tabliet vo fľaši. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
Zdrojový leták: AIFA (Talianska agentúra pre lieky). Obsah zverejnený v januári 2016. Súčasné informácie nemusia byť aktuálne.
Aby ste mali prístup k najaktuálnejšej verzii, odporúča sa navštíviť webovú stránku AIFA (Talianska agentúra pre lieky). Vylúčenie zodpovednosti a užitočné informácie.
01.0 NÁZOV LIEKU
RANEXA 375 MG ROZŠÍRENÉ TABLETY
02.0 KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Jedna tableta obsahuje 375 mg ranolazinu.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
03.0 LIEKOVÁ FORMA
Tableta s predĺženým uvoľňovaním
Svetlomodrá oválna tableta s vyrazeným CVT375 alebo 375 na jednej strane.
04.0 KLINICKÉ INFORMÁCIE
04.1 Terapeutické indikácie
Ranexa je indikovaná u dospelých ako doplnková terapia pri symptomatickej liečbe pacientov so stabilnou angínou pectoris, ktorí nie sú dostatočne kontrolovaní alebo netolerujú antianginózne terapie prvej línie, ako sú betablokátory a / alebo blokátory kalciových kanálov.
04.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Pacienti by mali dostať písomnú informáciu pre používateľov Ranexy a kartu bezpečnosti pacienta s upozornením, aby ich pri každej návšteve predložili zdravotníckemu pracovníkovi spolu so zoznamom liekov.
Dávkovanie
Ranexa je k dispozícii ako 375 mg, 500 mg a 750 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním.
Dospelí
Odporúčaná počiatočná dávka Ranexy je 375 mg dvakrát denne. Po 2-4 týždňoch sa má dávka zvýšiť na 500 mg dvakrát denne a na základe reakcie pacienta ďalej zvýšiť na maximálnu odporúčanú dávku 750 mg dvakrát denne (pozri časť 5.1).
Ak sa u pacienta vyskytnú nežiaduce účinky súvisiace s liečbou, ako sú závraty, nevoľnosť alebo vracanie, možno bude potrebné dávku Ranexy znížiť na 500 mg alebo 375 mg dvakrát denne. Ak príznaky nezmiznú po znížení dávky, liečba sa má prerušiť.
Súbežná liečba s inhibítormi CYP3A4 a P-glykoproteínom (P-gp)
U pacientov liečených stredne silnými inhibítormi CYP3A4 (napr. Diltiazem, flukonazol, erytromycín) alebo inhibítormi P-gp (napr. Verapamil, cyklosporín) sa odporúča starostlivá úprava dávky (pozri časti 4.4 a 4.5).
Súbežné podávanie silných inhibítorov CYP3A4 je kontraindikované (pozri časti 4.3 a 4.5).
Zlyhanie obličiek
U pacientov s miernym alebo stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu 30-80 ml / min) sa odporúča starostlivá úprava dávky (pozri časti 4.4, 4.8 a 5.2). Ranexa je kontraindikovaná u pacientov s ťažkou renálnou insuficienciou (klírens kreatinínu
Pečeňová insuficiencia
U pacientov s miernou poruchou funkcie pečene sa odporúča starostlivá úprava dávky (pozri časti 4.4 a 5.2). Ranexa je kontraindikovaná u pacientov so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časti 4.3 a 5.2).
Seniori
Pri úprave dávky u starších pacientov je potrebná opatrnosť (pozri časť 4.4). Expozícia ranolazínu sa u starších osôb môže zvýšiť v dôsledku zníženia funkcie obličiek súvisiaceho s vekom (pozri časť 5.2). Incidencia nežiaducich účinkov bola u starších osôb vyššia ( pozri časť 4.8).
Pacienti s podváhou
Incidencia nežiaducich udalostí bola vyššia u pacientov s podváhou (≤ 60 kg). Pri úprave dávky u pacientov s nízkou hmotnosťou je potrebná opatrnosť (pozri časti 4.4, 4.8 a 5.2).
Kongestívne srdcové zlyhanie (SCC)
Pri úprave dávky je potrebná opatrnosť u pacientov so stredne závažným alebo závažným SCC (trieda NYHA III-IV) (pozri časti 4.4 a 5.2).
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť Ranexy u detí mladších ako 18 rokov nebola stanovená.
Nie sú k dispozícii žiadne údaje.
Spôsob podávania
Tablety Ranexy sa majú prehĺtať celé, bez drvenia, lámania alebo žuvania. Môžu sa užívať s jedlom alebo bez jedla.
04.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Ťažká renálna insuficiencia (klírens kreatinínu
Stredná alebo závažná porucha funkcie pečene (pozri časti 4.2 a 5.2).
Súčasné podávanie silných inhibítorov CYP3A4 (napr. Itrakonazolu, ketokonazolu, vorikonazolu, posakonazolu, inhibítorov HIV proteázy, klaritromycínu, telitromycínu, nefazodónu) (pozri časti 4.2 a 4.5).
Súčasné podávanie antiarytmikov triedy Ia (napr. Chinidín) alebo triedy III (napr. Dofetilid, sotalol) iných ako amiodarón.
04.4 Špeciálne upozornenia a vhodné opatrenia pri používaní
Pri predpisovaní alebo zvyšovaní dávky ranolazinu u pacientov, u ktorých sa „očakáva vyššia expozícia“, je potrebná opatrnosť.
• súbežné podávanie stredne silných inhibítorov CYP3A4 (pozri časti 4.2 a 4.5)
• súbežné podávanie inhibítorov P-gp (pozri časti 4.2 a 4.5)
• mierna hepatálna insuficiencia (pozri časti 4.2 a 5.2)
• mierna alebo stredne závažná renálna insuficiencia (klírens kreatinínu 30-80 ml / min) (pozri časti 4.2, 4.8 a 5.2).
• starší pacienti (pozri časti 4.2, 4.8 a 5.2)
• pacienti s podváhou (≤ 60 kg) (pozri časti 4.2, 4.8 a 5.2).
• pacienti so stredne závažným alebo závažným SCC (NYHA trieda III-IV) (pozri časti 4.2 a 5.2).
Očakáva sa ďalšie zvýšenie expozície u pacientov s viac ako jedným z vyššie uvedených faktorov. Pravdepodobne sa vyskytnú vedľajšie účinky závislé od dávky. Ak sa Ranexa používa u pacientov, ktorí majú kombináciu niekoľkých vyššie uvedených faktorov, je potrebné časté sledovanie udalostí. účinkov, znížte dávkovanie a ak je to potrebné, ukončite liečbu.
Riziko zvýšenej expozície vedúcej k nežiaducim udalostiam v týchto rôznych podskupinách je vyššie u pacientov so slabou aktivitou CYP2D6 (pomalí metabolizéri, ML) ako u subjektov s dobrými metabolizérmi CYP2D6 (extenzívne metabolizéry, MR). (Pozri časť 5.2). vychádzajú z rizika hláseného pacientovi s CYP2D6 ML a sú potrebné, ak je stav CYP2D6 neznámy. U pacientov s podmienkami CYP2D6 MR sú tieto opatrenia menej potrebné. Pacient s CYP2D6 bol stanovený napríklad genotypizáciou alebo je už známy ako MR , Ranexa sa môže používať s opatrnosťou u pacientov s kombináciou niekoľkých vyššie uvedených rizikových faktorov.
Predĺženie QT
„Populačná analýza súhrnných údajov od pacientov a zdravých dobrovoľníkov ukázala, že krivkový odhad pomeru plazmatickej koncentrácie k QTc bol 2,4 msec na 1 000 ng / ml, čo sa zhruba rovná zvýšeniu o 2,7 m s v rozsahu plazmatických koncentrácií. čo zodpovedá 500-1 000 mg ranolazinu dvakrát denne. Preto je potrebná opatrnosť pri liečbe pacientov s vrodenou syndrómou dlhého QT intervalu v osobnej alebo rodinnej anamnéze, pacientov so získaným predĺžením QT intervalu a pacientov liečených liekmi, ktoré ovplyvňujú QTc interval (pozri tiež časť 4.5).
Interakcie medzi liekmi
Pri súbežnom podávaní s induktormi CYP3A4 sa očakáva slabá účinnosť. Ranexa by nemali používať pacienti liečení induktormi CYP3A4 (napr. Rifampicín, fenytoín, fenobarbital, karbamazepín, ľubovník bodkovaný) (pozri časť 4.5).
Zlyhanie obličiek
Funkcia obličiek klesá s vekom, a preto je dôležité sledovať funkciu obličiek v pravidelných intervaloch počas liečby ranolazínom (pozri časti 4.2, 4.3, 4.8 a 5.2).
04.5 Interakcie s inými liekmi a iné formy interakcie
Účinky iných liekov na ranolazín
Inhibítory CYP3A4 alebo P-gp
Ranolazín je substrátom cytochrómu CYP3A4. Inhibítory CYP3A4 zvyšujú plazmatické koncentrácie ranolazinu. So zvyšovaním plazmatických koncentrácií sa môže zvyšovať aj riziko nežiaducich udalostí závislých od dávky (napr. Nauzea, závraty). Súbežná liečba 200 mg ketokonazolu dvakrát denne zvýšila AUC ranolazínu počas liečby 3,0- 3,9-krát. Kombinácia ranolazinu so silnými inhibítormi CYP3A4 (napr. Itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol, posakonazol, inhibítory HIV proteázy, klaritromycín, telitromycín, nefazodón) je kontraindikovaná (pozri časť 4.3). Grapefruitová šťava je tiež silným inhibítorom CYP3A4.
Diltiazem, stredne účinný inhibítor CYP3A4, v dávkach v rozmedzí od 180 do 360 mg jedenkrát denne spôsobuje v závislosti od dávky zvýšenie priemerných koncentrácií ranolazínu v rovnovážnom stave 1,5 až 2,4-krát. U pacientov liečených diltiazemom a inými stredne silnými inhibítormi CYP3A4, ako je erytromycín alebo flukonazol, sa odporúča starostlivá úprava dávky Ranexy. Dávku Ranexy možno bude potrebné znížiť (pozri časti 4.2 a 4.4).
Ranolazín je substrát pre P-gp. Inhibítory P-gp, ako je cyklosporín alebo verapamil, zvyšujú plazmatické hladiny ranolazinu. Verapamil v dávke 120 mg trikrát denne zvyšuje koncentrácie ranolazínu v rovnovážnom stave 2,2-násobne. U pacientov liečených inhibítormi P-gp sa odporúča starostlivá úprava dávky Ranexy. Možno bude potrebné znížiť dávku Ranexy (pozri časti 4.2 a 4.4).
Induktory CYP3A4
Rifampicín v dávke 600 mg jedenkrát denne znižuje koncentrácie ranolazínu v rovnovážnom stave približne o 95%. Počas podávania induktorov CYP3A4 (napr.rifampicín, fenytoín, fenobarbital, karbamazepín, ľubovník bodkovaný) (pozri časť 4.4).
Inhibítory CYP2D6
Ranolazín je čiastočne metabolizovaný CYP2D6, takže inhibítory tohto enzýmu môžu zvýšiť plazmatické koncentrácie lieku. Paroxetín, silný inhibítor CYP2D6, v dávke 20 mg jedenkrát denne zvýšil plazmatické koncentrácie ranolazinu v rovnovážnom stave pri dávke 1 000 mg dvakrát denne v priemere 1,2-násobne. Nie sú potrebné žiadne úpravy dávkovania. Pri dávke 500 mg dvakrát denne môže súbežné podávanie silného inhibítora CYP2D6 viesť k zvýšeniu AUC ranolazínu približne o 62%.
Účinky ranolazinu na iné lieky
Ranolazín je stredne silný / silný inhibítor P-gp a mierny inhibítor CYP3A4 a môže zvýšiť plazmatické koncentrácie substrátov P-gp alebo CYP3A4. Tkanivovú distribúciu liekov nesených P-gp je možné zvýšiť.
Môže byť potrebná úprava dávky substrátov citlivých na CYP3A4 (napr. Simvasastatín, lovastatín) a substrátov citlivých na CYP3A4 s úzkym terapeutickým indexom (napr. Cyklosporín, takrolimus, sirolimus, everolimus), pretože RANEXA môže zvýšiť plazmatickú koncentráciu týchto liekov.
Na základe dostupných údajov sa zdá, že ranolazín je miernym inhibítorom CYP2D6. Ranexa 750 mg dvakrát denne zvyšuje plazmatické koncentrácie metoprololu 1,8-násobne. Preto pri súbežnom podávaní s Ranexou môže byť expozícia metoprololu alebo iným substrátom CYP2D6 (napr. Propafenónu a flekainidu alebo v menšej miere tricyklickým antidepresívam a antipsychotikám) zvýšená a môžu byť potrebné nižšie dávky týchto liekov.
Inhibičná kapacita CYP2B6 nebola hodnotená. Pri súbežnom podávaní so substrátmi CYP2B6 (napr. Bupropiónom, efavirenzom, cyklofosfamidom) sa odporúča opatrnosť.
Digoxín
Pri súbežnom podávaní Ranexy a digoxínu bol hlásený priemerný 1,5-násobný nárast plazmatických koncentrácií digoxínu. Preto je po začatí a ukončení liečby Ranexou potrebné monitorovanie hladín digoxínu.
Simvastatín
Metabolizmus a klírens simvastatínu sú veľmi závislé od CYP3A4. Ranexa 1 000 mg dvakrát denne zvýšila plazmatické koncentrácie simvastatínu vo forme laktónu a kyseliny približne dvojnásobne. Rabdomyolýza bola spojená s vysokými dávkami simvastatínu a po uvedení lieku na trh boli u pacientov užívajúcich Ranexu a simvastatín pozorované prípady rabdomyolýzy. U pacientov užívajúcich Ranexu v akejkoľvek dávke obmedzte dávku simvastatínu na 20 mg jedenkrát denne.
Atorvastatín
Ranexa 1 000 mg dvakrát denne zvýšila Cmax a AUC 80 mg atorvastatínu jedenkrát denne 1,4-násobne a 1,3-násobne a zmenila Cmax a AUC metabolitov atorvastatínu o menej ako 35%. V prípade súbežného podávania Ranexy sa odporúča obmedziť dávku atorvastatínu a vykonať vhodné klinické monitorovanie.
V prípade súbežného podávania Ranexy sa odporúča obmedziť dávku iných statínov metabolizovaných CYP3A4 (napr. Lovastatínu).
Takrolimus, cyklosporín, sirolimus, everolimus
Po podaní ranolazinu boli u pacientov pozorované zvýšené plazmatické koncentrácie takrolimu, substrátu CYP3A4. Počas súbežného podávania Ranexy a takrolimu sa odporúča monitorovať hladiny takrolimu v krvi a podľa toho upraviť dávku takrolimu. To sa odporúča aj v prípade iných substrátov CYP3A4 s úzkym terapeutickým indexom (napr. Cyklosporín, sirolimus, everolimus).
Lieky transportované OCT2 (transportér organických katiónov-2): plazmatická expozícia metformínu (1 000 mg dvakrát denne) sa zvýšila 1,4-násobne a 1,8-násobne u osôb s diabetes mellitus 2. typu v prípade súbežného podávania RANEXY 500 mg a 1 000 mg dvakrát denne, resp. Expozícia iných substrátov OCT2 - napr. Pindololu a vareniklínu - môže byť ovplyvnená v podobnej miere.
Existuje teoretické riziko, že súbežná liečba ranolazínom a inými liekmi, ktoré predlžujú QTc interval, vyvolá farmakodynamickú interakciu, čím sa zvýši riziko možných ventrikulárnych arytmií. Tieto lieky zahŕňajú niektoré antihistaminiká, ako je terfenadín, astemizol alebo mizolastín, niektoré antiarytmiká, ako je chinidín, disopyramid alebo prokaínamid, erytromycín a tricyklické antidepresíva, ako je imipramín, doxepín alebo amitriptylín.
04.6 Gravidita a laktácia
Tehotenstvo
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití ranolazinu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách nie sú dostatočné na to, aby preukázali účinky na graviditu a embryonálny / fetálny vývoj (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko pre ľudí. Ranexa sa nemá používať počas gravidity, pokiaľ jednoznačne nevyhnutné.
Čas kŕmenia
Nie je známe, či sa ranolazín vylučuje do ľudského mlieka. Vylučovanie ranolazinu do mlieka sa na zvieratách neskúmalo.Ranexa sa nemá používať počas laktácie.
Plodnosť
Reprodukčné štúdie na zvieratách nepreukázali žiadne nežiaduce účinky na fertilitu (pozri časť 5.3). Účinok ranolazinu na fertilitu u ľudí nie je známy.
04.7 Účinky na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch Ranexy na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Ranexa môže spôsobiť závraty, rozmazané videnie, diplopiu, stav zmätenosti, abnormálnu koordináciu a halucinácie (pozri časť 4.8), ktoré môžu ovplyvniť schopnosť viesť vozidlá a pomocou strojov.
04.8 Nežiaduce účinky
Vedľajšie účinky u pacientov užívajúcich Ranexu sú zvyčajne mierne alebo stredne závažné a často sa objavia počas prvých dvoch týždňov liečby. Boli hlásené v programe klinického vývoja fázy III, ktorý zahŕňal celkom 1030 pacientov s chronickou angínou liečených Ranexou.
Nasleduje zoznam nežiaducich udalostí, ktoré sú prinajmenšom pravdepodobne súvisiace s liečbou, klasifikované podľa systému, orgánu a absolútnej frekvencie. Frekvencie sú definované ako veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100,
Poruchy metabolizmu a výživy
Menej časté: anorexia, znížená chuť do jedla, dehydratácia.
Psychické poruchy
Menej časté: úzkosť, nespavosť, zmätenosť, halucinácie.
Zriedkavé: dezorientácia.
Poruchy nervového systému
Časté: závrat, bolesť hlavy.
Menej časté: letargia, synkopa, hypoestézia, somnolencia, chvenie, posturálne závraty, parestézia.
Zriedkavé: amnézia, znížená úroveň vedomia, strata vedomia, abnormálna koordinácia, abnormálna chôdza, parosmia.
Očné poruchy
Menej časté: rozmazané videnie, poruchy videnia, diplopia.
Poruchy ucha a labyrintu
Menej časté: vertigo, tinnitus.
Zriedkavé: porucha sluchu.
Cievne patológie
Menej časté: návaly tepla, hypotenzia.
Zriedkavé: chlad v končatinách, ortostatická hypotenzia.
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Menej časté: dyspnoe, kašeľ, epistaxa.
Zriedkavé: zvieranie v krku.
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Časté: zápcha, vracanie, nevoľnosť.
Menej časté: bolesť brucha, sucho v ústach, dyspepsia, plynatosť, žalúdočné ťažkosti.
Zriedkavé: pankreatitída, erozívna duodenitída, orálna hypoestézia.
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Menej časté: svrbenie, hyperhidróza.
Zriedkavé: angioedém, alergická dermatitída, žihľavka, studený pot, vyrážka.
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Menej časté: bolesť končatín, svalové kŕče, opuch kĺbov.
Poruchy obličiek a močových ciest
Menej časté: dyzúria, hematúria, chromatúria.
Zriedkavé: akútne zlyhanie obličiek, retencia moču.
Ochorenia reprodukčného systému a prsníkov
Zriedkavé: erektilná dysfunkcia.
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Časté: asténia.
Menej časté: únava, periférny edém.
Diagnostické testy
Menej časté: zvýšený kreatinín v krvi, zvýšený dusík močoviny v krvi, predĺžený opravený QT interval, zvýšený počet krvných doštičiek alebo bielych krviniek, strata hmotnosti.
Zriedkavé: zvýšenie pečeňových enzýmov.
Profil nežiaducich účinkov bol vo všeobecnosti podobný v štúdii MERLIN-TIMI 36. V tejto dlhodobej štúdii bolo hlásené aj akútne zlyhanie obličiek, s incidenciou menej ako 1% u ranolazinu aj u pacientov liečených placebom.Hodnotenia pacientov, u ktorých sa počas liečby inými antianginóznymi liekmi môže považovať za najrizikovejšie nežiaduce udalosti, ako sú diabetickí pacienti, pacienti so srdcovým zlyhaním triedy I a II alebo s obštrukčným ochorením dýchacích ciest, potvrdili, že tieto stavy nie sú spojené s klinicky významné zvýšenie výskytu nežiaducich udalostí.
Starší pacienti s renálnou insuficienciou alebo podváhou
Vo všeobecnosti sa nežiaduce udalosti častejšie vyskytovali u starších pacientov a u pacientov s renálnou insuficienciou; typ udalostí v týchto podskupinách bol však podobný udalostiam pozorovaným v bežnej populácii. Spomedzi najčastejšie hlásených udalostí sa pri Ranexe (opravené frekvencie oproti placebu) častejšie vyskytovali nasledujúce u starších pacientov (≥ 75 rokov) ako u mladších pacientov (
U pacientov s miernym alebo stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu ≥ 30-80 ml / min) v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek (klírens kreatinínu> 80 ml / min) najčastejšie hlásené udalosti, frekvencie korigované v porovnaní s placebom, zahŕňajú: zápcha (8% vs 4%), závrat (7% vs 5%) a nevoľnosť (4% vs 2%).
Vo všeobecnosti bol typ a frekvencia nežiaducich účinkov hlásených pacientmi s nízkou telesnou hmotnosťou (≤ 60 kg) podobný ako u pacientov s vyššou telesnou hmotnosťou (> 60 kg); Avšak placebom korigované frekvencie nasledujúcich bežných nežiaducich udalostí boli vyššie u pacientov s nízkou hmotnosťou ako u pacientov s vyššou hmotnosťou: nauzea (14% oproti 2%), vracanie (6% oproti 1%) a hypotenzia (4% vs 2%).
Laboratórne výsledky
Malé reverzibilné zvýšenia hladín kreatinínu v sére, ktoré nie sú klinicky významné, boli pozorované u zdravých jedincov a u pacientov liečených Ranexou bez súvisiacej renálnej toxicity. Štúdia renálnych funkcií u zdravých dobrovoľníkov preukázala zníženie klírensu kreatinínu bez zmeny rýchlosti glomerulárnej filtrácie, kompatibilné s inhibíciou sekrécie kreatinínu v obličkových tubuloch.
04,9 Predávkovanie
V štúdii perorálnej znášanlivosti vysokých dávok u pacientov s anginou pectoris sa výskyt závratov, nevoľnosti a vracania zvýšil v závislosti od dávky. Okrem týchto nežiaducich účinkov v štúdii s intravenóznym predávkovaním u zdravých dobrovoľníkov. Diplopia, letargia a synkopa boli pozorované V prípade predávkovania má byť pacient starostlivo sledovaný a mala by mu byť poskytnutá symptomatická a podporná liečba.
Približne 62% ranolazinu sa viaže na plazmatické proteíny, a preto je úplný klírens hemodialýzou nepravdepodobný.
05.0 FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
05.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: iné srdcové prípravky, ATC kód: C01EB18
Mechanizmus akcie
Mechanizmus účinku ranolazinu je do značnej miery neznámy. Niektoré antianginálne účinky ranolazinu môžu byť dôsledkom inhibície neskorého sodíkového prúdu v srdcových bunkách, čo by znížilo intracelulárnu akumuláciu sodíka a následne znížilo intracelulárne preťaženie vápnika Znížením neskorého sodíkového prúdu ranolazín predpokladá sa, že znižuje tieto intracelulárne iónové nerovnováhy počas ischémie. Predpokladá sa, že toto zníženie intracelulárneho preťaženia vápnikom zlepšuje relaxáciu myokardu, a preto vedie k menšej stuhnutosti ľavej komory v diastole. Klinický dôkaz neskorej inhibície sodíkového prúdu ranolazínom poskytuje otvorená štúdia s 5 pacientmi so syndrómom dlhého QT (LQT3 s génovou mutáciou SCN5A δKPQ), ktorá ukazuje výrazné skrátenie QTc intervalu a zlepšenie diastolickej relaxácie.
Tieto účinky nesúvisia so zmenami srdcovej frekvencie alebo krvného tlaku alebo vazodilatáciou.
Farmakodynamické účinky
Hemodynamické efekty
Minimálne zníženie priemernej srdcovej frekvencie (úderov za minútu) a priemerného systolického krvného tlaku (
Elektrokardiografické efekty
U pacientov liečených Ranexou sa pozorovalo predĺženie QTc intervalu súvisiace s dávkou a plazmatickou koncentráciou (približne 6 ms s dávkou 1 000 mg dvakrát denne), zníženie amplitúdy T vlny a v niektorých prípadoch s vrúbkovanými T vlnami. Domnieva sa, že tieto účinky ranolazínu na povrchový elektrokardiogram sú dôsledkom inhibície rýchleho rektifikačného prúdu draslíka, ktorý predlžuje ventrikulárny akčný potenciál, a inhibície neskorého sodíkového prúdu, ktorý skracuje akčný potenciál ventrikulárneho. „Populačná analýza súhrnných údajov od 1308 pacientov a zdravých dobrovoľníkov ukázala priemerné zvýšenie QTc od východiskovej hodnoty 2,4 ms pri plazmatickej koncentrácii ranolazinu 1 000 ng / ml. Táto hodnota je v súlade s kľúčovými údajmi z klinického skúšania, v ktorých priemerné zmeny oproti východiskovým hodnotám v QTcF (Fridericia's Correction) po dávkach v rozmedzí od 500 do 750 mg dvakrát denne boli 1,9 a 4,9 ms, v uvedenom poradí. Gradient je zvýšený u pacientov s klinicky významnou hepatálnou insuficienciou.
Vo veľkej štúdii výsledkov (MERLIN-TIMI 36) so 6 560 pacientmi s ACS UA / NSTEMI nebol žiadny rozdiel medzi Ranexou a placebom v riziku mortality zo všetkých príčin (relatívne riziko ranolazinu: placebo 0,99), náhlej srdcovej smrti (relatívna riziko ranolazín: placebo 0,87) alebo vo frekvencii dokumentovaných symptomatických arytmií (3,0% vs. 3,1%).
V štúdii MERLIN-TIMI 36 neboli pozorované žiadne proarytmické účinky u 3162 pacientov liečených Ranexou na základe 7-dňového Holterovho monitorovania. Incidencia arytmií bola významne nižšia u pacientov liečených Ranexou (80%) ako u pacientov liečených placebom (87%), vrátane ventrikulárnej tachykardie ≥ 8 úderov (5%oproti 8%).
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Klinické štúdie preukázali účinnosť a bezpečnosť lieku Ranexa pri liečbe pacientov s chronickou angínou, a to buď samostatne, alebo vtedy, keď prínos získaný inými antianginóznymi liekmi nebol optimálny.
V kľúčovej štúdii CARISA bola Ranexa pridaná k liečbe atenololom 50 mg denne, amlodipínom 5 mg denne alebo diltiazemom 180 mg denne. Osemstodvadsaťtri pacientov (23% žien) bolo randomizovaných na liečbu buď 750 mg dvakrát denne alebo 1000 mg dvakrát denne Ranexu alebo placebom počas 12 týždňov. V obidvoch dávkach bol liek Ranexa, používaný ako prídavná terapia, účinnejší ako placebo v predĺžení cvičenia v minimálnom bode na 12 týždňov, ale medzi týmito dvoma dávkami neboli žiadne rozdiely v trvaní cvičenia (24 sekúnd oproti placebu) ; p <0,03).
Ranexa viedla k významnému zníženiu počtu záchvatov angíny za týždeň a spotreby rýchlo pôsobiaceho nitroglycerínu v porovnaní s placebom. Počas liečby sa nevyvinula žiadna tolerancia na ranolazín a po náhlom prerušení sa nepozoroval nárast rebound záchvatov angíny. Pri úrovni dávky 1 000 mg dvakrát denne bolo zlepšenie dĺžky cvičenia u žien približne 33% zlepšenia u mužov. Muži a ženy však zaznamenali podobné zníženie frekvencie záchvatov angíny a spotreby nitroglycerínu. Vzhľadom na vedľajšie účinky závislé od dávky a podobnú účinnosť pri 750 a 1 000 mg dvakrát denne sa odporúča maximálna dávka 750 mg dvakrát denne.
V druhej štúdii s názvom ERICA bol Ranexa pridaný k liečbe amlodipínom 10 mg denne (maximálna indikovaná dávka). Päťsto šesťdesiatpäť pacientov bolo randomizovaných na úvodnú liečbu Ranexou v dávke 500 mg dvakrát denne alebo placebom počas 1 týždňa, po ktorej nasledovala 6-týždňová liečba Ranexou v dávke 1 000 mg dvakrát denne alebo s placebom v pridanie k súbežnej liečbe amlodipínom 10 mg denne. Okrem toho 45% študovanej populácie tiež užívalo dlhodobo pôsobiace dusičnany. Ranexa viedla k významnému zníženiu počtu záchvatov angíny za týždeň (p = 0,028) a spotreby rýchlo pôsobiaceho nitroglycerínu (p = 0,014) v porovnaní s placebom. Priemerný počet záchvatov anginy pectoris a počtu spotrebovaných nitroglycerínových tabliet klesol na zhruba jeden týždenne.
V hlavnej štúdii na nájdenie dávky s názvom MARISA bol ranolazín použitý samotný. Sto deväťdesiatjeden pacientov bolo randomizovaných na liečbu Ranexou v dávke 500 mg dvakrát denne, 1 000 mg dvakrát denne, 1 500 mg dvakrát denne a zodpovedajúceho placeba počas 1 týždňa každý s krížením.Ranexa bola vo všetkých skúmaných dávkach významne lepšia ako placebo v predĺžení cvičenia, času do angíny a času do 1 mm depresie segmentu ST; bola pozorovaná korelácia medzi dávkou a odpoveďou. Zlepšenie dĺžky cvičenia bolo štatisticky významné v porovnaní s placebom pri všetkých troch dávkach ranolazínu, od 24 sekúnd s 500 mg dvakrát denne do 46 sekúnd s 1500 mg dvakrát denne, čo svedčí o odpovedi súvisiacej s dávkou. V tejto štúdii bola maximálna dĺžka cvičenia bolo dosiahnuté v skupine 1 500 mg; to však viedlo k nadmernému zvýšeniu nežiaducich účinkov, takže dávka 1 500 mg sa ďalej neskúmala.
Vo veľkej štúdii výsledkov (MERLIN-TIMI 36) u 6 560 pacientov s ACS UA / NSTEMI nebol žiadny rozdiel v riziku mortality zo všetkých príčin (relatívne riziko ranolazín: placebo 0,99), náhlej srdcovej smrti (relatívny pomer rizika ranolazín: placebo 0,87) alebo vo frekvencii dokumentovaných symptomatických arytmií (3,0% vs. 3,1%) medzi liekom Ranexa a placebom, keď sa pridajú k štandardnej liečebnej terapii (beta-blokátory, blokátory kalciových kanálov, nitráty, protidoštičkové látky, látky znižujúce lipidy a ACE inhibítory) . V štúdii MERLIN-TIMI 36 mala anamnéza angíny približne polovica pacientov. Výsledky ukázali, že cvičenie bolo o 31 sekúnd dlhšie u pacientov užívajúcich ranolazín ako u pacientov užívajúcich placebo (p = 0,002). Dotazník o Seattle Angina preukázal významné účinky na niekoľko aspektov vrátane frekvencie angíny (s
V kontrolovaných klinických skúšaniach boli nekaukazčania zastúpení v obmedzenom pomere, takže nemožno vyvodiť žiadne závery týkajúce sa účinnosti a bezpečnosti v tejto kategórii pacientov.
05.2 Farmakokinetické vlastnosti
Po perorálnom podaní sú maximálne koncentrácie Ranexy (Cmax) obvykle pozorované s odstupom 2 až 6 hodín. Rovnovážny stav sa zvyčajne dosiahne do 3 dní pri podávaní dvakrát denne.
Absorpcia
Po perorálnom podaní tabliet ranolazínu s okamžitým uvoľňovaním bola priemerná absolútna biologická dostupnosť medzi 35 a 50%so „širokou interindividuálnou variabilitou“. Expozícia Ranexy sa zvyšuje viac ako úmerne dávke. Zvýšením dávky z 500 mg na 1 000 mg dvakrát denne sa AUC v rovnovážnom stave zvýšila 2,5-3-násobne. Vo farmakokinetickej štúdii u zdravých dobrovoľníkov bola po podaní 500 mg dvakrát denne Cmax v rovnovážnom stave v priemere 1770 (SD 1040) ng / ml a AUC0-12 v rovnovážnom stave v priemere 13 700 (SD 8290) ng xh / ml. Jedlo neovplyvňuje rýchlosť a rozsah absorpcie ranolazínu.
Distribúcia
Približne 62% ranolazinu sa viaže na plazmatické proteíny, prevažne na kyslý alfa-1 glykoproteín a slabo na albumín. Priemerný distribučný objem v ustálenom stave (Vss) je približne 180 litrov.
Vylúčenie
Ranolazín sa eliminuje predovšetkým metabolizmom. Menej ako 5% dávky sa vylúči v nezmenenej forme močom a stolicou. Po perorálnom podaní jednorazovej dávky 500 mg [14C] -ranolazínu zdravým dobrovoľníkom sa 73% rádioaktivity zachytilo v moči a 25% v stolici.
Klírens ranolazinu závisí od dávky a klesá, ako sa "zvyšuje". Polčas eliminácie po intravenóznom podaní je približne 2-3 hodiny. Terminálny polčas v rovnovážnom stave po perorálnom podaní ranolazinu je približne 7 hodín, pretože eliminácia je obmedzená rýchlosťou absorpcie.
Biotransformácia
Ranolazín sa rýchlo a vo veľkom metabolizuje. U zdravých mladých dospelých predstavuje ranolazín približne 13% rádioaktivity v plazme po jednorazovom perorálnom podaní 500 mg [14C] -ranolazínu. U ľudí bolo v plazme, moči (viac ako 100) a stolici identifikovaných niekoľko metabolitov. Bolo identifikovaných 14 hlavných ciest, z ktorých najdôležitejšie sú O-demetylácia a N-dealkylácia. In vitro Štúdie na mikrozómoch ľudskej pečene naznačujú, že ranolazín je metabolizovaný predovšetkým CYP3A4, ale aj CYP2D6. Pri dávke 500 mg dvakrát denne vykazovali subjekty so slabou aktivitou CYP2D6 (pomalí metabolizátori, ML) o 62% vyššiu AUC ako subjekty s dobrými metabolizérmi CYP2D6 (extenzívni metabolizéri, MR). Zodpovedajúci rozdiel pri dávke 1 000 mg dvakrát denne bol 25 %.
Osobitné skupiny pacientov
Vplyv niekoľkých faktorov na farmakokinetiku ranolazinu bol skúmaný v populačnom farmakokinetickom hodnotení u 928 pacientov s angínou a zdravých jedincov.
Napíšte: pohlavie nepreukázalo žiadne klinicky významné účinky na farmakokinetické parametre.
Starší pacienti: Vek sám osebe nepreukázal klinicky významné účinky na farmakokinetické parametre. Expozícia ranolazinu sa však u starších osôb môže zvýšiť v dôsledku zníženia funkcie obličiek súvisiacej s vekom.
Telesná hmotnosť: V porovnaní s subjektmi s telesnou hmotnosťou 70 kg bola expozícia odhadovaná približne 1,4 -krát vyššia u subjektov s telesnou hmotnosťou 40 kg.
SCC: v NYHA triedach III a IV SCC boli plazmatické koncentrácie odhadnuté približne 1,3 -krát vyššie.
Zlyhanie obličiekV štúdii hodnotiacej vplyv funkcie obličiek na farmakokinetiku ranolazinu bola AUC ranolazinu v priemere 1,7-2 krát vyššia u osôb s miernym, stredne ťažkým a ťažkým poškodením funkcie obličiek ako u subjektov s normálnou funkciou obličiek. „Veľká interindividuálna variabilita“ v AUC sa pozorovala u subjektov s renálnou insuficienciou. AUC metabolitov sa zvýšilo so zníženou funkciou obličiek. AUC farmakologicky aktívneho metabolitu ranolazinu sa zvýšila 5-násobne u pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek.
Vo farmakokinetickej analýze populácie bol odhadnutý 1,2-násobný nárast expozície ranolazinu u osôb so stredne ťažkou poruchou (klírens kreatinínu 40 ml / min). U subjektov s ťažkou renálnou insuficienciou (klírens kreatinínu 10-30 ml / min) sa odhadlo 1,3 až 1,8-násobné zvýšenie expozície ranolazinu.
Vplyv dialýzy na farmakokinetiku ranolazinu nebol hodnotený.
Pečeňová insuficienciaFarmakokinetika ranolazinu bola hodnotená u pacientov s miernym alebo stredne ťažkým poškodením funkcie pečene. Nie sú k dispozícii žiadne údaje o pacientoch s ťažkým poškodením funkcie pečene. U pacientov s miernym poškodením funkcie pečene bola AUC ranolazinu nezmenená, ale u pacientov so stredne ťažkým poškodením sa zvýšila 1,8-násobne. Predĺženie QT bolo u týchto pacientov výraznejšie.
Pediatrická populáciaFarmakokinetické parametre ranolazinu sa neskúmali v pediatrickej populácii (
05.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Nežiaduce reakcie, ktoré sa nepozorovali v klinických štúdiách, ale boli zistené u zvierat v hladinách podobných koncentráciám klinickej expozície, sú nasledujúce: u potkanov a psov bol ranolazín spojený s kŕčmi a zvýšenou úmrtnosťou pri približne trojnásobných plazmatických koncentráciách. Vyššia ako maximálna navrhovaná klinická hodnota dávka.
Štúdie chronickej toxicity na potkanoch naznačili, že liečba je spojená s adrenálnymi zmenami, pri expozíciách o niečo vyšších, ako sú expozície pozorované u pacientov. Tento účinok je spojený so zvýšením plazmatických koncentrácií cholesterolu. U človeka neboli identifikované žiadne podobné zmeny alebo účinky na adrenokortikálnu os.
V dlhodobých štúdiách karcinogenity s dávkami ranolazinu do 50 mg / kg / deň (150 mg / m2 / deň) u myší a do 150 mg / kg / deň (900 mg / m2 / deň) u potkanov nie sú významné nárasty boli pozorované incidencie rakoviny akéhokoľvek druhu. Pokiaľ ide o mg / m2, tieto dávky sú 0,1 až 0,8 -násobok maximálnej odporúčanej dávky pre ľudí 2 gramy a predstavujú maximálne tolerované dávky u ľudí. týchto druhov.
Znaky embryonálnej a materskej toxicity, ale nie teratogenity, boli pozorované pri dávkach ranolazinu až do 400 mg / kg / deň (2400 mg / m2 / deň) u potkanov a do 150 mg / kg / deň (1800 mg / deň) . m2 / deň) u králika. Tieto dávky zodpovedajú 2,7 respektíve 2 -násobku maximálnej odporúčanej dávky pre ľudí.
Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky ranolazinu na mužskú alebo ženskú plodnosť.
06.0 FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
06.1 Pomocné látky
Pomocné látky pre všetky tablety ranolazinu s predĺženým uvoľňovaním:
karnaubský vosk
hypromelóza
stearan horečnatý
kopolymér etylakrylátu a kyseliny metakrylovej (1: 1)
mikrokryštalická celulóza
hydroxid sodný
oxid titaničitý
Ďalšie pomocné látky pre 375 mg tabletu:
makrogol
polysorbát 80
modrá n. 2 / E132 hlinitý lak indigokarmínu
06.2 Nekompatibilita
Nie je to relevantné.
06.3 Obdobie platnosti
Blistrové balenie: 5 rokov.
Fľaša: 4 roky.
06.4 Špeciálne opatrenia na uchovávanie
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
06.5 Charakter vnútorného obalu a obsahu balenia
PVC / PVDC / hliníkový blister s 10 tabletami v blistri. Každý kartón obsahuje 3, 6 alebo 10 blistrov (30, 60 alebo 100 tabliet) alebo HDPE fľašu so 60 tabletami.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
06.6 Návod na použitie a zaobchádzanie
Žiadne špeciálne pokyny
07.0 DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Menarini International Operations Luxembourg S.A.
1, Avenue de la Gare, L-1611 Luxembourg
Luxembursko
08.0 REGISTRAČNÉ ČÍSLO
EU/1/08/462/001 60 tabliet v blistri - AIC: 038917011
EU/1/08/462/002 60 tabliet vo fľaši - AIC: 038917023
EU/1/08/462/007 30 tabliet v blistrovom balení - AIC: 038917074
EU/1/08/462/008 100 tabliet v blistrovom balení - AIC: 038917086
09.0 DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE ALEBO OBNOVENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie: 9. júla 2008
Dátum posledného obnovenia: 6. marca 2013
10.0 DÁTUM REVÍZIE TEXTU
Apríl 2013