Aktívne zložky: Vakcína proti ľudskému papilomavírusu [typy 6, 11, 16, 18] (rekombinantná, adsorbovaná)
Gardasil, injekčná suspenzia
Zdrojový leták: AIFA (Talianska agentúra pre lieky). Obsah zverejnený v januári 2016. Súčasné informácie nemusia byť aktuálne.
Aby ste mali prístup k najaktuálnejšej verzii, odporúča sa navštíviť webovú stránku AIFA (Talianska agentúra pre lieky). Vylúčenie zodpovednosti a užitočné informácie.
01.0 NÁZOV LIEKU
VSTREKOVATEĽNÉ POZASTAVENIE GARDASILU
02.0 KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
1 dávka (0,5 ml) obsahuje približne:
Proteín L1 ľudského papilomavírusu 1 typu 6 20 mcg
Proteín L1 ľudského papilomavírusu typu 1 11 40 mcg
Proteín L1 ľudského papilomavírusu typu 16, 40 mcg
Proteín L1 ľudského papilomavírusu typu 18, 20 mcg
1 Ľudský papilomavírus = HPV.
2 L1 proteín vo forme vírusom podobných častíc produkovaných kvasinkovými bunkami (Saccharomycescerevisiae CANADE 3C-5 (kmeň 1895)) technológiou rekombinantnej DNA.
3 adsorbovaný na adjuvans amorfného síranu hydroxyfosforečnanu hlinitého (0,225 miligramu Al).
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
03.0 LIEKOVÁ FORMA
Injekčná suspenzia.
Pred pretrepaním sa Gardasil môže javiť ako číra kvapalina s bielou zrazeninou. Po dôkladnom premiešaní sa javí ako biela, opalizujúca kvapalina.
04.0 KLINICKÉ INFORMÁCIE
04.1 Terapeutické indikácie
Gardasil je očkovacia látka indikovaná na použitie od 9 rokov na prevenciu:
- prekancerózne genitálne lézie (krčka maternice, vulvy a vagíny), prekancerózne análne lézie, rakoviny krčka maternice a rakoviny konečníka spôsobené rôznymi onkogénnymi typmi ľudského papilomavírusu (HPV)
- genitálne lézie (condyloma acuminata) spôsobené špecifickými druhmi HPV
Dôležité informácie týkajúce sa podporných údajov pre terapeutické indikácie nájdete v častiach 4.4 a 5.1.
Použitie Gardasilu musí byť stanovené v súlade s oficiálnymi odporúčaniami.
04.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Dávkovanie
Jednotlivci od 9 do 13 rokov vrátane
Gardasil sa môže podávať podľa schémy s 2 dávkami (0,5 ml po 0,6 mesiaci) (pozri časť 5.1).
Ak je druhá dávka očkovacej látky podaná skôr ako 6 mesiacov po prvej dávke, má sa podať vždy tretia dávka.
Alternatívne sa Gardasil môže podávať podľa schémy troch dávok (0,5 ml v 0, 2, 6 mesiacoch).
Druhá dávka sa má podať najmenej jeden mesiac po prvej dávke a tretia dávka najmenej 3 mesiace po druhej dávke. Všetky tri dávky sa majú podať do 1 roka.
Jednotlivci vo veku 14 a viac rokov
Gardasil sa má podávať podľa schémy troch dávok (0,5 ml po 0, 2, 6 mesiacoch).
Druhá dávka sa má podať najmenej jeden mesiac po prvej dávke a tretia dávka sa má podať najmenej 3 mesiace po druhej dávke. Všetky tri dávky sa majú podať do 1 roka.
Použitie Gardasilu musí byť v súlade s oficiálnymi odporúčaniami.
Pediatrická populácia:
Bezpečnosť a účinnosť Gardasilu u detí mladších ako 9 rokov neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje (pozri časť 5.1).
Odporúča sa, aby jednotlivci, ktorí dostali prvú dávku očkovacej látky Gardasil, absolvovali očkovaciu schému s očkovacou látkou Gardasil (pozri časť 4.4).
Potreba posilňovacej dávky nebola stanovená.
Spôsob podávania
Očkovacia látka sa má podať intramuskulárnou injekciou. Preferovaným miestom je deltoidná oblasť nadlaktia alebo horná anterolaterálna oblasť stehna.
Gardasil sa nesmie podávať intravaskulárne. Subkutánne a intradermálne podanie sa neskúmalo. Tieto spôsoby podávania sa neodporúčajú (pozri časť 6.6).
04.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.
Jedinci, u ktorých sa po podaní dávky očkovacej látky vyvinú príznaky svedčiace o precitlivenosti, by nemali dostávať ďalšie dávky očkovacej látky Gardasil.
Podanie očkovacej látky Gardasil sa má odložiť u osôb trpiacich akútnym závažným horúčkovým ochorením. Prítomnosť menšej infekcie, ako je mierna infekcia horných dýchacích ciest alebo mierna horúčka, však nie je kontraindikáciou imunizácie.
04.4 Špeciálne upozornenia a vhodné opatrenia pri používaní
Rozhodnutie očkovať subjekt musí brať do úvahy riziko predchádzajúcej expozície HPV a potenciálny prínos očkovania.
Tak ako všetky injekčné vakcíny, aj v prípade zriedkavej anafylaktickej reakcie po podaní vakcíny musí byť vždy k dispozícii adekvátna lekárska starostlivosť.
Synkopa (mdloby) sa môže vyskytnúť po alebo po akomkoľvek očkovaní, najmä u dospievajúcich, ako psychogénna odpoveď na injekciu ihlou. Tento jav môže byť sprevádzaný rôznymi neurologickými poruchami, ako sú prechodné poruchy videnia, parestézia a tonické pohyby. -Klonické končatiny počas fáza obnovy, preto by mali byť očkované subjekty pozorované približne 15 minút po podaní vakcíny.
Je dôležité, aby boli zavedené adekvátne postupy, aby sa predišlo zraneniam spôsobeným mdlobou.
Tak ako pri iných očkovacích látkach, očkovanie vakcínou Gardasil nemusí zaistiť ochranu všetkých očkovaných osôb.
Gardasil bude chrániť iba pred chorobami spôsobenými HPV typmi 6, 11, 16 a 18 a v obmedzenej miere pred chorobami spôsobenými niektorými príbuznými typmi HPV (pozri časť 5.1). Preto je potrebné aj naďalej dodržiavať primerané opatrenia proti sexuálne prenosným chorobám.
Gardasil je indikovaný len na profylaktické použitie a nemá žiadny vplyv na aktívne infekcie alebo potvrdené klinické ochorenie HPV. Gardasil nepreukázal terapeutický účinok. Očkovacia látka preto nie je indikovaná na liečbu rakoviny krčka maternice, dysplastických lézií krčka maternice, vulvy a vagíny alebo genitálnych bradavíc vysokého stupňa. Očkovacia látka tiež nie je indikovaná na prevenciu progresie iných existujúcich lézií súvisiacich s ľudským papilomavírusom.
Gardasil nezabráni zraneniu spôsobenému vakcínovým typom HPV u jedincov infikovaných v čase očkovania rovnakým typom HPV (pozri časť 5.1).
Pri použití Gardasilu u dospelých žien je potrebné vziať do úvahy variabilitu prevalencie typov HPV v rôznych geografických oblastiach.
Očkovanie nenahrádza rutinný skríning krčka maternice. Pretože žiadna očkovacia látka nie je 100% účinná a pretože Gardasil nechráni pred všetkými typmi HPV alebo už existujúcimi infekciami HPV, rutinný skríning krčka maternice je naďalej kritický a mal by sa vykonávať v súlade s miestnymi odporúčaniami.
Bezpečnosť a imunogenicita vakcíny bola hodnotená u jedincov so známou infekciou vírusom ľudskej imunodeficiencie (HIV) vo veku 7 až 12 rokov (pozri časť 5.1). Ľudia so zníženou imunitnou odpoveďou v dôsledku použitia silnej imunosupresívnej terapie, genetického defektu alebo iných príčin nemusia na očkovaciu látku reagovať.
Táto očkovacia látka sa má podávať opatrne osobám s trombocytopéniou alebo inou poruchou koagulácie, pretože u týchto osôb môže po intramuskulárnom podaní dôjsť ku krvácaniu.
V súčasnosti prebiehajú dlhodobé predĺžené štúdie na stanovenie trvania ochrany (pozri časť 5.1).
Neexistujú žiadne údaje o bezpečnosti, imunogenite alebo účinnosti na podporu zameniteľnosti očkovacej látky Gardasil s inými vakcínami proti HPV.
04.5 Interakcie s inými liekmi a iné formy interakcie
Zo všetkých klinických štúdií boli vylúčení jedinci, ktorí dostali imunoglobulíny alebo produkty z ľudskej krvi v priebehu 6 mesiacov pred prvou dávkou očkovacej látky.
Použitie s inými vakcínami
Súbežné podanie očkovacej látky Gardasil (rekombinantná) proti rôznym miestam vpichu injekčných vakcín neinterferuje s imunitnou odpoveďou na typy HPV. Séroprotektívna hladina anti-HBs ≥ 10 mIU / ml) sa nezmenila (96,5% na súbežné očkovanie a 97,5% na očkovaciu látku proti hepatitíde B podávanú samostatne).
Priemerné geometrické titre anti-HBs protilátok boli pri súbežnom podávaní znížené, klinický význam tohto pozorovania však nebol stanovený.
Gardasil sa môže podávať súbežne s kombinovanou posilňovacou vakcínou obsahujúcou diftériu (d) a tetanus (T) spolu s čiernym kašľom [acelulárnou zložkou] (ap) a / alebo [inaktivovanou] poliomyelitídou (IPV) (vakcíny dTap, dT-IPV, dTap- IPV) bez toho, aby akýmkoľvek spôsobom zasahoval do imunitnej odpovede na rôzne zložky každej vakcíny. Nižší trend hladín GMT anti-HPV bol však pozorovaný v skupine pacientov, ktorým bolo súbežne podávané.
Klinický význam tohto pozorovania nie je známy. Tieto údaje sú založené na výsledkoch pozorovaných v klinickej štúdii uskutočnenej podaním kombinovanej vakcíny dTap-IPV súbežne s prvou dávkou očkovacej látky Gardasil (pozri časť 4.8).
Súbežné podávanie očkovacej látky Gardasil s inými vakcínami, ako sú uvedené vyššie, sa neskúmalo.
Používajte s hormonálnou antikoncepciou
V klinických skúšaniach 57,5% žien vo veku 16 až 26 rokov a 31,2% žien vo veku 24 až 45 rokov, ktoré dostávali očkovaciu látku Gardasil, používalo počas očkovania hormonálnu antikoncepciu. Zdá sa, že používanie hormonálnej antikoncepcie neovplyvnilo imunitnú odpoveď na Gardasil.
04.6 Gravidita a laktácia
Tehotenstvo
Neboli vykonané žiadne špecifické štúdie očkovania u tehotných žien. Počas programu klinického vývoja 3 819 žien (z ktorých 1894 dostalo očkovaciu látku a 1 925 placebo) vyvinulo najmenej jedno tehotenstvo. Neboli zaznamenané žiadne významné rozdiely v type abnormalít alebo v podiele neúspešných tehotenstiev u žien, ktoré dostávali Gardasil a u tých, ktoré dostávali placebo. Tieto údaje o tehotných ženách (viac ako 1 000 postihnutých prípadov) nenaznačujú žiadne malformácie alebo toxicitu pre plod / novorodenca.
Údaje o podávaní Gardasilu počas tehotenstva neposkytli žiadne správy o bezpečnosti použitia. Tieto údaje však nie sú dostatočné na to, aby bolo možné odporučiť používanie očkovacej látky Gardasil počas gravidity. Očkovanie by sa preto malo odložiť až do ukončenia tehotenstva.
Čas kŕmenia
U dojčiacich matiek, ktoré dostávali očkovaciu látku Gardasil alebo placebo počas očkovacieho obdobia klinických štúdií, bol výskyt nežiaducich reakcií u matiek a dojčiat porovnateľný v skupine s očkovacou látkou a placebom. Okrem toho bola imunogenita očkovacej látky porovnateľná medzi dojčiacimi matkami a ženami, ktoré boli bez laktácie počas podávania vakcíny.
Preto sa Gardasil môže používať počas dojčenia.
Plodnosť
Štúdie na zvieratách nepreukázali priame ani nepriame škodlivé účinky na reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). U potkanov nebol pozorovaný žiadny vplyv na fertilitu samcov (pozri časť 5.3).
04.7 Účinky na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
04.8 Nežiaduce účinky
A. Zhrnutie bezpečnostného profilu
V 7 klinických štúdiách (vrátane 6 placebom kontrolovaných) dostávali zaradení jednotlivci buď Gardasil alebo placebo v deň zaradenia a približne 2 a 6 mesiacov po zaradení. Niekoľko jednotlivcov (0,2%) prerušilo štúdiu kvôli nežiaducim reakciám. Bezpečnosť bola hodnotená pre celú študovanú populáciu (6 štúdií) aj pre vopred definovanú podskupinu študovanej populácie (1 štúdia) na základe dohľadu nad očkovacím preukazom (VRC - očkovací preukaz), do 14 dní po každej injekcii Gardasilu alebo placeba. Jedinci, ktorí boli monitorovaní na základe dohľadu prostredníctvom očkovacieho preukazu VRC, zahŕňali 10 088 jedincov, ktorí dostali očkovaciu látku Gardasil (vrátane 6 995 žien vo veku 9 až 45 rokov a 3 093 mužov vo veku 9 až 26 rokov v čase zaradenia) a 7 995 osôb, ktoré dostávali placebo ( 5 692 žien a 2 303 mužov).
Najčastejšími pozorovanými nežiaducimi reakciami boli reakcie v mieste vpichu (77,1% očkovaných do 5 dní po každom očkovaní) a bolesť hlavy (16,6% očkovaných). Tieto nežiaduce reakcie boli spravidla miernej alebo strednej intenzity.
B. Súhrnná tabuľka nežiaducich reakcií
Klinické štúdie
Tabuľka 1 uvádza nežiaduce reakcie súvisiace s očkovaním, ktoré boli pozorované u subjektov, ktoré dostávali Gardasil s frekvenciou najmenej 1,0%a tiež častejšie ako u subjektov, ktoré dostávali placebo. Reakcie boli zoskupené podľa frekvencie podľa nasledujúcej konvencie :
[Veľmi časté (≥ 1/10); Časté (≥ 1/100 až
Skúsenosti po uvedení lieku na trh
Tabuľka 1 obsahuje aj ďalšie nežiaduce udalosti, ktoré boli spontánne hlásené počas postmarketingového používania očkovacej látky Gardasil na celom svete. Keďže tieto udalosti boli hlásené dobrovoľne z neistej veľkosti populácie, nie je vždy možné spoľahlivo odhadnúť. Ich frekvenciu alebo vytvoriť príčinnú súvislosť s expozíciou vakcíny. V dôsledku toho je frekvencia týchto nežiaducich udalostí definovaná ako "neznáme".
Tabuľka 1: Nežiaduce udalosti po podaní Gardasilu počas štúdií klinický a postmarketingový dohľad
* Nežiaduce účinky po uvedení lieku na trh (frekvenciu nemožno odhadnúť z dostupných údajov)
1 V klinických štúdiách boli závraty ako bežná nežiaduca reakcia u žien. U mužov nebol závrat u očkovaných subjektov pozorovaný častejšie ako u subjektov, ktoré dostávali placebo.
Okrem toho boli v klinických skúšaniach s frekvenciou menej ako 1%pozorované nežiaduce reakcie, ktoré skúšajúci považovali za súvisiace s očkovacou látkou alebo placebom:
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Veľmi zriedkavé: bronchospazmus.
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Zriedkavé: žihľavka.
V skupine s Gardasilom bolo hlásených deväť prípadov (0,06%) žihľavky a v skupine s placebom obsahujúcim adjuvans bolo pozorovaných 20 prípadov (0,15%).
Počas klinických štúdií hlásili jednotlivci v populácii hodnotenej z hľadiska bezpečnosti pri používaní akékoľvek nové zdravotné ťažkosti počas obdobia sledovania. Medzi 15 706 jedincami, ktorí dostali Gardasil a 13 617 jedincami, ktorí dostávali placebo, bolo hlásených 39 prípadov nešpecifickej artritídy / artropatie, vrátane 24 v skupine s Gardasilom a 15 v skupine s placebom.
V klinickej štúdii zahŕňajúcej 843 zdravých dospievajúcich (mužov a ženy) vo veku 11 až 17 rokov podanie prvej dávky očkovacej látky Gardasil súčasne s kombinovaným záškrtom, tetanom, čiernym kašľom [acelulárnou zložkou] a [inaktivovanou] poliomyelitídou ukázalo, že miesto vpichu po súbežnom podávaní boli častejšie hlásené opuch a bolesť hlavy. Pozorované rozdiely boli
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité, pretože umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia.
04,9 Predávkovanie
Boli hlásené prípady podávania vyšších ako odporúčaných dávok Gardasilu.
Profil nežiaducich účinkov hlásený v prípade predávkovania bol vo všeobecnosti porovnateľný s profilom jednotlivých odporúčaných dávok Gardasilu.
05.0 FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
05.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Vírusová vakcína, ATC kód: J07BM01
Mechanizmus akcie
Gardasil je rekombinantná neinfekčná adjuvantná štvorvalentná vakcína pripravená z vysoko purifikovaných vírusom podobných častíc (VLP) z hlavného kapsidového proteínu L1 HPV typov 6, 11, 16 a 18.
VLP neobsahujú vírusovú DNA, nemôžu infikovať bunky, reprodukovať ani spôsobovať choroby.
HPV infikuje iba ľudí, ale štúdie na zvieratách s podobnými papilomavírusmi naznačujú, že účinnosť vakcín L1 VLP je sprostredkovaná rozvojom imunitnej odpovede humorálneho typu. Odhaduje sa, že HPV 16 a HPV 18 sú zodpovedné za približne 70% rakoviny krčka maternice a 75-80% análnych rakovín; z 80% adenokarcinómu in situ (AIS); zo 45-70% intraepiteliálnych novotvarov krčka maternice vysokého stupňa (CIN 2/3); 25% intraepiteliálnych novotvarov krčka maternice nízkeho stupňa (CIN 1); približne 70% intraepiteliálnych novotvarov vulvy (VIN 2/3) a vagíny (VaIN 2/3) súvisiacich s HPV vysokého stupňa súvisiacich s HPV a 80% vysokých análny intraepiteliálny novotvar (AIN 2/3).
HPV 6 a 11 sú zodpovedné za približne 90% genitálnych bradavíc a 10% nízkostupňových intraepiteliálnych novotvarov krčka maternice (CIN 1). CIN 3 a AIS boli považované za priame prekurzory invazívneho rakoviny krčka maternice.
Termín „prekancerózne genitálne lézie“ uvedený v časti 4.1 identifikuje intraepiteliálnu neopláziu krčka maternice (CIN 2/3) vysokého stupňa, intraepiteliálnu neopláziu vulvy (VIN 2/3) a intraepiteliálnu neopláziu vysokého stupňa vagíny (VaIN 2/3).
Termín "análne prekancerózne lézie" uvedený v časti 4.1 zodpovedá análnej intraepiteliálnej neoplázii vysokého stupňa (AIN 2/3).
Indikácia je založená na demonštrácii účinnosti očkovacej látky Gardasil u žien vo veku 16 až 45 rokov a mužov vo veku 16 až 26 rokov a na preukázaní imunogenicity Gardasilu u detí a dospievajúcich vo veku 9 až 15 rokov.
Klinické štúdie
Účinnosť u žien vo veku 16 až 26 rokov
Účinnosť očkovacej látky Gardasil u žien vo veku 16 až 26 rokov bola hodnotená v 4 randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných klinických štúdiách fázy II a III, ktoré zahŕňali celkom 20 541 žien, ktoré boli zaradené a očkované. Bez predbežného skríningu prítomnosti o infekcii HPV.
Primárne cieľové ukazovatele účinnosti zahŕňali lézie vulvy a vagíny (genitálne bradavice, VIN, VaIN) a akékoľvek CIN a rakoviny krčka maternice súvisiace s HPV typu 6, 11, 16 alebo 18 (protokol 013, FUTURE I), CIN 2/3 a " adenokarcinóm in situ (AIS) a rakoviny krčka maternice súvisiace s „HPV typu 16 alebo 18 (protokol 015, FUTURE II), perzistentná infekcia a súvisiace ochorenia HPV typu 6, 11, 16 alebo 18 (protokol 007); a perzistentná infekcia súvisiaca s HPV typ 16 (protokol 005).
Výsledky účinnosti sú uvedené na základe kombinovanej analýzy rôznych študijných protokolov. Účinnosť pre CIN 2/3 alebo AIS súvisiace s HPV 16/18 je založená na údajoch extrahovaných z protokolov 005 (iba konečné ukazovatele súvisiace s typom 16), 007, 013 a 015. Účinnosť pre všetky ostatné sledované parametre je založená na protokoloch 007, 013 a 015. Medián trvania následného obdobia pre tieto štúdie v protokoloch 005, 007, 013 a 015 bol 4, 3, 3 a 3 roky. Medián trvanie následného sledovania kombinovaných protokolov (005, 007, 013 a 015) bolo 3,6 roka. Výsledky jednotlivých štúdií podporujú výsledky kombinovaných analýz. Ukázalo sa, že Gardasil je účinný proti chorobám HPV spôsobeným každým z štyri typy HPV obsiahnuté vo vakcíne. Na konci štúdie boli jedinci zaradení do dvoch štúdií fázy III (protokol 013 a protokol 015) sledovaní až 4 roky (priemer 3,7 roka).
Cervikálna intraepiteliálna neoplázia (CIN) (stredne závažná až závažná dysplázia) a adenokarcinóm in situ (AIS) stupňa 2/3 sa v klinických skúšaniach používali ako náhradný klinický marker rakoviny krčka maternice.
Účinnosť u žien naivných voči typom HPV obsiahnutým vo vakcíne
Primárne analýzy účinnosti s ohľadom na typy HPV obsiahnuté vo vakcíne (HPV 6, 11, 16 a 18) sa vykonali v populácii podľa protokolu (PPE) Účinnosť podľa protokolu) (napr. všetky 3 očkovania do 1 roka od zaradenia, žiadna významná odchýlka od protokolu štúdie a naivita na príslušné typy HPV pred dávkou 1 a až 1 mesiac po dávke 3 (7. mesiac) Účinnosť sa merala od návštevy do 7. mesiaca. Celkovo, 73% žien bolo naivných (PCR negatívnych a séronegatívnych) pre všetky 4 typy HPV.
Tabuľka 2 uvádza výsledky účinnosti na súvisiace koncové body analyzované po 2 rokoch od zaradenia a na konci štúdie (medián trvania sledovania = 3,6 roka) v populácii podľa protokolu.
V doplnkovej analýze bola účinnosť Gardasilu hodnotená proti CIN 3 a AIS súvisiacim s HPV 16/18.
Tabuľka 2: Analýza účinnosti Gardasilu proti cervikálnym léziám vysokého stupňa v populácii PPE
* Počet jedincov s aspoň jednou následnou návštevou po 7. mesiaci
** na základe virologických dôkazov je prvý prípad CIN 3 u chronicky infikovaného pacienta s HPV 52 pravdepodobne v príčinnej súvislosti s HPV 52. Len u 1 z 11 vzoriek bol zistený HPV 16 (v mesiaci 32,5) a bol nedetegované v tkanive zozbieranom a vyšetrenom počas slučkovej elektro-excíznej procedúry (LEEP). V druhom prípade CIN 3 pozorovaného u pacienta infikovaného HPV 51 v 1. deň (v 2 z 9 vzoriek) bol HPV 16 nájdený v biopsii v 51. mesiaci (v 1 z 9 vzoriek) a HPV 56 bol zistený v 3 z 9 vzoriek v 52. mesiaci na tkanive odobratom a vyšetrenom počas LEEP.
*** Pacienti boli sledovaní až 4 roky (medián 3,6 roka)
Poznámka: Percentuálne hodnoty a intervaly spoľahlivosti boli normalizované s ohľadom na čas sledovania na osobu.
Na konci štúdie a v kombinovaných protokoloch,
účinnosť Gardasilu proti CIN 1 súvisiacemu s HPV 6, 11, 16, 18 bola 95,9% (95% IS: 91,4-98,4), účinnosť Gardasilu proti CIN alebo AIS súvisiacemu s HPV 6, 11, 16, 18 bola 96,0% (95% IS: 92,3-98,2), účinnosť Gardasilu proti VIN2 / 3 a VaIN 2/3 v súvislosti s HPV 6, 11, 16, 18, bola 100% (95% IS: 67,2-100) a 100 % (95% IS: 55,4-100), v tomto poradí.
Účinnosť Gardasilu proti genitálnym bradaviciam súvisiacim s HPV 6, 11, 16, 18 bola 99,0% (95% IS: 96,2-99,9).
V protokole 012 bola účinnosť Gardasilu na 6-mesačnú definíciu perzistentnej infekcie [pozitívne vzorky pri dvoch alebo viacerých po sebe nasledujúcich návštevách s odstupom 6 mesiacov (± 1 mesiac) alebo viac] 98,7 % (95 % IS: 95,1-99,8) pre HPV. 16 a 100,0% (95% IS: 93,2-100,0) pre HPV 18, až po 4 rokoch sledovania (priemerná hodnota 3,6 roka). Pri 12-mesačnej definícii perzistentnej infekcie bola účinnosť 100,0% (95 % CI: 93,9-100,0) oproti HPV 16 a 100,0 % (95 % CI: 79,9-100,0) oproti HPV 18.
Účinnosť u žien s evidentnou infekciou alebo ochorením HPV 6, 11, 16 alebo 18 v 1. deň Neexistoval žiadny dôkaz ochrany pred ochorením spôsobeným typmi HPV obsiahnutými vo vakcíne, na ktorú boli ženy v 1. deň PCR pozitívne.U žien, ktoré už boli pred očkovaním infikované jedným alebo viacerými druhmi HPV obsiahnutými vo vakcíne, sa zistilo, že sú chránené pred klinickým ochorením spôsobeným inými typmi HPV obsiahnutými vo vakcíne.
Účinnosť u žien s infekciou alebo ochorením HPV 6, 11, 16 alebo 18 a bez nich
Populácia úmysel liečiť upravený (ITT) zahŕňal ženy, ktoré absolvovali najmenej jedno očkovanie bez ohľadu na východiskový stav HPV v deň 1 a pre ktoré sa počty prípadov začali od 1. mesiaca po dávke 1. Táto populácia je podobná všeobecnej populácii žien, pokiaľ ide o prevalenciu HPV infekcia alebo choroba pri zápise. Výsledky sú uvedené v tabuľke 3.
Tabuľka 3: Účinnosť Gardasilu proti cervikálnym léziám vysokého stupňa v populácii Upravená ITT, ktorá zahŕňala ženy bez ohľadu na východiskový stav HPV
* Počet jedincov s aspoň jednou následnou návštevou po 30 dňoch od 1. dňa
** Percento účinnosti sa vypočíta na základe kombinovaných protokolov. Účinnosť pre CIN 2/3 alebo AIS súvisiaci s HPV 16/18 je založená na údajoch extrahovaných z protokolov 005 (iba súvisiace ukazovatele typu 16), 007, 013 a 015. Pacienti boli sledovaní až 4 roky (medián 3,6 roka).
Poznámka: Percentuálne hodnoty a intervaly spoľahlivosti boli normalizované s ohľadom na čas sledovania na osobu.
Účinnosť proti VIN 2/3 súvisiacemu s HPV 6, 11, 16, 18 bola 73,3% (95% IS: 40,3-89,4), proti VaIN súvisiacemu s HPV 6 2/3, 11, 16, 18, bola 85,7% ( 95% IS: 37,6-98,4) a proti genitálnym bradaviciam súvisiacim s HPV 6, 11, 16, 18, to bolo 80, 3% (95% IS: 73,9-85,3) v kombinovaných protokoloch na konci štúdie.
Celkovo 12% kombinovanej študovanej populácie malo abnormálny Pap ster indikujúci CIN v 1. deň. V „prostredí žien s abnormálnymi Pap stermi v 1. deň, ktoré neboli naivné voči typom HPV obsiahnutým vo vakcíne 1. deň, l „Účinnosť vakcíny zostala vysoká. Účinnosť vakcíny nebola pozorovaná u žien s abnormálnymi stermi Pap v 1. deň, ktoré už boli infikované typmi HPV obsiahnutými vo vakcíne.
Ochrana pred celkovým vplyvom cervikálnych patológií HPV na mladé ženy vo veku od 16 do 26 rokov
Vplyv Gardasilu na celkové riziko HPV cervikálneho ochorenia (napr. Chorôb spôsobených akýmkoľvek typom HPV) bol hodnotený od 30 dní po prvej dávke u 17 599 jedincov zaradených do dvoch štúdií. Účinnosti fázy III (protokoly 013 a 015) . Medzi ženami, ktoré neboli naivné voči 14 bežným typom HPV a ktoré mali v 1. deň negatívny náter Pap, podanie očkovacej látky Gardasil znížilo výskyt CIN 2/3 alebo AIS súvisiacich s typmi HPV obsiahnutými vo vakcíne alebo bez nich. 42,7% ( 95% IS: 23,7-57,3) a incidencia genitálnych bradavíc 82,8% (95% CI: 74,3-88,8) na konci štúdie.
V upravenej populácii ITT bol prínos vakcíny vzhľadom na celkový výskyt CIN 2/3 alebo AIS (spôsobený akýmkoľvek typom HPV) a genitálnych bradavíc oveľa nižší, so znížením o 18,4% (95% CI) : 7,0-28,4) a 62,5% (95% IS: 54,0-69,5), pretože Gardasil nemá žiadny vplyv na priebeh infekcie alebo chorôb už prítomných na začiatku očkovania.
Vplyv na presvedčivé cervikálne terapeutické postupy
Vplyv Gardasilu na mieru používania presvedčivých cervikálnych terapeutických postupov bez ohľadu na typy HPV, ktoré spôsobili infekciu, bol hodnotený u 18 150 osôb zaradených do protokolov 007, 013 a 015. V populácii predtým neliečenej HPV (chápanej ako naivná) na 14 najbežnejších typov HPV a s negatívnymi stermi Pap 1. deň) Gardasil znížil percento žien, ktoré zažili presvedčivý cervikálny terapeutický postup (Loop Electro-Excision Procedure alebo Cold Blade Conization) o 41,9% (95% CI: 27,7–53,5) na konci štúdie. V populácii ITT zodpovedajúce zníženie bolo 23,9% (95% IS: 15,2–31,7).
Účinnosť na krížovú ochranu
Účinnosť očkovacej látky Gardasil proti CIN (akéhokoľvek stupňa) a CIN 2/3 alebo AIS spôsobeným 10 typmi HPV, ktoré vakcína neobsahuje (HPV 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59) , štrukturálne príbuzný s HPV 16 alebo HPV 18, bol hodnotený na základe zhromaždených údajov o účinnosti fázy III (N = 17 599) po mediáne sledovania 3,7 roka (na konci štúdie). Účinnosť bola hodnotená vzhľadom na konečné parametre, ako sú choroby spôsobené typmi HPV, ktoré nie sú obsiahnuté vo vakcíne v vopred špecifikovaných kombináciách, Štúdie neboli navrhnuté na hodnotenie účinnosti proti chorobám spôsobeným jednotlivými typmi HPV.
Primárna analýza bola vykonaná v typovo špecifických populáciách, tj. Ženy, ktoré boli séronegatívne na typ analyzovaného HPV, ale ktoré mohli byť séropozitívne na iné typy HPV (96% z celkovej populácie). Po 3 rokoch, v prvom časovom intervale , „Primárna analýza nedosiahla štatistickú významnosť pre všetky vopred špecifikované koncové body. Konečné výsledky na konci štúdie o kombinovanom výskyte CIN 2/3 alebo AIS v tejto populácii po mediáne sledovania 3,7 roka sú uvedené v tabuľke 4. V prípade koncových ukazovateľov zlúčenín bola štatisticky významná účinnosť proti patológiám HPV preukázané proti fylogeneticky príbuzným typom HPV voči HPV 16 (najmä HPV 31), zatiaľ čo u fylogeneticky príbuzných typov HPV voči HPV 18 (vrátane HPV 45) bola pozorovaná neštatisticky významná „účinnosť“. Vzhladom k 10 jednotlivým typom HPV, štatistických význam bol získaný iba pre HPV 31.
Tabuľka 4: Výsledky pre CIN 2/3 alebo AIS u jedincov † naivných voči špecifickým typom HPV (výsledky na konci štúdie)
Účinnosť u žien vo veku 24 až 45 rokov
Účinnosť Gardasilu u žien vo veku 24 až 45 rokov bola hodnotená v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej klinickej štúdii fázy III (protokol 019, FUTURE III), ktorá zahŕňala celkovo 3 817 žien, ktoré boli zaradené do očkované bez predbežného skríningu na prítomnosť „infekcie HPV“.
Primárne cieľové ukazovatele účinnosti zahŕňali kombinovaný výskyt perzistentnej infekcie (definícia 6 mesiacov), genitálne bradavice, vulvy a vaginálne lézie, všetky typy CIN, AIS a rakoviny krčka maternice súvisiace s typmi HPV. 6, 11, 16 alebo 18 a súvisiace na HPV typy 16 alebo 18. Medián trvania následného sledovania pre túto štúdiu bol 4,0 roka.
Účinnosť u žien naivných voči typom HPV obsiahnutým vo vakcíne
Primárne analýzy účinnosti boli vykonávané v populácii podľa protokolu (PPE) (t.j. všetky 3 očkovania do 1 roka od zaradenia, žiadna veľká odchýlka od protokolu štúdie a naivné voči relevantným typom HPV pred dávkou 1 a až 1 mesiac po dávke 3 (7. mesiac)). Účinnosť sa merala od návštevy do 7. mesiaca. Celkovo bolo pri registrácii 67% žien naivných (PCR negatívnych a séronegatívnych) na všetky 4 typy HPV. Účinnosť Gardasilu proti kombinovanému výskytu perzistentnej infekcie, genitálne bradavice, vulválne a vaginálne lézie, všetky CIN, AIS a rakoviny krčka maternice súvisiace s HPV typu 6, 11, 16 alebo 18, boli 88,7% (95% IS: 78,1 - 94,8).
Účinnosť Gardasilu proti kombinovanému výskytu perzistentnej infekcie, genitálnych bradavíc, lézií vulvy a vagíny, akéhokoľvek stupňa CIN, AIS a rakoviny krčka maternice súvisiacich s HPV typu 16 alebo 18 bola „84,7% (95% IS: 67,5 - 93,7).
Účinnosť u žien s a bez HPV infekcie alebo ochorenia 6, 11, 16 alebo 18 Analyzovaná populácia Plný set (tiež známa ako populácia ITT) zahŕňala ženy, ktoré absolvovali najmenej jedno očkovanie bez ohľadu na východiskový stav HPV v deň 1 a u ktorých sa počty prípadov začali od prvého dňa.Táto populácia je podobná bežnej ženskej populácii, pokiaľ ide o prevalenciu HPV infekcie alebo ochorenia pri zápise.
Účinnosť Gardasilu proti kombinovanému výskytu perzistentnej infekcie, genitálnych bradavíc, lézií vulvy a vagíny, akéhokoľvek stupňa CIN, AIS a rakoviny krčka maternice súvisiacich s HPV typu 6, 11, 16 alebo 18, bola 47,2% (95% IS : 33,5 - 58,2).
Účinnosť Gardasilu proti kombinovanému výskytu perzistentnej infekcie, genitálnych bradavíc, lézií vulvy a vagíny, akéhokoľvek CIN, AIS a rakoviny krčka maternice súvisiaceho s HPV typu 16 alebo 18 bola 41,6% (95% IS: 24,3 - 55,2).
Účinnosť u žien (16 až 45 rokov) s dôkazom predchádzajúcej infekcie typom vakcínového (séropozitívneho) HPV, ktorý už nebol zistiteľný na začiatku očkovania (PCR negatívny)
V post hoc analýzach subjektov (ktorým bola podaná najmenej jedna dávka očkovacej látky) s dôkazom predchádzajúcej infekcie typom vakcíny (séropozitívnym), ktorý už nebol na začiatku očkovania detegovateľný (negatívny na PCR), je účinnosť očkovacej látky Gardasil v prevencii stavov spôsobených recidívou rovnakého typu HPV bolo 100% (95% IS: 62,8 - 100,0; 0 vs. 12 prípadov [n = 2 572 subjektov z kombinovaných štúdií vykonaných na mladých ženách]) v porovnaní CIN 2/3 , VIN 2/3, VaIN 2/3 a genitálne bradavice súvisiace s HPV 6, 11, 16 a 18 u žien vo veku 16 až 26 rokov. Účinnosť bola 68,2% (95% IS: 17,9 - 89,5; 6 vs. 20 prípadov [n = 832 subjektov zo štúdií vykonaných na mladých a dospelých ženách kombinovaných]) proti perzistentným infekciám súvisiacim s HPV 16 a 18 u žien vo veku 16 až 45 rokov rokov.
Účinnosť u mužov vo veku 16 až 26 rokov
Účinnosť bola hodnotená proti bradaviciam vonkajších genitálií, penisu / perinea / perianálnej intraepiteliálnej neoplázie (PIN) stupňa 1/2/3 a perzistentnej infekcii súvisiacej s HPV typu 6, 11, 16, 18.
Účinnosť očkovacej látky Gardasil u mužov vo veku od 16 do 26 rokov bola hodnotená v 1 randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej klinickej štúdii fázy III (protokol 020), ktorá zahŕňala celkom 4055 mužov, ktorí boli zaradení a očkovaní bez predbežného skríningu na HPV infekcia Medián trvania sledovania bol 2,9 roka.
Účinnosť proti análnej intraepiteliálnej neoplázii (AIN stupne 1/2/3) a rakovine konečníka a perzistentnej intraanálnej infekcii bola hodnotená v podskupine 598 mužov (GARDASIL = 299; placebo = 299), patriacich do Protokolu 020, ktorí oznámili, že majú pohlavný styk s inými mužmi (populácia MSM).
Populácia MSM má vyššie riziko análnej HPV infekcie ako bežná populácia; predpokladá sa, že absolútny prínos očkovania z hľadiska prevencie rakoviny konečníka v bežnej populácii je veľmi nízky.
Infekcia HIV bola vylučovacím kritériom (pozri tiež časť 4.4).
Účinnosť u mužov, ktorí predtým neboli očkovaní, s typmi HPV
Primárne analýzy účinnosti s ohľadom na typy HPV obsiahnuté vo vakcíne (HPV 6, 11, 16, 18) sa vykonali v populácii podľa protokolu (PPE - t. J. Všetky 3 očkovania do 1 roka od zaradenia, žiadna odchýlka nebola najvyššia do protokol štúdie a naivný voči relevantným typom HPV pred dávkou 1 a až 1 mesiac po dávke 3 (7. mesiac)). Účinnosť sa merala od začiatku návštevy v 7. mesiaci. Celkom 1 833 mužov (87% heterosexuálnych subjektov a 61 % subjektov patriacich do populácie MSM) boli v čase zaradenia naivné (PCR negatívne a séronegatívne) pre všetky 4 typy HPV.
Análna intraepiteliálna neoplázia (AIN) (stredne ťažká až ťažká dysplázia) stupňa 2/3 sa používa v klinických skúšaniach ako náhradný klinický marker rakoviny konečníka.
Výsledky účinnosti pre relevantné sledované parametre analyzované na konci štúdie (medián trvania sledovania = 2,4 roka) v populácii podľa protokolu sú uvedené v tabuľke 5. Účinnosť proti PIN 1/2/3 stupňa nebola preukázaná.
Tabuľka 5: Účinnosť Gardasilu na lézie vonkajších genitálií v populácii PPE * mužov vo veku 16 až 26 rokov
* Subjekty zahrnuté v populácii PPE dostali všetky 3 očkovania do 1 roka od zaradenia, nemali žiadne zásadné odchýlky od protokolu štúdie a neboli naivní voči relevantným typom HPV pred dávkou 1 a až 1 mesiac po dávke 3 (7. mesiac).
Na konci analýzy štúdie s ohľadom na análne lézie v populácii MSM (medián trvania sledovania 2,15 roka) bol preventívny účinok proti AIN 2/3 súvisiaci s HPV typu 6, 11, 16, 18 74,9. % (95% IS: 8,8 - 95,4; 3/194 prípadov oproti 13/208) a proti AIN 2/3 súvisiace s HPV typu 16 alebo 18 bolo 86,6% (95% IS: 0,0 - 99,7; 1/194 prípadov oproti 8 /208).
Trvanie ochrany pred rakovinou konečníka nie je v súčasnosti známe. V dlhodobej rozšírenej štúdii Protokolu 020 pre 16-26-ročných mužov neboli v základnej populácii mužov očkovaných Gardasilom v základnej štúdii žiadne prípady ochorenia na HPV (genitálne bradavice súvisiace s HPV 6/11, vonkajšie genitálne lézie HPV 6/11/16/18 a AIN akéhokoľvek stupňa od HPV 6/11/16/18 v populácii MSM) sa pozorovali približne 6 rokov.
Účinnosť u mužov s predchádzajúcou infekciou alebo ochorením HPV 6, 11, 16 alebo 18 alebo bez nich
Analyzovaná populácia Plný set (tiež známa ako populácia ITT) zahŕňali mužov, ktorí absolvovali najmenej jedno očkovanie bez ohľadu na východiskový stav HPV v deň 1 a pre ktorých sa počty prípadov začali od 1. dňa. Táto populácia je podobná všeobecnej populácii dospelých mužov v porovnaní s prevalencia HPV infekcie alebo ochorenia pri zápise.
Účinnosť Gardasilu proti bradaviciam vonkajšieho genitálu HPV 6, 11, 16, 18 bola 68,1% (95% IS: 48,8 - 79,3).
Účinnosť Gardasilu proti HPV 6, 11, 16 alebo 18 a AIN 2/3 súvisiacim s HPV 16 a 18 v podštúdii MSM bola 54,2% (95% IS: 18,0 - 75, 3; 18/275 prípadov oproti 39/ 276 prípadov) a 57,5% (95% IS: -1,8 - 83,9; 8/275 prípadov oproti 19/276 prípadom).
Ochrana pred celkovým vplyvom HPV ochorenia u mužov vo veku 16 až 26 rokov
Vplyv Gardasilu na celkové riziko poranenia vonkajšieho genitálu bol hodnotený po prvej dávke u 2 545 subjektov zaradených do štúdie účinnosti fázy III (protokol 020). Medzi mužmi, ktorí predtým neužívali 14 bežných typov HPV, podanie Gardasilu znížilo výskyt lézií vonkajších genitálií súvisiacich s typmi HPV obsiahnutými vo vakcíne alebo bez nich o 81,5% (95% IS: 58,0 - 93,0).
V analyzovanej populácii Plný set (FAS) bol prínos očkovania v porovnaní s celkovým výskytom lézií vonkajších genitálií (EGL) nižší, so znížením o 59,3% (95% IS: 40,0 - 72,9), pretože Gardasil nemá žiadny vplyv na priebeh infekcie alebo chorôb prítomné už na začiatku očkovania.
Vplyv na biopsie a presvedčivé terapeutické postupy
Vplyv Gardasilu na rýchlosť vykonaných biopsií a ošetrení EGL bez ohľadu na typy HPV bol hodnotený u 2 545 jedincov zaradených do protokolu 020. V populácii HPVnaiv (naivná voči 14 bežným typom HPV) Gardasil znížil percento mužov, ktorí mali biopsiu. 54,2% (95% IS: 28,3 - 71,4) a percento tých, ktorí boli liečení 47,7% (95% IS: 18,4 - 67,1) na konci štúdie. V populácii FAS zodpovedajúce zníženie bolo 45,7% ( 95% IS: 29,0 - 58,7) a 38,1% (95% IS: 19,4 - 52,6).
Imunogenicita
Test na meranie imunitnej odpovede
Minimálna hladina protilátky spojená s ochranou nebola stanovená pre HPV vakcíny. Imunogenicita Gardasilu bola hodnotená u 20 132 dievčat a žien vo veku 9 až 26 rokov (Gardasil n = 10 723; placebo n = 9 409), u 5 417 chlapcov a mužov vo veku 9 až 26 rokov (Gardasil n = 3 109, placebo n = 2 308) a 3 819 žien vo veku od 24 do 45 rokov (Gardasil n = 1 911; placebo n = 1 908).
Na posúdenie imunogenity pre každý typ obsiahnutý vo vakcíne boli použité typovo špecifické imunoanalýzy, najmä Luminex Technology-based Competitive Assay (cLIA) s typovo špecifickými štandardmi. Tento test meria protilátky proti jednému neutralizačnému epitopu pre každý špecifický typ HPV.
Imunitné reakcie na Gardasil 1 mesiac po dávke 3
V klinických štúdiách vykonaných na ženách vo veku 16 až 26 rokov bolo 99,8%, 99,8%, 99,8%a 99,5%jedincov, ktorí dostali Gardasil, séropozitívne. Anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 a anti-HPV 18, do 1 mesiaca po dávke 3.V klinickej štúdii vykonanej na ženách vo veku 24 až 45 rokov bolo 98,4%, 98,1%, 98,8%a 97,4%jedincov, ktorí dostali Gardasil, séropozitívne na „anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti- HPV 16 a anti-HPV 18, do 1 mesiaca po dávke 3. V klinických štúdiách na mužoch vo veku 16 až 26 rokov sa 98,9%, 99,2%, 98,8% a 97,4% jedincov, ktorí dostali Gardasil, stalo séropozitívnymi na HPV 6, HPV 11 , HPV 16 a HPV 18, v uvedenom poradí, 1 mesiac po dávke 3. Gardasil indukoval „vysoko geometrický priemer“ titrov protilátok proti HPV (GMT) 1 mesiac po dávke 3 vo všetkých hodnotených vekových skupinách.
Ako sa očakávalo u žien vo veku 24 až 45 rokov (protokol 019), titre protilátok boli nižšie ako titre pozorované u mladých žien vo veku 16 až 26 rokov. Hladiny anti-HPV u jedincov v skupine s placebom, ktorí prešli infekciou HPV (séropozitívni a PCR negatívni), boli podstatne nižšie ako hladiny indukované vakcínou.
Okrem toho hladiny anti-HPV (GMT) u očkovaných osôb zostali počas alebo nad hraničnou hodnotou séra počas nasleduj dlhodobé štúdie fázy III (pozri časť o Perzistencia imunitnej odpovede Gardasil v klinických štúdiách).
„Premostenie“ účinnosti Gardasilu medzi ženami a dievčatami
Klinická štúdia (protokol 016) porovnávala imunogenitu Gardasilu u dievčat vo veku od 10 do 15 rokov s imunogenicitou pozorovanou u žien vo veku od 16 do 23 rokov. 100% ukázalo séropozitivitu na všetky sérotypy obsiahnuté vo vakcíne do 1 mesiaca od dávky 3.
Tabuľka 6 uvádza porovnanie anti HPV 6, 11, 16 a 18 GMT pozorovaných 1 mesiac po dávke 3 u dievčat vo veku 9 až 15 rokov s tými, ktoré sa pozorovali u žien vo veku 16 až 26 rokov.
Tabuľka 6: Premosťovanie imunogenity medzi 9-15 ročnými dievčatami a 16-26 ročnými ženami (populácia podľa protokolu) na základe titrov meraných metódou cLIA
Reakcie anti-HPV v 7. mesiaci u dievčat vo veku 9-15 rokov neboli nižšie ako reakcie proti HPV u žien vo veku 16-26 rokov, u ktorých bola účinnosť definovaná v štúdiách fázy III Imunogenicita bola závislá od veku a v 7. mesiaci bola anti-HPV hladiny boli výrazne vyššie u mladších jedincov mladších ako 12 rokov v porovnaní so staršími.
Na základe tohto premosťovania imunogenicity je extrapolovaná účinnosť očkovacej látky Gardasil u dievčat vo veku od 9 do 15 rokov.
„Premostenie“ účinnosti Gardasilu medzi mužmi a chlapcami
Na porovnanie imunogenicity Gardasilu u chlapcov vo veku 9 až 15 rokov a mužov vo veku od 16 do 26 rokov boli použité tri klinické štúdie (protokoly 016, 018 a 020). Vo vakcinovanej skupine od 97% 4 až 99,9% vykazovalo séropozitivitu na všetky obsiahnuté sérotypy vo vakcíne do 1 mesiaca od dávky 3.
Tabuľka 7 porovnáva anti-HPV GMT 6, 11, 16 a 18 u chlapcov vo veku 9 až 15 rokov s mužmi vo veku 16 až 26 rokov 1 mesiac po dávke 3.
Tabuľka 7: Imunogenicita premosťujúca 9–15 ročných chlapcov a starších mužov vo veku od 16 do 26 rokov (populácia podľa protokolu) na základe titrov meraných metódou cLIA
GMT - priemerný geometrický titer v mMU / ml (mMU = mili -Merck jednotky)
Odozvy anti-HPV v 7. mesiaci u chlapcov vo veku od 9 do 15 rokov neboli nižšie ako reakcie proti HPV pozorované u mužov vo veku 16 až 26 rokov, pre ktoré bola účinnosť stanovená v štúdiách fázy III. Imunogenicita bola závislá od veku a Hladiny HPV v 7. mesiaci boli významne vyššie u mladších jedincov.
Na základe tohto premosťovania imunogenicity sa odvodzuje účinnosť Gardasilu u detí vo veku od 9 do 15 rokov.
Perzistencia imunitnej odpovede Gardasil v klinických štúdiách
U žien vo veku 16-26 rokov bolo najdlhšie sledovanie imunogenity v protokole 007, kde boli pozorované GMT anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16, anti-HPV 18. V 7. mesiaci GMT klesli 24. mesiac a potom sa stabilizoval najmenej na 60. mesiac. Presné trvanie imunity podľa schémy s 3 dávkami nebolo stanovené.
V štúdiách fázy III u žien vo veku 16 až 26 rokov bolo na konci štúdie 90%, 95%, 98%a 60%jedincov, ktorí dostali Gardasil v populácii podľa protokolu vyhodnotenej na imunogenicitu, v uvedenom poradí anti -séropozitívne na HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 a anti HPV 18 s testom cLIA.
V štúdii fázy III u žien vo veku 24 až 45 rokov po mediáne sledovania 4,0 roka bolo 91,5%, 92,0%, 97,4%a 47,9%jedincov, ktorí dostali Gardasil v populácii podľa protokolu hodnotenej na imunogenicitu. séropozitívne na anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 a anti HPV 18 na test cLIA.
Muži očkovaní vakcínou Gardasil vo veku 16-26 rokov v základnej štúdii podľa protokolu 020 budú v predĺženej štúdii sledovaní až 10 rokov. V závislosti od typu HPV bolo 48 až 97% a 82 až 100% jedincov séropozitívnych na testy cLIA a IgG LIA 6 rokov po očkovaní.
Pri dlhodobejšom sledovaní u žien vo veku 16 až 45 rokov a u mužov vo veku 16 až 26 rokov jedinci, ktorí boli séronegatívni na anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16, anti-HPV 18, merané pomocou cLIA test, na konci štúdie, boli stále chránené pred klinickými prejavmi ochorenia.
Dôkaz anamnestických reakcií (imunitná pamäť)
Dôkaz anamnestickej odpovede bol pozorovaný u očkovaných žien, ktoré boli pred očkovaním séropozitívne na relevantné typy HPV. Podskupina očkovaných žien, ktoré dostali ďalšiu dávku očkovacej látky Gardasil 5 rokov po začiatku očkovacieho kurzu, ukázala rýchly a silná anamnestická odpoveď s hladinami GMT anti-HPV vyššími, ako boli pozorované jeden mesiac po dávke 3.
Subjekty infikované HIV
Akademická štúdia dokumentujúca bezpečnosť a imunogenicitu očkovacej látky Gardasil bola vykonaná na 126 subjektoch infikovaných HIV vo veku od 7 do 12 rokov (vrátane 96 očkovaných očkovacou látkou Gardasil). K sérokonverzii na všetky štyri antigény došlo u viac ako 96% subjektov. GMT boli o niečo nižšie ako je uvedené v iných štúdiách na subjektoch rovnakého veku bez infekcie HIV. Klinický význam menšej odpovede nie je známy. Profil bezpečnosti bol podobný. ako u subjektov bez HIV v iných štúdiách. Merané hladiny CD4 alebo HIV RNA v plazme neboli ovplyvnené očkovaním.
Imunitná odpoveď na očkovaciu látku Gardasil s použitím 2-dávkovej schémy u subjektov vo veku 9 až 13 rokov
Klinická štúdia ukázala, že u dievčat, ktoré dostali 2 dávky očkovacej látky proti HPV s odstupom 6 mesiacov, neboli protilátkové reakcie na 4 typy HPV jeden mesiac po poslednej dávke nižšie ako reakcie pozorované u mladých žien. Ktoré dostali 3 dávky očkovacej látky v rámci 6 mesiacov.
V 7. mesiaci bola v populácii podľa protokolu imunitná odpoveď u dievčat vo veku 9 až 13 rokov (n = 241), ktoré dostali 2 dávky očkovacej látky Gardasil (vo veku 0,6 mesiaca), nižšia ako číselne vyššia ako odpoveď u žien 16. do 26 rokov (n = 246), ktorí dostali 3 dávky Gardasilu (vo veku 0, 2, 6 mesiacov).
Pri 36-mesačnom sledovaní GMT u dievčat (2 dávky, n = 86) nezostali nižšie ako GMT u žien (3 dávky, n = 86) pre všetky 4 typy HPV.
V tej istej štúdii bola u dievčat vo veku 9 až 13 rokov imunitná odpoveď po 2-dávkovej schéme číselne nižšia ako pri 3-dávkovej schéme (n = 248 v 7. mesiaci; n = 82 v 36. mesiaci). Klinický význam týchto pozorovaní nie je známy.
Trvanie ochrany 2-dávkového plánu očkovacej látky Gardasil nebolo stanovené.
05,2 "Farmakokinetické vlastnosti
Nepoužiteľný.
05.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Štúdie toxicity po jednorazovom a opakovanom podávaní a štúdie miestnej tolerancie neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.
Gardasil indukoval špecifické protilátkové reakcie proti HPV typov 6, 11, 16 a 18 u gravidných potkanov po jednorazových alebo viacnásobných intramuskulárnych injekciách. Protilátky proti všetkým štyrom typom HPV sa prenášali na potomstvo počas gravidity a pravdepodobne počas laktácie. Neexistovali žiadne účinky súvisiace s liečbou na vývojové parametre, správanie, reprodukčnú kapacitu alebo plodnosť potomstva.
Podanie Gardasilu samcom potkanov v plnej dávke pre ľudí (120 μg celkového proteínu) nemalo žiadny vplyv na reprodukčnú schopnosť vrátane plodnosti, počtu spermií a motility a v semenníkoch neboli pozorované žiadne zjavné zmeny. Histomorfológie súvisiace s očkovaním ani účinky na hmotnosti semenníkov.
06.0 FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
06.1 Pomocné látky
Chlorid sodný
L-histidín
Polysorbát 80
Boritan sodný
Voda na injekciu
Adjuvans, pozri časť 2.
06.2 Nekompatibilita
Pretože neexistujú štúdie kompatibility, tento liek sa nesmie miešať s inými výrobkami.
06.3 Obdobie platnosti
3 roky.
06.4 Špeciálne opatrenia na uchovávanie
Uchovávajte v chladničke (2 ° C - 8 ° C).
Neuchovávajte v mrazničke. Injekčnú liekovku uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.
06.5 Charakter vnútorného obalu a obsahu balenia
0,5 ml suspenzie v injekčnej liekovke (sklo) so zátkou (chlórbutylový elastomér potiahnutý FluroTec alebo teflónom) a vyklápacím plastovým viečkom (hliníkové tesnenie), v baleniach po 1, 10 alebo 20 dávok.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
06.6 Návod na použitie a zaobchádzanie
Vakcína sa má používať tak, ako je dodaná; nie je potrebné riedenie ani rekonštitúcia.
Má sa podať celá odporúčaná dávka očkovacej látky.
Pred použitím dobre pretrepte. Tesne pred použitím je potrebné opatrne pretrepať, aby bola očkovacia látka v suspenzii.
Lieky, ktoré sa majú podávať parenterálne, sa majú pred podaním vizuálne skontrolovať na prítomnosť tuhých častíc a zmenu farby.
Nepoužívajte očkovaciu látku v prítomnosti častíc alebo ak sa zdá, že farba je zmenená.
Použitie jednodávkovej injekčnej liekovky
Odoberte 0,5 ml dávku očkovacej látky z jednodávkovej injekčnej liekovky sterilnou ihlou a injekčnou striekačkou bez konzervačných, dezinfekčných a čistiacich prostriedkov. Hneď ako sa jednodávková injekčná liekovka prepichne, vakcína sa musí ihneď vybrať a použiť a injekčná liekovka sa má zlikvidovať.
Dispozícia
Nepoužitý liek a odpad z tohto lieku musí byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi predpismi.
07.0 DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Sanofi Pasteur MSD SNC, 162 avenue Jean Jaurès, 69007 Lyon, Francúzsko
08.0 REGISTRAČNÉ ČÍSLO
EU/1/06/357/001
037311014
EU/1/06/357/002
037311026
EU/1/06/357/018
037311180
09.0 DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE ALEBO OBNOVENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie: 20. september 2006
Dátum posledného obnovenia: 22. september 2011
10.0 DÁTUM REVÍZIE TEXTU
Jún 2014
