Účinné látky: Denosumab
XGEVA 120 mg injekčný roztok
Indikácie Prečo sa používa Xgeva? Načo to je?
XGEVA obsahuje denosumab, bielkovinu (monoklonálnu protilátku), ktorá funguje tak, že znižuje deštrukciu kostí spôsobenú rakovinou rozšírenou do kosti (kostné metastázy) alebo obrovskou bunkovou rakovinou kosti.
XGEVA sa používa u dospelých s rakovinou na prevenciu závažných komplikácií spôsobených kostnými metastázami (napr. Zlomenina, tlak na kostnú dreň alebo potreba rádioterapie alebo chirurgického zákroku). XGEVA sa používa aj na liečbu obrovskobunkovej rakoviny kostí, ktorú nemožno liečiť chirurgickým zákrokom alebo kde chirurgický zákrok nie je najlepšou možnosťou, u dospelých a dospievajúcich, ktorých kosti prestali rásť.
Kontraindikácie Kedy sa Xgeva nemá používať
Nepoužívajte XGEVA
- ak ste alergický na denosumab alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek XGEVY.
Váš lekár vám nepodá XGEVU, ak máte veľmi nízku hladinu vápnika v krvi, ktorá nebola liečená.
Váš lekár vám nepodá XGEVU, ak máte akékoľvek rany, ktoré sa nezhojili po zubnom alebo ústnom chirurgickom zákroku.
Opatrenia pri používaní Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Xgevu
Doplnok vápnika a vitamínu D.
Počas liečby XGEVOU musíte užívať doplnky vápnika a vitamínu D, pokiaľ nemáte vysokú hladinu vápnika v krvi. Váš lekár to s vami prediskutuje. Ak je hladina vápnika v krvi nízka, váš lekár sa môže rozhodnúť, že vám podá doplnky vápnika pred začatím liečby XGEVOU.
Nízke hladiny vápnika v krvi
Ak sa u vás počas užívania XGEVY vyskytnú svalové kŕče, zášklby alebo kŕče a / alebo necitlivosť alebo mravčenie v prstoch na rukách a nohách alebo okolo úst a / alebo záchvaty, zmätenosť alebo strata vedomia, ihneď to povedzte svojmu lekárovi. Môžete mať nízke hladiny vápnika v krvi.
Povedzte svojmu lekárovi, ak máte alebo ste niekedy mali závažné problémy s obličkami, poruchu funkcie obličiek alebo ak ste chodili na dialýzu, pretože to môže zvýšiť riziko nízkych hladín vápnika v krvi, najmä ak neužívate doplnky vápnika.
Problémy s ústami, zubami alebo čeľusťou
Vedľajší účinok nazývaný osteonekróza čeľuste (závažná kostná degenerácia čeľuste) bol často hlásený (môže postihnúť až 1 z 10 ľudí) u pacientov, ktorí dostávali injekcie XGEVA na ochorenia súvisiace s rakovinou.
Osteonekróza čeľuste sa môže vyskytnúť aj po ukončení liečby.
Je dôležité pokúsiť sa zabrániť vzniku osteonekrózy čeľuste, pretože ide o bolestivý stav, ktorý je ťažko liečiteľné. Aby ste znížili riziko vzniku osteonekrózy čeľuste, musíte urobiť určité opatrenia.
Pred liečbou povedzte svojmu lekárovi / zdravotnej sestre (zdravotnícky pracovník), ak máte akékoľvek problémy s ústami alebo zubami. Váš lekár by mal odložiť začiatok liečby, ak máte v ústach rany, ktoré sa nezahojili po zubných zákrokoch alebo operácii ústnej dutiny. Váš lekár vás môže požiadať, aby ste pred začatím liečby XGEVOU absolvovali zubné vyšetrenie.
Počas liečby je potrebné udržiavať dobrú ústnu hygienu a absolvovať pravidelné zubné prehliadky. Ak nosíte protézy, musíte sa uistiť, že sú vložené správne.
Ak podstupujete zubné ošetrenie alebo sa chystáte podstúpiť zubnú chirurgiu (napr. Extrakciu zuba), informujte o tom svojho zubného lekára a zubného lekára, že sa liečite XGEVOU.
Ak spozorujete akékoľvek problémy s ústami alebo zubami, ako je kývanie zubov, bolesť alebo opuch alebo sa vredy v ústach alebo výtok nezahoja, ihneď kontaktujte svojho lekára a zubného lekára, pretože to môžu byť príznaky osteonekrózy dolnej / dolnej čeľuste .
Pacienti, ktorí podstupujú chemoterapiu a / alebo rádioterapiu, užívajú steroidy alebo antiangiogénne lieky (používané na liečbu rakoviny), podstupujú zubný chirurgický zákrok, nedostávajú pravidelnú zubnú starostlivosť alebo trpia ďasnami, sú fajčiari, môžu mať vyššie riziko vzniku osteonekrózy čeľuste. .
Nezvyčajné zlomeniny stehennej kosti
U niektorých ľudí sa počas liečby XGEVOU vyvinuli neobvyklé zlomeniny stehennej kosti. Ak pocítite novú alebo neobvyklú bolesť bedra, slabín alebo stehna, kontaktujte svojho lekára.
Deti a dospievajúci
XGEVA sa neodporúča deťom a dospievajúcim mladším ako 18 rokov okrem mladistvých s obrovským bunkovým nádorom kosti, ktorých kosti prestali rásť. Použitie XGEVA u detí a mladistvých s inými nádormi, ktoré napadli kosť, sa neskúmalo.
Interakcie Ktoré lieky alebo potraviny môžu zmeniť účinok Xgevy
Ak teraz užívate alebo ste v poslednom čase užívali, či práve budete užívať ďalšie lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi. Je obzvlášť dôležité, aby ste svojmu lekárovi povedali, ak užívate
- iný liek obsahujúci denosumab
- bisfosfonát.
XGEVA by ste nemali užívať spolu s inými liekmi obsahujúcimi denosumab alebo bisfosfonáty
Upozornenia Je dôležité vedieť, že:
Tehotenstvo a dojčenie
XGEVA sa neskúmala u tehotných žien. Je dôležité, aby ste svojmu lekárovi povedali, ak ste tehotná, máte podozrenie alebo plánujete otehotnieť. Použitie XGEVY sa neodporúča, ak ste tehotná.Ženy vo fertilnom veku by mali počas užívania XGEVY a najmenej 5 mesiacov po ukončení liečby XGEVOU používať účinnú antikoncepciu.
Ak otehotniete počas liečby XGEVOU alebo menej ako 5 mesiacov po ukončení liečby XGEVOU, informujte o tom svojho lekára. Odporúčame jej, aby sa prihlásila do programu Amgen's Tehotenstvo Surveillance Program. Podrobnosti o miestnom zástupcovi spoločnosti Amgen sú uvedené v časti 6 tejto písomnej informácie pre používateľov.
Nie je známe, či sa XGEVA vylučuje do ľudského mlieka. Je dôležité, aby ste svojmu lekárovi povedali, že dojčíte alebo plánujete dojčiť. Váš lekár vám potom pomôže rozhodnúť sa, či prestať dojčiť alebo prestať užívať XGEVU, pričom vezme do úvahy prínos dojčenia pre dieťa a prínos užívania XGEVY pre matku.
Ak dojčíte počas užívania XGEVY, povedzte to svojmu lekárovi. Pozývame ju na zápis do programu Amgen's Lactation Surveillance Program.Podrobnosti o miestnom zástupcovi spoločnosti Amgen sú uvedené v časti 6 tejto písomnej informácie pre používateľov.
Pred použitím tohto lieku sa poraďte so svojím lekárom alebo lekárnikom.
Vedenie vozidla a obsluha strojov
XGEVA nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.
XGEVA obsahuje sorbitol
Ak vám váš lekár povedal, že neznášate niektoré cukry, kontaktujte svojho lekára pred užitím tohto lieku, pretože obsahuje sorbitol (E420).
XGEVA obsahuje sodík
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) na 120 mg, to znamená, že je v zásade „bez sodíka“.
Dávka, spôsob a čas podávania Ako používať Xgeva: Dávkovanie
Odporúčaná dávka XGEVY je 120 mg podávaná raz za 4 týždne ako jedna injekcia pod kožu (subkutánna). XGEVA vám bude injekčne podaná do stehna, brucha alebo nadlaktia. Ak sa liečite na obrovskobunkový karcinóm kosti, dostanete ďalšiu dávku 1 týždeň a 2 týždne po prvej dávke.
XGEVA musí byť podávaná na zodpovednosť zdravotníckeho pracovníka.
Nadmerne netraste.
Počas liečby XGEVOU by ste mali užívať aj doplnky vápnika a vitamínu D. Váš lekár to s vami prediskutuje.
Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnej sestry.
Vedľajšie účinky Aké sú vedľajšie účinky lieku Xgeva
Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.
Okamžite povedzte svojmu lekárovi, ak počas užívania XGEVY spozorujete niektorý z týchto príznakov:
- zášklby, zášklby, svalové kŕče, necitlivosť alebo mravčenie v prstoch na rukách a nohách alebo okolo úst a / alebo záchvaty, zmätenosť alebo strata vedomia. Tieto príznaky môžu naznačovať nízke hladiny vápnika v krvi. Nízke hladiny vápnika v krvi môžu tiež viesť k zmene srdcového rytmu, ktorá sa nazýva predĺženie QT intervalu, čo je vidieť na elektrokardiografii (EKG).
Ak sa u vás počas liečby XGEVOU alebo po ukončení liečby XGEVOU vyskytne ktorýkoľvek z týchto príznakov, ihneď to povedzte svojmu lekárovi a zubnému lekárovi:
- bolesť v ústach a / alebo čeľusti, opuch alebo nehojace sa vredy v ústach alebo čeľusti, výtok, necitlivosť alebo pocit ťažkosti v čeľusti alebo kývanie zuba, pretože tieto znaky môžu naznačovať závažnú kostnú degeneráciu čeľuste ( osteonekróza).
Veľmi časté vedľajšie účinky (môžu postihnúť viac ako 1 z 10 ľudí):
- bolesť kostí, kĺbov a / alebo svalov, niekedy závažná,
- sipot (dyspnoe),
- hnačka.
Časté vedľajšie účinky (môžu postihnúť až 1 z 10 ľudí):
- nízke hladiny vápnika v krvi (hypokalciémia),
- nízke hladiny fosfátov v krvi (hypofosfatémia),
- pretrvávajúca bolesť a / alebo nehojenie sa vredov v ústach alebo čeľusti (osteonekróza čeľuste),
- vytrhnutie zuba,
- nadmerné potenie.
Zriedkavé vedľajšie účinky (môžu postihnúť až 1 z 1 000 ľudí):
- alergické reakcie (napr. sipot alebo ťažkosti s dýchaním; opuch tváre, pier, jazyka, hrdla alebo iných častí tela; vyrážka, svrbenie alebo žihľavka na koži). V zriedkavých prípadoch môžu byť alergické reakcie závažné.
- nová alebo neobvyklá bolesť bedra, slabín alebo stehna (to môže byť včasný znak možnej zlomeniny stehennej kosti).
Hlásenie vedľajších účinkov
Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo zdravotnú sestru. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V. Hlásením vedľajších účinkov môžete pomôcť poskytnúť viac informácií o bezpečnosti tohto lieku.
Expirácia a retencia
Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.
Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na štítku a škatuli po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.
Uchovávajte v chladničke (2 ° C - 8 ° C).
Neuchovávajte v mrazničke.
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.
Injekčnú liekovku môžete pred podaním ponechať mimo chladničky, aby dosiahla izbovú teplotu (do 25 ° C). Injekcia bude tak pohodlnejšia. Akonáhle injekčná liekovka dosiahne izbovú teplotu (do 25 ° C), musí sa použiť do 30 dní.
Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Pomáha to chrániť životné prostredie.
Termín "> Ďalšie informácie
Čo XGEVA obsahuje
- Účinnou látkou je denosumab. Každá injekčná liekovka obsahuje 120 mg v 1,7 ml roztoku (čo zodpovedá 70 mg / ml).
- Ďalšie zložky sú ľadová kyselina octová, hydroxid sodný, sorbitol (E420) a voda na injekciu.
Opis toho, ako XGEVA vyzerá a obsah balenia
XGEVA je injekčný roztok v injekčnej liekovke.
Každé balenie obsahuje jednu, tri alebo štyri injekčné liekovky.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
XGEVA je číry, bezfarebný až slabo žltý roztok. Môže obsahovať stopy čírych až bielych častíc.
Zdrojový leták: AIFA (Talianska agentúra pre lieky). Obsah zverejnený v januári 2016. Súčasné informácie nemusia byť aktuálne.
Aby ste mali prístup k najaktuálnejšej verzii, odporúča sa navštíviť webovú stránku AIFA (Talianska agentúra pre lieky). Vylúčenie zodpovednosti a užitočné informácie.
01.0 NÁZOV LIEKU -
XGEVA 120 MG ROZTOK NA INJEKCIU
▼ Liečivo podlieha ďalšiemu monitorovaniu. To umožní rýchlu identifikáciu nových bezpečnostných informácií. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie. Informácie o tom, ako hlásiť nežiaduce reakcie, nájdete v časti 4.8.
02.0 KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE -
Každá injekčná liekovka obsahuje 120 mg denosumabu v 1,7 ml roztoku (70 mg / ml).
Denosumab je ľudská monoklonálna protilátka typu IgG2 produkovaná v cicavčej bunkovej línii (CHO) technológiou rekombinantnej DNA.
Pomocná látka so známym účinkom
Každý 1,7 ml roztoku obsahuje 78 mg sorbitolu (E420).
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
03.0 LIEKOVÁ FORMA -
Injekčný roztok (injekcia).
Číry, bezfarebný až slabo žltý roztok, ktorý môže obsahovať stopy priesvitných až bielych častíc bielkovín.
04.0 KLINICKÉ INFORMÁCIE -
04.1 Terapeutické indikácie -
Prevencia skeletálnych udalostí (patologické zlomeniny, rádioterapia kostí, kompresia miechy alebo chirurgické zákroky na kostiach) u dospelých s kostnými metastázami zo solídnych nádorov.
Liečba skeletálne zrelých dospelých a dospievajúcich s neresekovateľným obrovským bunkovým nádorom kosti alebo u ktorých by chirurgická resekcia mohla spôsobiť závažnú morbiditu.
04.2 Dávkovanie a spôsob podávania -
XGEVA musí byť podávaná na zodpovednosť zdravotníckeho pracovníka.
Dávkovanie
U všetkých pacientov okrem hyperkalciémie je potrebné doplnenie najmenej 500 mg vápnika a 400 IU vitamínu D denne (pozri časť 4.4).
Pacienti liečení XGEVOU majú dostať písomnú informáciu pre používateľov a kartu pacienta.
Prevencia skeletálnych udalostí u dospelých s kostnými metastázami zo solídnych nádorov
Odporúčaná dávka je 120 mg podávaná ako jednorazová subkutánna injekcia raz za 4 týždne do stehna, brucha alebo nadlaktia.
Kostný nádor obrovských buniek
Odporúčaná dávka XGEVY je 120 mg, podávaná ako jednorazová subkutánna injekcia, raz za 4 týždne do stehna, brucha alebo hornej časti ramena, s ďalšími dávkami 120 mg v 8. a 15. deň liečby v prvom mesiaci terapie.
Pacienti v štúdii fázy II, ktorí podstúpili úplnú resekciu obrovského bunkového nádoru kosti, dostali ďalších 6 mesiacov liečby po chirurgickom zákroku podľa protokolu štúdie.
Pacienti s obrovskou bunkovou rakovinou kostí by mali byť v pravidelných intervaloch hodnotení, aby sa zistilo, či majú z liečby naďalej prospech. U pacientov, ktorých ochorenie je kontrolované XGEVOU, sa účinok ukončenia alebo ukončenia liečby nevyhodnocuje, napriek tomu sú v týchto údajoch obmedzené údaje. pacienti po prerušení liečby nenaznačujú rebound efekt.
Pacienti s poruchou funkcie obličiek
U pacientov s poruchou funkcie obličiek nie je potrebná žiadna úprava dávky (odporúčania pre monitorovanie hladín vápnika, 4.8 a 5.2), pozri časti 4.4.
Pacienti s poruchou funkcie pečene
Bezpečnosť a účinnosť denosumabu sa neskúmala u pacientov s poruchou funkcie pečene (pozri časť 5.2).
Starší pacienti (vek ≥ 65 rokov)
U starších pacientov nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť XGEVY nebola stanovená u pediatrických pacientov (vek
XGEVA sa neodporúča u pediatrických pacientov (vek
Liečba skeletálne zrelých dospievajúcich s neresekovateľným obrovským bunkovým nádorom kosti alebo u ktorých by chirurgická resekcia mohla spôsobiť závažnú morbiditu: dávkovanie je rovnaké ako pre dospelých.
V štúdiách na zvieratách bola inhibícia ligandu RANK / RANK (RANKL) spojená s inhibíciou rastu kostí a zlyhaním erupcie a tieto zmeny boli čiastočne reverzibilné po prerušení inhibície RANKL (pozri odsek 5.3).
Spôsob podávania
Na podkožné použitie.
Pokyny na použitie, zaobchádzanie a likvidáciu nájdete v časti 6.6.
04.3 Kontraindikácie -
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Závažná, neliečená hypokalciémia (pozri časť 4.4).
Zranenia nezahojené zubným alebo ústnym chirurgickým zákrokom.
04.4 Špeciálne upozornenia a vhodné opatrenia pri používaní -
Doplnok vápnika a vitamínu D.
Je dôležité, aby všetci pacienti mali dostatočný príjem vápnika a vitamínu D, okrem prípadu hyperkalciémie (pozri časť 4.2).
Hypokalcémia
Preexistujúca hypokalciémia sa má upraviť pred začatím liečby XGEVOU.
Hypokalciémia sa môže vyskytnúť kedykoľvek počas liečby XGEVOU. V prípade podozrenia na príznaky hypokalciémie (pozri zoznam symptómov v časti 4.8) je potrebné monitorovať hladiny vápnika pred počiatočnou dávkou XGEVY, do dvoch týždňov po úvodnej dávke. . Počas liečby sa má u pacientov s rizikovými faktormi hypokalciémie zvážiť ďalšie monitorovanie hladín vápnika, alebo ako je uvedené inak, na základe klinického stavu pacienta.
Pacientov treba povzbudiť, aby hlásili symptómy naznačujúce hypokalciémiu. Ak sa počas podávania XGEVY vyvinie hypokalciémia, je potrebné ďalšie doplnenie vápnika a ďalšie monitorovanie.
Počas používania po uvedení lieku na trh bola hlásená závažná symptomatická hypokalciémia (vrátane smrteľných prípadov) (pozri časť 4.8), pričom väčšina prípadov sa vyskytla počas prvých týždňov po začatí terapie, ale môže sa objaviť aj neskôr.
Porucha funkcie obličiek
Pacienti so závažnou poruchou funkcie obličiek (dialýza klírensu kreatinínu má zvýšené riziko vzniku hypokalciémie. Riziko vzniku hypokalciémie a následné zvýšenie hladín paratyroidného hormónu sa zvyšuje so zvyšujúcim sa stupňom poškodenia funkcie obličiek. Pravidelné monitorovanie hladín ochorenia obličiek. Vápnik je obzvlášť dôležitý pri týchto pacientov.
Osteonekróza čeľuste (ONJ)
ONJ bola často hlásená u pacientov užívajúcich XGEVA (pozri časť 4.8).
Začatie liečby / nová liečba sa má odložiť u pacientov s nezahojenými, otvorenými léziami mäkkých tkanív v ústach. Pred liečbou XGEVOU sa odporúča zubné vyšetrenie so zubnou profylaxiou a individuálne posúdenie prínosu / rizika.
Pri hodnotení rizika pacienta pre rozvoj ONJ je potrebné vziať do úvahy nasledujúce rizikové faktory:
• účinnosť lieku, ktorý inhibuje resorpciu kosti (riziko je vyššie u silnejších liekov), spôsob podania (riziko je vyššie pri parenterálnom podávaní) a kumulatívna dávka terapie resorpcie kosti.
• nádor, komorbidné stavy (napr. Anémia, koagulopatie, infekcia), fajčenie.
• sprievodné terapie: kortikosteroidy, chemoterapia, inhibítory angiogenézy, rádioterapia oblasti hlavy a krku.
• zlá ústna hygiena, ochorenie parodontu, nesprávne vložené zubné náhrady, už existujúce zubné ochorenie, invazívne stomatologické zákroky (napr. Extrakcie zubov).
Všetci pacienti by mali byť povzbudzovaní k tomu, aby dodržiavali dobrú ústnu hygienu, chodili na pravidelné zubné prehliadky a okamžite hlásili akékoľvek orálne symptómy, ako je pohyblivosť zubov, bolesť alebo opuch alebo nehojenie sa vredov v ústach alebo prítomnosť sekrétov počas liečby. . Počas liečby sa majú invazívne zubné zákroky vykonávať len po starostlivom zvážení a je potrebné sa im vyhnúť v tesnej blízkosti podávania XGEVY.
Liečba pacientov, u ktorých sa vyvinie ONJ, by sa mala vykonávať v úzkej spolupráci medzi ošetrujúcim lekárom a zubným lekárom alebo maxilofaciálnym chirurgom so skúsenosťami s liečbou ONJ. Dočasné prerušenie liečby XGEVOU treba zvážiť, kým sa stav nevyrieši, a pokiaľ je to možné, zmierniť rizikové faktory, ktoré prispeli k jeho nástupu.
Atypické zlomeniny stehennej kosti
U pacientov liečených XGEVOU boli hlásené prípady atypických zlomenín stehennej kosti (pozri časť 4.8). Atypické zlomeniny stehennej kosti sa môžu vyskytnúť s minimálnou alebo žiadnou traumou v subtrochanterických a diafyzálnych oblastiach stehennej kosti. Tieto udalosti sú charakterizované špecifickými rádiografickými nálezmi. Atypické zlomeniny stehennej kosti boli hlásené aj u pacientov s niektorými sprievodnými ochoreniami (napr. S nedostatkom vitamínu D, reumatoidnou artritídou, hypofosfatáziou) a s používaním určitých liekov (napr. Bisfosfonáty, glukokortikoidy, inhibítory protónovej pumpy). Tieto udalosti sa vyskytli aj pri absencii antiresorpčnej terapie. Podobné zlomeniny, hlásené v súvislosti s používaním bisfosfonátov, sú často bilaterálne; preto by mala byť vyhodnotená kontralaterálna stehenná kosť u pacientok liečených denosumabom, ktoré utrpeli zlomeninu stehennej kosti. U pacientok s podozrením na atypickú zlomeninu stehennej kosti je potrebné zvážiť ukončenie terapie s XGEVA, čaká na vyhodnotenie pacienta na základe individuálnej analýzy prínosu a rizika. Počas liečby XGEVOU treba pacientov upozorniť, aby hlásili novú alebo neobvyklú bolesť stehna, bedra alebo slabín. Pacientky s takýmito príznakmi by mali byť vyšetrené na nekompletnú zlomeninu stehennej kosti.
Pacienti s rastúcim kostrovým systémom
XGEVA sa neodporúča u pacientov s rastúcim kostrovým systémom (pozri časť 4.2). Klinicky významná hyperkalcémia bola hlásená u pacientov s rastúcim kostrovým systémom liečených XGEVOU po týždňoch až mesiacoch ukončenia liečby.
Iní
Pacienti, ktorí sú liečení XGEVOU, by nemali byť liečení súbežne s inými liekmi obsahujúcimi denosumab (na indikácie osteoporózy).
Pacienti, ktorí sú liečení XGEVOU, by nemali byť súbežne liečení bisfosfonátmi.
Degenerácia kostného nádoru kostí na malígne ochorenie alebo metastatická progresia ochorenia sú zriedkavé prípady a predstavujú známe riziko u pacientov s obrovským bunkovým nádorom kosti. Pacienti by mali byť sledovaní z hľadiska rádiologických znakov malignity, novej rádiolucencie alebo osteolýzy. Dostupné klinické údaje nenaznačujú zvýšené riziko malignity u pacientov s obrovským bunkovým nádorom kosti liečených XGEVOU.
Upozornenia na pomocné látky
XGEVA obsahuje sorbitol. Pacienti so zriedkavými dedičnými stavmi intolerancie fruktózy by nemali užívať XGEVU.
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) na 120 mg, to znamená, že je v zásade „bez sodíka“.
04.5 Interakcie s inými liekmi a iné formy interakcie -
Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie.
V klinických štúdiách sa XGEVA podávala v kombinácii so štandardnou protinádorovou liečbou a pacientom, ktorí boli predtým liečení bisfosfonátmi. V dôsledku hormonálnej terapie a / alebo súbežnej chemoterapie alebo predchádzajúceho intravenózneho podávania bisfosfonátov nedošlo k žiadnym klinicky významným zmenám v minimálnych koncentráciách v sére a vo farmakodynamike denosumabu (N-telopeptid upravený v moči podľa kreatinínu, uNTx / Cr).
04.6 Tehotenstvo a dojčenie -
Tehotenstvo
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití XGEVY u gravidných žien. Reprodukčná toxicita bola preukázaná v štúdii na opiciach cynomolgus s podávaním denosumabu počas gravidity s AUC 12 -násobkom dávky pre ľudí (pozri časť 5.3.).
Používanie XGEVY sa neodporúča u tehotných žien a žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú vysoko účinné antikoncepčné prostriedky. Ženám treba odporučiť, aby sa vyhýbali otehotneniu počas liečby XGEVOU a najmenej 5 mesiacov po liečbe. Liečba. XGEVA bude pravdepodobne najväčšia v druhom a treťom trimestri gravidity, pretože monoklonálne protilátky sú v priebehu tehotenstva lineárne transportované cez placentu, pričom najväčšie množstvo sa prenáša počas tretieho trimestra gravidity.
Čas kŕmenia
Nie je známe, či sa denosumab vylučuje do ľudského materského mlieka. Štúdie na knockoutovaných myšiach naznačujú, že neprítomnosť RANKL počas gravidity by mohla interferovať s dozrievaním prsnej žľazy, čo by viedlo k zhoršeniu laktácie po pôrode (pozri časť 5.3). Je potrebné rozhodnúť, či sa zdržať dojčenia alebo liečby XGEVOU, pričom sa vezme do úvahy prínos dojčenia pre novorodenca / dieťa a prínos liečby XGEVA pre ženu.
Plodnosť
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinkoch denosumabu na fertilitu ľudí. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky na fertilitu (pozri časť 5.3).
04.7 Účinky na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje -
XGEVA nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
04.8 Nežiaduce účinky -
Zhrnutie bezpečnostného profilu
Celkový bezpečnostný profil je konzistentný vo všetkých schválených indikáciách.
Po podaní XGEVY bola zvyčajne hlásená hypokalcémia, väčšinou počas prvých 2 týždňov. Hypokalciémia môže byť závažná a symptomatická (pozri časť 4.8 - popis vybraných nežiaducich reakcií). Zníženie sérových koncentrácií vápnika je zvyčajne vhodne zvládnuté doplnením vápnika a vitamínu D. Najčastejšími nežiaducimi reakciami na XGEVU sú bolesť pohybového aparátu.
Bezpečnosť lieku XGEVA bola hodnotená na:
• 5 931 pacientov s pokročilým nádorovým ochorením postihujúcim kosť v aktívnych kontrolovaných klinických štúdiách hodnotiacich účinnosť a bezpečnosť XGEVY v porovnaní s kyselinou zoledrónovou v prevencii kostných príhod.
• 523 pacientov s obrovským bunkovým nádorom kosti v jednoramennej klinickej štúdii na vyhodnotenie účinnosti a bezpečnosti XGEVA.
Nežiaduce reakcie identifikované v týchto klinických skúšaniach a po uvedení lieku na trh sú uvedené v tabuľke 1.
Tabuľka nežiaducich reakcií
Na klasifikáciu nežiaducich reakcií na základe miery incidencie v troch klinických štúdiách fázy III a dvoch klinických skúškach fázy II sa použila nasledujúca konvencia (pozri tabuľku 1): veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100,
Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie hlásené u pacientov s pokročilým nádorovým ochorením zahŕňajúcim kosť alebo obrovskobunkový karcinóm kosti
¹ Pozri časť Popis vybraných nežiaducich reakcií
² Pozrite si časť Iné špeciálne populácie
Popis vybraných nežiaducich reakcií
Hypokalcémia
V troch aktívne kontrolovaných klinických skúšaniach fázy III u pacientov s pokročilým nádorovým ochorením postihujúcim kosti bola hypokalciémia hlásená u 9,6% pacientov liečených XGEVOU a 5,0% pacientov liečených kyselinou zoledrónovou.
Pokles sérových hladín vápnika stupňa 3 bol zistený u 2,5% pacientov liečených XGEVOU a u 1,2% pacientov liečených kyselinou zoledrónovou. Zníženie sérových hladín vápnika 4. stupňa bolo zaznamenané u 0,6% pacientov liečených XGEVOU a 0,2%. pacientov liečených kyselinou zoledrónovou (pozri časť 4.4).
V dvoch jednoramenných klinických skúšaniach fázy II u pacientov s obrovským bunkovým nádorom kosti bola hypokalciémia hlásená u 5,7% pacientov. Žiadny z nežiaducich účinkov nebol považovaný za vážny.
Počas používania po uvedení lieku na trh bola hlásená závažná symptomatická hypokalciémia (vrátane smrteľných prípadov), pričom väčšina prípadov sa vyskytla počas prvých týždňov po začatí liečby. Medzi príklady klinických prejavov závažnej symptomatickej hypokalciémie patrí predĺženie QT intervalu, tetánia, záchvaty a zmenený duševný stav (vrátane kómy) (pozri časť 4.4). Príznaky hypokalciémie v klinických skúšaniach zahŕňali parestéziu alebo stuhnutosť svalov, zášklby, svalové kŕče a kŕče.
Osteonekróza čeľuste (ONJ)
V klinických štúdiách bol výskyt ONJ vyšší s dlhším trvaním expozície; ONJ bol diagnostikovaný aj po ukončení liečby XGEVOU, pričom väčšina prípadov sa vyskytla do 5 mesiacov po poslednej dávke. Pacienti s anamnézou ONJ alebo osteomyelitídou dolnej / dolnej čeľuste, s aktívnym zubným alebo mandibulárnym / maxilárnym zápalom vyžadujúcim chirurgický zákrok, výsledkom neriešeného zubného / ústneho chirurgického zákroku alebo pacienti, pre ktorých boli plánované invazívne zubné výkony, boli z klinických skúšaní vylúčení.
Vo fázach primárnej liečby troch aktívnych kontrolovaných klinických skúšaní fázy III u pacientov s pokročilým nádorovým ochorením postihujúcim kosť bol ONJ potvrdený u 1,8% pacientov liečených XGEVOU (medián expozície 12, 0 mesiacov; rozsah 0,1 - 40,5) a v 1,3 % pacientov liečených kyselinou zoledrónovou. Klinické charakteristiky týchto prípadov boli medzi liečebnými skupinami podobné. Medzi pacientmi s potvrdenou ONJ väčšina (81% v oboch liečebných skupinách) mala v anamnéze extrakcie zubov, zlú ústnu hygienu a / alebo používanie rovnátka Väčšina subjektov absolvovala alebo absolvovala chemoterapiu.
Klinické štúdie u pacientov s rakovinou prsníka alebo prostaty zahŕňali predĺženú fázu liečby XGEVOU (priemerná celková expozícia 14,9 mesiaca; rozsah 0,1 - 67,2). ONJ bola potvrdená u 6,9% pacientov s rakovinou prsníka a rakovinou prostaty počas predĺženej fázy liečby.
Celkový potvrdený výskyt ONJ upravený na pacientorok bol 1,1% počas prvého roku liečby, 3,7% v druhom roku a 4,6% v ďalších rokoch. Medián času do „nástupu ONJ bol 20,6 mesiaca (rozsah: 4 - 53).
V dvoch jednoramenných klinických skúšaniach fázy II u pacientov s obrovskobunkovým kostným nádorom sa ONJ vyskytla u 2,3% (12 z 523) pacientov liečených XGEVOU (medián celkovej expozície 20,3 mesiaca; rozsah: 0-83,4). Incidencia ONJ, upravená o pacientsky rok, bola 0,2% v prvom roku liečby a 1,7% v druhom roku. Medián času do nástupu ONJ bol 19,4 mesiaca (rozsah: 11-40). Na základe trvania expozície nie sú k dispozícii dostatočné údaje pre pacientov s GCTB na posúdenie rizika ONJ po 2 rokoch.
V klinickej štúdii fázy III u pacientov s nemetastatickým karcinómom prostaty (pacientska populácia, pre ktorú nie je XGEVA indikovaná) s „dlhšou expozíciou liečbe (až 7 rokov) potvrdil výskyt ONJ, korigovaný na pacienta- rok bol 1,1% v prvom roku liečby, 3,0% v druhom roku a 7,1% v nasledujúcich rokoch.
Reakcie z precitlivenosti na liečivo
U pacientov, ktorí dostávali XGEVA počas postmarketingového používania, boli hlásené prípady precitlivenosti, vrátane zriedkavých anafylaktických reakcií.
Atypické zlomeniny stehennej kosti
V programe klinického vývoja boli u pacientov liečených denosumabom zriedkavo hlásené atypické zlomeniny stehennej kosti (pozri časť 4.4).
Muskuloskeletálna bolesť
Po uvedení lieku na trh bola u pacientov liečených XGEVOU hlásená muskuloskeletálna bolesť vrátane závažných prípadov. V klinických štúdiách bola muskuloskeletálna bolesť veľmi častá v skupinách liečených denosumabom aj kyselinou zoledrónovou. Muskuloskeletálna bolesť, ktorá viedla k ukončeniu liečby, bola menej častá.
Pediatrická populácia
XGEVA bola skúmaná v otvorenej klinickej štúdii, do ktorej bolo zaradených 18 mladistvých skeletálne zrelých jedincov s obrovským bunkovým nádorom kosti. Na základe týchto obmedzených údajov sa zdá, že profil nežiaducich účinkov je podobný ako u dospelých.
Ďalšie špeciálne populácie
Porucha funkcie obličiek
V klinickej štúdii s pacientmi s ťažkým poškodením funkcie obličiek (suplementácia vápnika kreatinínom. Riziko vzniku hypokalciémie počas liečby XGEVOU je vyššie, pretože stupeň poškodenia funkcie obličiek sa zvyšuje. V klinickej štúdii s pacientmi bez rakoviny. V pokročilom štádiu, 19 % pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu
Následné zvýšenia hladín paratyroidného hormónu boli tiež pozorované u pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek alebo na dialýze liečených XGEVOU. Monitorovanie hladín vápnika a adekvátna suplementácia vápnika a vitamínu D sú obzvlášť dôležité u pacientov s poškodením funkcie obličiek (pozri časť 4.4).
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité, pretože umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia (Talianska agentúra pre lieky - Webová stránka: http // www.agenziafarmaco.gov.it / it / manažéri).
04.9 Predávkovanie -
V klinických štúdiách neboli hlásené žiadne prípady predávkovania. V klinických skúšaniach sa XGEVA podávala v dávkach až do 180 mg každé 4 týždne a 120 mg týždenne počas 3 týždňov.
05.0 FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI -
05.1 "Farmakodynamické vlastnosti -
Farmakoterapeutická skupina: Lieky na liečbu chorôb kostí - Iné lieky ovplyvňujúce stavbu a mineralizáciu kostí, ATC kód: M05BX04
Mechanizmus akcie
RANKL je proteín a je dodávaný v transmembránovej alebo rozpustnej forme. RANKL je nevyhnutný pre tvorbu, funkciu a prežitie osteoklastov, jediného bunkového typu zodpovedného za resorpciu kosti. Zvýšená osteoklastická aktivita, stimulovaná RANKL, je kľúčovým mediátorom deštrukcie kostí pri metastatickom ochorení kostí a pri mnohopočetnom myelóme. Denosumab je ľudská monoklonálna protilátka (IgG2), ktorá sa zameriava a viaže na RANKL s vysokou afinitou a špecifickosťou, čím zabraňuje vzniku interakcie RANKL / RANK, čím sa znižuje počet a funkcia osteoklastov, čo má za následok zníženú resorpciu kosti a rakovinou indukovanú deštrukciu kosti .
Obrovské bunkové nádory kostí sú charakterizované neoplastickými stromálnymi bunkami, ktoré exprimujú ligand RANK, a obrovskými bunkami podobnými osteoklastom, ktoré exprimujú RANK. U pacientov s rakovinou kostí obrovských buniek sa denosumab viaže na ligand RANK, pričom významne znižuje alebo eliminuje osteoklasty podobné obrovské bunky. V dôsledku toho je osteolýza znížená a proliferatívna stroma nádoru je nahradená novou kosťou s hustou, neproliferačnou, diferencovanou štruktúrou.
Farmakodynamické účinky
V klinických štúdiách fázy II u pacientov s pokročilým štádiom rakoviny zahŕňajúcej kosť, subkutánne (sc) podanie XGEVY každé 4 týždne alebo každých 12 týždňov viedlo k rýchlej redukcii markerov kostnej resorpcie (uNTx / Cr, sérové CTx), s mediánom poklesu približne 80% pre uNTx / Cr do jedného týždňa, bez ohľadu na predchádzajúcu liečbu bisfosfonátmi alebo východiskové hladiny uNTx / Cr. V klinických štúdiách fázy III bol medián zníženia uNTx / Cr o približne 80% uNTx / Cr po 3 mesiacoch liečby u 2 075 pacientov s pokročilým onkologickým ochorením liečených XGEVOU a bez predchádzajúcej liečby IV bisfosfonátmi.
Imunogenicita
V klinických štúdiách neboli pozorované žiadne neutralizujúce protilátky namierené proti XGEVA. Na základe výsledkov citlivého imunologického testu bolo menej ako 1% pacientov liečených denosumabom po dobu až 3 rokov pozitívne testovaných na neneutralizačné protilátky bez dôkazu zmeneného profilu farmakokinetickej, toxikologickej alebo klinickej odpovede.
Klinická účinnosť u pacientov s kostnými metastázami zo solídnych nádorov
Účinnosť a bezpečnosť XGEVA 120 mg s.c. podávaná každé 4 týždne alebo kyseliny zoledrónovej 4 mg i.v. (s úpravou dávky pre zníženú funkciu obličiek), podávané každé 4 týždne, sa porovnávali v troch randomizovaných, dvojito zaslepených, aktívne kontrolovaných štúdiách u pacientok, ktoré predtým neužívali liečbu IV bisfosfonátmi a s pokročilým nádorovým ochorením s postihnutím kostí: dospelí pacienti s rakovinou prsníka ( štúdia 1), iné solídne nádory alebo mnohopočetný myelóm (štúdia 2) a kastračne rezistentný karcinóm prostaty (štúdia 3). aktívny zubný alebo mandibulárny / maxilárny chirurgický zákrok vyžadujúci operáciu úst, nevyriešený stav chrupu / úst po chirurgickom zákroku alebo pacienti plánovaní na invazívny postupy neboli oprávnené na zaradenie do týchto štúdií. Primárne a sekundárne cieľové ukazovatele hodnotili výskyt jednej alebo viacerých udalostí súvisiacich so skeletom (SRE). V štúdiách demonštrujúcich nadradenosť lieku XGEVA nad kyselinou zoledrónovou bola pacientom ponúknutá predĺžená fáza vopred špecifikovanej liečby, otvorená štúdia s liekom XGEVA počas 2 rokov. .
XGEVA znižovala riziko vzniku SRE a vzniku viacnásobných (prvých a nasledujúcich) SRE u pacientov s kostnými metastázami solídnych nádorov (pozri tabuľku 2).
Tabuľka 2: Výsledky účinnosti u pacientov s pokročilým nádorovým ochorením postihujúcim kosti
NR = nedosiahnuté; NA = nie je k dispozícii; HCM = malígna hyperkalcémia; SMR = miera kostrovej morbidity; HR = pomer rizika; RRR = zníženie relatívneho rizika † Pre štúdie 1, 2 a 3 sú uvedené upravené hodnoty p (koncové body: prvý SRE a prvý a nasledujúci SRE); * Zahŕňa všetky kostrové udalosti v priebehu času; do úvahy sa berú iba udalosti, ktoré sa vyskytli ≥ 21 dní po predchádzajúcej udalosti.
** Vrátane NSCLC, rakoviny obličiek, kolorektálneho karcinómu, malobunkového karcinómu pľúc, rakoviny močového mechúra, hlavy a krku, gastrointestinálneho / genitourinárneho karcinómu a iných rakovín okrem rakoviny prsníka a prostaty
Progresia ochorenia a celkové prežitie
Progresia ochorenia bola medzi XGEVOU a kyselinou zoledrónovou podobná vo všetkých troch štúdiách a v kombinovanej vopred špecifikovanej analýze všetkých troch štúdií.
Vo všetkých troch štúdiách bolo celkové prežitie medzi XGEVOU a kyselinou zoledrónovou vyrovnané u pacientov s pokročilým nádorovým ochorením zahŕňajúcim pacientov s rakovinou kostí: prsníka (pomer rizika a 95% IS: 0,95 [0,81- 1,11]), pacientmi s rakovinou prostaty (pomer rizika a 95 % CI: 1,03 [0,91-1,17]) a pacientov s inými solídnymi nádormi alebo mnohopočetným myelómom (pomer rizika a 95% IS: 0,95 [0,83– 1,08]). V post-hoc analýze štúdie 2 (pacienti s inými solídnymi nádormi alebo mnohopočetným myelómom) sa skúmalo celkové prežitie pre tri typy nádorov použitých na stratifikáciu (nemalobunkový karcinóm pľúc, mnohopočetný myelóm a ďalšie). Celkové prežitie bolo vyššie pre XGEVA pri nemalobunkovom karcinóme pľúc (pomer rizika [95% IS] 0,79 [0,65-0,95]; n = 702), vyšší pre kyselinu zoledrónovú pri mnohopočetnom myelóme (pomer rizika [95% CI] 2,26 [1,13- 4,50]; n = 180) a podobné pre XGEVA a kyselinu zoledrónovú u iných typov nádorov (pomer rizika [95% IS] 1,08 [0,90–1,30]; n = 894). Prognostické faktory a antineoplastická liečba neboli v tejto štúdii overené. V kombinovanej vopred špecifikovanej analýze štúdií 1, 2 a 3 bolo celkové prežitie medzi XGEVOU a kyselinou zoledrónovou podobné (pomer rizika a 95% IS: 0,99 [0,91-1,07]).
Účinky na bolesť
Čas do zlepšenia bolesti (t.j. 2-bodové zníženie od východiskového stavu v skóre najhoršej bolesti BPI-SF) bol pre denosumab a kyselinu zoledrónovú v každej štúdii a integrovaných analýzach podobný. V "post-hoc analýze kombinovaného súboru údajov bol medián času do zhoršenia bolesti (> 4 body v skóre bolesti najhoršej intenzity) u pacientov s miernou alebo žiadnou bolesťou na začiatku liečby pre XGEVA oneskorený v porovnaní s" kyselinou zoledrónovou (198 vs. . 143 dní) (p = 0,0002).
Klinická účinnosť u dospelých a dospievajúcich s kostrovým zrením s obrovským bunkovým nádorom kosti
Bezpečnosť a účinnosť XGEVA bola študovaná v dvoch otvorených, jednoramenných klinických štúdiách fázy II (štúdie 4 a 5), do ktorých bolo zaradených 529 pacientov s neresekovateľným alebo neresekovateľným obrovským bunkovým nádorom kosti. Tento chirurgický zákrok by predstavoval závažný chorobnosť.
Do štúdie 4 bolo zaradených 37 dospelých pacientov s histologicky potvrdeným neresekovateľným obrovským bunkovým nádorom kosti alebo opakujúcim sa obrovským bunkovým nádorom kosti. Kritériá reakcie zahŕňali elimináciu obrovských buniek na histopatologickom základe alebo neprítomnosť progresie na rádiografickom základe.
Z 35 pacientov zahrnutých do analýzy účinnosti 85,7% (95% IS: 69,7-95,2) odpovedalo na liečbu XGEVOU. Na liečbu reagovalo všetkých 20 pacientov (100%), ktorí podstúpili histologické vyšetrenie. U zvyšných 15 pacientov 10 (67%) rádiologických správ nepreukázalo progresiu cieľovej lézie.
Do štúdie 5 bolo zaradených 507 skeletálne zrelých dospelých alebo dospievajúcich s obrovským bunkovým nádorom kosti a dôkazom merateľného aktívneho ochorenia.
V kohorte 1 (pacienti s neresekovateľným ochorením) nebol dosiahnutý medián času do progresie ochorenia, 21 z 258 liečených pacientov malo progresiu ochorenia. V kohorte 2 (pacienti s resekovateľným ochorením, ale u ktorých bola plánovaná operácia spojená s ťažkou morbiditou), 209 z 228 hodnotiteľných pacientov liečených XGEVOU v 6. mesiaci nepodstúpilo chirurgický zákrok. Celkovo z 225 pacientov, pre ktorých to bola nádorová kosť obrovských buniek bol naplánovaný chirurgický zákrok (okrem pľúcnych metastáz), 109 nebolo chirurgických zákrokov a 84 bolo podrobených menej invazívnym zákrokom, ako bolo plánované na začiatku. Medián času do chirurgického zákroku bol 261 dní.
Nezávislé retrospektívne preskúmanie údajov z rádiologického zobrazovania sa vykonalo pri zaradení 305 pacientov do štúdií 4 a 5. Sto deväťdesiat pacientov malo vyhodnotiteľnú odpoveď najmenej raz a boli zaradené do analýzy (tabuľka 3). Celkovo XGEVA dosiahla objektívne reakcie u 71,6% pacientov (95% IS: 64,6-77,9) (tabuľka 3) hodnotených pomocou rôznych metodík, pričom väčšina odpovedí bola definovaná ako zníženie aktivity fluorodeoxyglukózy PET alebo zvýšenie hustoty merané v CT / HU, iba 25,1% pacientov malo odpoveď podľa RECIST. Medián času do odpovede bol 3,1 mesiaca (95% IS: 2,89-3, 65) Medián trvania odpovede nebol hodnotiteľný (štyria pacienti mali progresiu ochorenia po objektívnej odpovedi. ) U 190 subjektov hodnotiteľných z hľadiska objektívnej nádorovej odpovede bolo 55 subjektov s GCTB operovaných, z toho 40 bolo podrobených kompletnej resekcii.
Tabuľka 3: Objektívna odpoveď na liečbu u pacientov s obrovskou rakovinou kostí
¹ CI = presný interval spoľahlivosti
² RECIST 1.1: modifikované kritériá pre hodnotenie reakcie v solídnych nádoroch na vyhodnotenie hmotnosti tumoru pomocou počítačovej axiálnej tomografie (CT) alebo magnetickej rezonancie (MRI).
³ EORTC: modifikované kritériá Európskej organizácie pre výskum a liečbu rakoviny na vyhodnotenie metabolickej odpovede pomocou pozitrónovej emisnej tomografie s fluoridoxyglukózou (FDG-PET).
4Hustota / veľkosť: Choi Inverzné modifikované kritériá na vyhodnotenie veľkosti a hustoty nádoru pomocou Hounsfieldových jednotiek na základe CT / MRI.
Účinok na bolesť
Pri zaradení 282 pacientov do štúdie 5 kombinovaných kohort 1 a 2 bolo klinicky významné zníženie najhoršej bolesti (napr. O ≥ 2 body zníženia oproti východiskovému stavu) hlásené u 31,4% rizikových pacientov (napr. U tých, ktorí mali najhoršiu bolesť skóre ≥ 2 na začiatku) do jedného týždňa liečby a ≥ 50% v týždni 5. Tieto zlepšenia bolesti zostali v následných hodnoteniach nezmenené. Východiskové použitie analgetík pred liečbou v kohorte 1 a kohorte 2 bolo hodnotené pomocou sedembodovej stupnice , kde 74,8% pacientov uviedlo mierne alebo neužívanie analgetík (napr. analgetické skóre ≤ 2) a 25,2% pacientov používa silné opioidy (napr. analgetické skóre 3 až 7).
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s XGEVOU vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie na prevenciu kostných príhod u pacientov s kostnými metastázami a v podskupinách pediatrickej populácie do 12 rokov na liečbu obrích chorôb. bunkový nádor kosti (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
V štúdii 5 bola XGEVA hodnotená v podskupine 18 dospievajúcich pacientov (vo veku 13 až 17 rokov) s obrovskobunkovým kostným nádorom, ktorí dosiahli skeletálnu zrelosť definovanú ako najmenej jednu zrelú dlhú kosť (napr. Humerus s diskom uzavretým a uzavretým epifyzárnym rastom platňa humeru) a telesná hmotnosť ≥ 45 kg. Objektívna odpoveď bola pozorovaná u štyroch zo šiestich hodnotiteľných adolescentov v priebežnej analýze štúdie 5. Hodnotenie jedného vyšetrovateľa uviedlo, že všetkých 18 dospievajúcich pacientov malo najlepšie stabilné alebo vynikajúce výsledky. odpoveď na chorobu (úplná odpoveď u 2 pacientov, čiastočná odpoveď u 8 pacientov a stabilita ochorenia u 8 pacientov). Európska agentúra pre lieky odložila povinnosť predložiť konečné výsledky tejto štúdie.
05.2 "Farmakokinetické vlastnosti -
Absorpcia
Po subkutánnom podaní bola biologická dostupnosť 62%.
Biotransformácia
Denosumab sa skladá výlučne z aminokyselín a uhľohydrátov, ako sú natívne imunoglobulíny, a je nepravdepodobné, že by bol eliminovaný metabolickými mechanizmami pečene. Očakáva sa, že metabolizmus a eliminácia liečiv pôjdu cestou klírensu imunoglobulínu, tj. Degradácie na malé peptidy a jednotlivé aminokyseliny.
Vylúčenie
U jedincov s pokročilým nádorovým ochorením, ktorí dostávali viacnásobné dávky 120 mg každé 4 týždne, sa pozorovala približne 2-násobná akumulácia v koncentráciách denosumabu v sére a rovnovážny stav sa dosiahol do 6 mesiacov; to je v súlade s farmakokinetikou nezávislou na čase. U subjektov s obrovským bunkovým nádorom kosti, ktorí dostávali 120 mg každé 4 týždne s nasycovacou dávkou v 8. a 15. deň, boli hladiny v rovnovážnom stave dosiahnuté počas prvého mesiaca liečby. Medzi 9. a 49. týždňom sa priemerné hladiny líšili o menej ako 9%. U osôb, ktoré prestali užívať 120 mg každé 4 týždne, bol priemerný polčas 28 dní (rozsah: 14-55 dní).
Populačná farmakokinetická analýza neodhalila žiadne klinicky významné zmeny v systémovej expozícii denosumabu v rovnovážnom stave pre vek (18-87 rokov), rasu / etnickú skupinu (skúmali sa čierni, hispánski, ázijskí a bieli.), Pohlavie alebo typ solídneho nádoru . Prírastok hmotnosti bol spojený so znížením systémovej expozície a naopak. Zmeny sa nepovažovali za klinicky relevantné, pretože farmakodynamické účinky na základe markerov kostného obratu boli v celom rozsahu telesných hmotností konštantné.
Linearita / nelinearita
Denosumab vykazoval nelineárnu farmakokinetiku pri rôznych úrovniach dávok, ale pri dávkach 60 mg (alebo 1 mg / kg) a vyšších vykazoval približne zvýšenie dávky úmerné dávke. Nelineárnosť je pravdepodobne spôsobená mechanizmom eliminácie. Saturovateľný sprostredkovaný cieľ, dôležité pri nízkych koncentráciách.
Porucha funkcie obličiek
V štúdiách s denosumabom (60 mg, n = 55 a 120 mg, n = 32) u pacientov bez pokročilej rakoviny, ale s rôznym stupňom funkcie obličiek, vrátane dialyzovaných pacientov, nemal stupeň poškodenia funkcie obličiek žiadny vplyv na farmakokinetiku denosumabu; preto nie je potrebná úprava dávky v prípade poškodenia funkcie obličiek. Pri užívaní XGEVY nie je potrebné sledovanie obličiek.
Poškodenie funkcie pečene
Neboli vykonané žiadne špecifické štúdie u pacientov s poruchou funkcie pečene. Monoklonálne protilátky nie sú vo všeobecnosti eliminované hepatálnym metabolizmom. Očakáva sa, že farmakokinetika denosumabu nebude ovplyvnená poruchou funkcie pečene.
Seniori
Celkovo neboli pozorované žiadne rozdiely v bezpečnosti a účinnosti medzi geriatrickými pacientmi a mladšími pacientmi. Kontrolované klinické štúdie s XGEVOU u pacientov starších ako 65 rokov s pokročilými malignitami s postihnutím kostí preukázali podobnú účinnosť a bezpečnosť. U starších a mladších subjektov Žiadna úprava dávky je potrebná u starších pacientov.
Pediatrická populácia
Farmakokinetický profil v pediatrickej populácii nebol hodnotený.
05.3 Predklinické údaje o bezpečnosti -
Pretože biologická aktivita denosumabu u zvierat je špecifická pre primáty (okrem človeka), na vyhodnotenie farmakodynamických vlastností denosumabu v modeloch pre hlodavce sa použilo hodnotenie geneticky modifikovaných (knockoutovaných) myší alebo použitie iných biologických inhibítorov dráhy. RANK / RANKL , ako napríklad OPG-Fc a RANK-Fc.
Na myších modeloch kostných metastáz rakoviny prsníka, pozitívnych a negatívnych estrogénových receptorov, rakoviny prostaty a nemalobunkového rakoviny pľúc OPG-Fc redukoval osteolytické, osteoblastické a osteolytické / osteoblastické lézie, oddialil tvorbu kostných metastáz de novo a znížený rast nádoru kostrového systému. V týchto modeloch, keď bol OPG-Fc kombinovaný s hormonálnou terapiou (tamoxifén) alebo chemoterapiou (docetaxel), bola „ďalšia inhibícia rastu nádoru kostného systému zistená. u rakoviny prsníka a prostaty alebo rakovina pľúc. V myšacom modeli indukcie rakoviny prsníka RANK-Fc znížil hormonálne indukovanú proliferáciu v prsnom epiteli a oneskoril tvorbu nádoru.
Neuskutočnili sa žiadne štandardné testy na vyšetrenie potenciálnej genotoxicity denosumabu, pretože tieto testy nie sú pre túto molekulu relevantné. Vzhľadom na svoje vlastnosti je však nepravdepodobné, že by denosumab mal genotoxický potenciál.
Karcinogénny potenciál denosumabu nebol hodnotený v dlhodobých štúdiách na zvieratách.
V štúdiách toxicity po jednorazovom a opakovanom podávaní, ktoré sa vykonali na opiciach cynomolgus, nemali dávky denosumabu, ktoré viedli k „systémovej expozícii 2,7 až 15 -násobku odporúčanej dávky pre ľudí, žiadny vplyv na kardiovaskulárnu fyziológiu, mužskú plodnosť alebo produkt toxicity pre orgány alebo špecifické orgány.
V štúdii denosumabu opíc cynomolgus s opakovanými dávkami v období ekvivalentnom prvému trimestru gravidity dávky denosumabu, ktoré viedli k 9-násobnej systémovej expozícii odporúčanej dávky pre ľudí, nevyvolali toxicitu pre matku ani poškodenie plodu u obdobie ekvivalentné prvému trimestru; fetálne lymfatické uzliny však neboli vyšetrené.
V ďalšej štúdii na opiciach cynomolgus, ktorým sa počas gravidity podával denosumab, pri systémovej expozícii 12 -násobku dávky pre ľudí došlo k zvýšeniu mŕtveho dieťaťa a postnatálnej úmrtnosti; abnormálny rast kostí, čo malo za následok zníženie pevnosti kostí, zníženú krvotvorbu a malígny zubný kaz; absencia periférnych lymfatických uzlín; a znížený rast novorodencov. Úroveň dávky, ktorá by mohla byť negatívna pre reprodukčné účinky, nebola stanovená. Potom, 6 mesiacov po narodení, zmeny kostí vykazovali zotavenie a nemali žiadny vplyv na zubnú erupciu. Účinky na lymfatické uzliny a zubné poruchy však pretrvávali a boli pozorované v jednej minimálnej až strednej mineralizácii vo viacerých tkanivách (liečba korelácia neistá). Neexistoval žiadny dôkaz o poškodení matky pred pôrodom. Materské nežiaduce účinky sa počas pôrodu vyskytovali len zriedka. Vývoj prsnej žľazy matky bol normálny.
V predklinických štúdiách kvality kostí vykonaných na opiciach dlhodobo liečených denosumabom sprevádzal znížený obrat kostí zlepšenú pevnosť kostí a normálnu histológiu.
U samcov myší geneticky upravených tak, aby exprimovali ľudský RANKL (knock-in myši) a podrobených transkortikálnej zlomenine, denosumab v porovnaní s kontrolnou skupinou oneskoril odstránenie chrupavky a remodeláciu kalusu, ale biomechanická sila nebola nepriaznivo ovplyvnená.
Absencia laktácie v dôsledku inhibície dozrievania mliečnej žľazy (vývoj lobulo-alveolárnych štruktúr mliečnej žľazy počas gravidity) bola pozorovaná u knockoutovaných myší, ktoré neexprimujú RANK alebo RANKL, ako aj zhoršená tvorba knockoutovaných novonarodených myší RANK / RANKL strata hmotnosti, znížený rast kostí, zmenené rastové platničky a chýbajúca zubná erupcia. Znížený rast kostí, zmenené rastové platničky a zhoršená zubná erupcia boli pozorované aj v štúdiách na novorodených potkanoch, ktorým boli podané inhibítory RANKL; tieto zmeny boli čiastočne reverzibilné po vysadení inhibítora RANKL Dospievajúci primáti liečení 2,7- a 15-násobnými dávkami denosumabu (dávky 10 a 50 mg / kg) vykazovali anomálie ca. rastové línie. Liečba denosumabom môže preto narušiť rast kostí u detí s otvorenými rastovými platničkami a inhibovať zubnú erupciu.
06.0 FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE -
06.1 Pomocné látky -
Ľadová kyselina octová *
Hydroxid sodný (na úpravu pH) *
Sorbitol (E420)
Voda na injekciu
* Acetátový pufor sa získava zmiešaním kyseliny octovej a hydroxidu sodného
06.2 Nekompatibilita “-
Pretože neexistujú štúdie kompatibility, tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi.
06.3 Obdobie platnosti “-
3 roky.
XGEVA sa môže uchovávať pri izbovej teplote (do 25 ° C) až 30 dní v pôvodnom obale. Po vybratí z chladničky sa musí XGEVA použiť do 30 dní.
06.4 Špeciálne opatrenia na uchovávanie -
Uchovávajte v chladničke (2 ° C - 8 ° C).
Neuchovávajte v mrazničke.
Injekčnú liekovku uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.
06.5 Charakter vnútorného obalu a obsah balenia -
1,7 ml roztoku v injekčnej liekovke na jednorazové použitie (sklo typu I) so zátkou (potiahnutou elastomérnym fluórpolymérom) a tesnením (hliník) s vyklápacím viečkom.
Veľkosť balenia je jedna, tri alebo štyri injekčné liekovky.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
06.6 Pokyny na použitie a zaobchádzanie s liekom -
Pred podaním je potrebné roztok XGEVA vizuálne skontrolovať. Roztok môže obsahovať stopy priesvitných až bielych častíc proteínu.Roztok nevstrekujte, ak je zakalený alebo má zmenenú farbu. Nepretrepávajte nadmerne. Aby ste sa vyhli problémom v mieste podania injekcie, nechajte injekčnú liekovku pred injekciou dosiahnuť izbovú teplotu (do 25 ° C) a podávajte pomaly. Vstreknite celý obsah injekčnej liekovky. Na podanie denosumabu sa odporúča oceľová ihla veľkosti 27. Nepoužívajte injekčnú liekovku opakovane.
Nepoužitý liek a odpad z tohto lieku musí byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi predpismi.
07.0 DRŽITEĽ „REGISTRÁCIE NA REGISTRÁCII“ -
Amgen Europe B.V.
Minervum 7061
NL-4817 ZK Breda
Holandsko
08.0 REGISTRAČNÉ ČÍSLO -
EU/1/11/703/001
EU/1/11/703/002
EU/1/11/703/003
041300017
041300029
09.0 DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE ALEBO OBNOVENIA REGISTRÁCIE -
Dátum prvej registrácie: 13. júla 2011
Dátum posledného obnovenia: 4. apríla 2016
10.0 DÁTUM REVÍZIE TEXTU -
December 2016