Účinné látky: bevacizumab
Avastin 25 mg / ml infúzny koncentrát
Prečo sa používa Avastin? Načo to je?
Avastin obsahuje účinnú látku bevacizumab, humanizovanú monoklonálnu protilátku (vo všeobecnosti sú protilátky typom proteínu, ktorý je za normálnych okolností produkovaný imunitným systémom, aby pomohol telu brániť sa pred infekciou a rakovinou).
Bevacizumab sa selektívne viaže na proteín nazývaný „ľudský vaskulárny endoteliálny rastový faktor“ (VEGF), ktorý sa nachádza na výstelke krvi a lymfatických ciev tela. Proteín VEGF určuje rast krvných ciev v nádore; tieto krvné cievy zásobujú nádor živinami a kyslíkom. Hneď ako sa bevacizumab naviaže na VEGF, predíde sa rastu nádoru blokovaním vývoja ciev, ktoré dodávajú nádoru živiny a kyslík. Avastin je liek, ktorý sa používa na liečbu dospelých pacientov s pokročilou rakovinou hrubého čreva, tj hrubého čreva alebo konečníka. Avastin sa bude podávať v kombinácii s chemoterapiou obsahujúcou liek na báze fluórpyrimidínu.
Avastin sa používa aj na liečbu dospelých pacientov s metastatickým karcinómom prsníka. U pacientov s týmto typom rakoviny bude Avastin podávaný s režimom chemoterapie na báze paklitaxelu alebo kapecitabínu.
Avastin sa používa aj na liečbu dospelých pacientov s pokročilým nemalobunkovým karcinómom pľúc. Avastin sa bude podávať spolu s režimom chemoterapie na báze platiny.
Avastin sa používa aj na liečbu dospelých pacientov s pokročilým karcinómom obličiek. U pacientov s týmto typom rakoviny bude Avastin podávaný s iným typom lieku nazývaným interferón.
Avastin sa používa aj na liečbu dospelých pacientov s epiteliálnym karcinómom vaječníkov, rakovinou vajíčkovodov alebo pokročilým primárnym peritoneálnym karcinómom. U pacientov s týmto typom rakoviny bude Avastin podávaný v kombinácii s karboplatinou a paklitaxelom.
Avastin sa bude podávať v kombinácii s karboplatinou a gemcitabínom, ak sa používa u dospelých pacientov s epiteliálnym karcinómom vaječníkov, rakovinou vajíčkovodov alebo pokročilým primárnym peritoneálnym karcinómom, ktorého ochorenie sa znova prejavilo najmenej 6 mesiacov po poslednom podaní chemoterapie obsahujúcej činidlo na báze platiny.
Avastin sa bude podávať v kombinácii s paklitaxelom, topotekanom alebo pegylovaným lipozomálnym doxorubicínom, ak sa používa u dospelých pacientov s epiteliálnym karcinómom vaječníkov, rakovinou vajíčkovodov alebo pokročilým primárnym peritoneálnym karcinómom, u ktorého sa ochorenie znovu objavilo menej ako 6 mesiacov po poslednom. liečení režimom chemoterapie obsahujúcim činidlo na báze platiny.
Avastin sa používa aj na liečbu dospelých pacientov s perzistentným, rekurentným alebo metastatickým karcinómom krčka maternice.Avastin sa bude podávať v kombinácii s paklitaxelom a cisplatinou alebo alternatívne paklitaxelom a topotekanom u pacientov, ktorí nemôžu byť liečení platinou.
Kontraindikácie Keď sa Avastin nemá používať
Nepoužívajte Avastin:
- ak ste alergický (precitlivený) na bevacizumab alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku
- ak ste alergický (precitlivený) na výrobky získané z buniek vaječníkov čínskeho škrečka (CHO) alebo na iné ľudské alebo humanizované rekombinantné protilátky.
- ak ste tehotná
Opatrenia pri používaní Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Avastin
Predtým, ako použijete Avastin, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru
- Je možné, že Avastin môže zvýšiť riziko vzniku perforácií v črevnej stene. Ak máte stavy, ktoré spôsobujú zápal v bruchu (napr. Divertikulitídu, žalúdočné vredy, kolitídu spojenú s chemoterapiou), prediskutujte to so svojím lekárom.
- Avastin môže zvýšiť riziko vzniku abnormálneho spojenia alebo prechodu medzi dvoma orgánmi alebo cievami. Prítomnosť pretrvávajúceho, rekurentného alebo metastatického rakoviny krčka maternice môže viesť k zvýšenému riziku vzniku spojení medzi vagínou a ktoroukoľvek časťou gastrointestinálneho traktu.
- Tento liek môže zvýšiť riziko krvácania alebo zvýšiť riziko problémov s hojením rán po operácii. Ak sa chystáte na operáciu, ak ste mali veľký chirurgický zákrok za posledných 28 dní alebo ak máte chirurgickú ranu, ktorá sa ešte nezahojila; tento liek by ste nemali užívať.
- Avastin môže zvýšiť riziko vzniku závažných infekcií kože alebo hlbších vrstiev pod kožou, najmä ak máte perforáciu črevnej steny alebo máte problémy s hojením rán.
- Avastin môže zvýšiť výskyt vysokého krvného tlaku. Ak máte vysoký krvný tlak, ktorý nie je dostatočne kontrolovaný liekmi na krvný tlak, prediskutujte to so svojím lekárom. Pred začatím liečby Avastin.
- Tento liek zvyšuje riziko prítomnosti bielkovín v moči, najmä ak už máte vysoký krvný tlak.
- Riziko vzniku krvných zrazenín v tepnách (typ krvných ciev) sa môže zvýšiť, ak máte viac ako 65 rokov, máte cukrovku a v minulosti ste mali krvné zrazeniny v tepnách. Porozprávajte sa so svojím lekárom, pretože krvné zrazeniny môžu viesť k infarktu a mŕtvici.
- Avastin môže tiež zvýšiť riziko vzniku krvných zrazenín v žilách (typ krvných ciev).
- Tento liek môže spôsobiť krvácanie, najmä krvácanie súvisiace s nádorom. Poraďte sa so svojím lekárom, ak máte vy alebo iní členovia rodiny problémy so zrážaním krvi alebo ak z akéhokoľvek dôvodu užívate lieky na riedenie krvi.
- Je možné, že Avastin môže spôsobiť krvácanie do mozgu a okolo neho. Ak máte metastatické ochorenie postihujúce mozog, poraďte sa so svojím lekárom.
- Je možné, že Avastin môže zvýšiť riziko krvácania do pľúc vrátane krvi pri kašli alebo slinách. Porozprávajte sa so svojím lekárom, ak ste si v minulosti všimli tieto udalosti.
- Avastin môže zvýšiť riziko vzniku „srdcového zlyhania. Je dôležité, aby váš lekár vedel, či ste v minulosti užívali antracyklíny (napr. Doxorubicín, špeciálny typ chemoterapie používanej na liečbu niektorých druhov rakoviny) alebo radiačnú terapiu hrudníka. Alebo ak máte srdcové zlyhanie. choroba.
- Tento liek môže spôsobiť infekcie a zníženie počtu neutrofilov (typ krviniek dôležitých na ochranu pred baktériami).
- Možné vedľajšie účinky dýchanie, opuch alebo vyrážka.
- S liečbou Avastinom je spojený vzácny neurologický vedľajší účinok nazývaný syndróm zadnej reverzibilnej encefalopatie. Ak máte bolesti hlavy, zhoršené videnie, zmätenosť alebo záchvaty so zvýšeným krvným tlakom alebo bez neho, kontaktujte, prosím, svojho lekára.
Porozprávajte sa so svojím lekárom, aj keď sa vyššie uvedené stalo iba v minulosti.
Pred začatím liečby Avastinom alebo počas liečby Avastinom:
- ak ste mali alebo máte bolesť v ústach, zuboch a / alebo čeľusti, alebo opuch alebo zápal v ústach, alebo znecitlivenie alebo ťažkosť v čeľusti, alebo vám vypadáva zub, ihneď to oznámte svojmu lekárovi a zubárovi;
- ak sa máte podrobiť invazívnemu zubnému ošetreniu alebo zubnému chirurgickému zákroku, povedzte svojmu zubnému lekárovi, že sa liečite Avastinom, najmä ak ste dostali alebo dostávate „injekciu bisfosfonátu“. Váš lekár alebo zubný lekár vám môže navrhnúť zubnú kontrolu -pred začiatkom liečby Avastinom.
Interakcie Ktoré lieky alebo potraviny môžu zmeniť účinok Avastinu
Ak teraz užívate alebo ste v poslednom čase užívali, či práve budete užívať ďalšie lieky, povedzte to svojmu lekárovi, lekárnikovi alebo zdravotnej sestre.
Kombinácia Avastinu s iným liekom nazývaným sunitinib malát (predpísaný na rakovinu obličiek a gastrointestinálneho traktu) môže spôsobiť závažné vedľajšie účinky. Porozprávajte sa so svojím lekárom, aby ste sa presvedčili, že tieto lieky nekombinujete.
Informujte svojho lekára, ak používate terapie založené na platine alebo taxáne na liečbu metastatického rakoviny pľúc alebo prsníka. Tieto terapie v kombinácii s Avastinom môžu zvýšiť riziko závažných vedľajších účinkov.
Povedzte svojmu lekárovi, ak ste nedávno dostali alebo v súčasnej dobe dostávate radiačnú terapiu.
Upozornenia Je dôležité vedieť, že:
Deti a dospievajúci
Liečba Avastinom sa neodporúča u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov, pretože v tejto populácii pacientov nebola stanovená bezpečnosť ani výhody.
Nepodávajte Avastin deťom vo veku od 3 do 18 rokov s malígnymi nádormi mozgu a miechy, ktoré rýchlo rastú a vyvíjajú sa v mozgovom tkanive po zlyhaní liečby (relaps alebo progresívny glióm vysokého stupňa), pretože dve obmedzené štúdie preukázali neúčinnosť u týchto typov nádory.
Tehotenstvo, dojčenie a plodnosť
Ak ste tehotná, nesmiete používať Avastin. Avastin môže poškodiť nenarodené dieťa, pretože môže zastaviť tvorbu nových ciev. Váš lekár vám odporučí používať vhodnú antikoncepciu počas liečby Avastinom a najmenej 6 mesiacov po užití poslednej dávky Avastinu.
Ak ste tehotná, ak máte podozrenie, že ste tehotná počas užívania tohto lieku alebo plánujete otehotnieť v blízkej budúcnosti, ihneď sa obráťte na svojho lekára.
Počas užívania Avastinu a najmenej 6 mesiacov po užití poslednej dávky Avastinu by ste nemali dojčiť svoje dieťa, pretože Avastin môže interferovať s rastom a vývojom vášho dieťaťa.
Avastin môže znížiť ženskú plodnosť. Ďalšie informácie získate od svojho lekára.
Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom, lekárnikom alebo zdravotnou sestrou.
Vedenie vozidla a obsluha strojov
Nebolo preukázané, že by Avastin znižoval schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať nástroje alebo stroje. Pri použití Avastinu však bola hlásená somnolencia a synkopa. Ak sa u vás prejavia príznaky ovplyvňujúce váš zrak alebo koncentráciu alebo vašu schopnosť reagovať, neveďte vozidlá a neobsluhujte stroje, kým príznaky nezmiznú.
Dávka, spôsob a čas podávania Ako používať Avastin: Dávkovanie
Dávkovanie a frekvencia podávania
Potrebná dávka Avastinu závisí od vašej telesnej hmotnosti a typu liečeného rakoviny. Odporúčaná dávka je 5 mg, 7,5 mg, 10 mg alebo 15 mg na kilogram telesnej hmotnosti. Váš lekár vám predpíše Avastin v príslušnej dávke. Liečba Avastinom vám bude podávaná raz za 2 až 3 týždne. Počet infúzií, ktoré dostanete, bude závisieť od vašej reakcie na liečbu; musíte však pokračovať v liečbe, kým Avastin už nemôže zastaviť rast vášho nádoru. Váš lekár s vami nebude hovoriť.
Spôsob a cesta podávania
Avastin je infúzny koncentrát. V závislosti od dávky, ktorá vám bola predpísaná, sa časť obsahu injekčnej liekovky Avastinu alebo celá injekčná liekovka pred použitím zriedi roztokom chloridu sodného. Váš lekár alebo zdravotná sestra vám podá tento zriedený roztok Avastinu ako intravenóznu infúziu (na kvapkanie do žily). Prvá infúzia bude podaná počas 90 minút. Ak je to dobre tolerované, druhú infúziu možno podať počas 60 minút. Následné infúzie vám môžu byť podané počas 30 minút.
Podávanie Avastinu sa má dočasne prerušiť
- ak sa u vás vyvinú závažné problémy s vysokým krvným tlakom, ktoré vyžadujú liečbu liekmi na kontrolu vášho krvného tlaku,
- ak máte problémy s hojením rán po operácii,
- ak sa chystáte na „operáciu“.
Podávanie Avastinu sa musí natrvalo prerušiť, ak sa vyskytne ktorýkoľvek z nasledujúcich problémov
- závažný vysoký krvný tlak, ktorý nemožno kontrolovať vhodnými liekmi, alebo náhle a závažné zvýšenie krvného tlaku,
- prítomnosť bielkovín v moči spojená s edémom (opuchom tela),
- perforácia črevnej steny,
- abnormálne spojenie alebo priechod medzi priedušnicou a pažerákom, vnútornými orgánmi a kožou, vagínou a akýmkoľvek úsekom gastrointestinálneho traktu alebo medzi inými tkanivami, ktoré nie sú bežne spojené (fistula) a ktoré lekár považuje za závažné,
- závažné infekcie kože alebo hlbších vrstiev pod kožou,
- krvné zrazeniny v tepnách,
- krvné zrazeniny v pľúcnych cievach,
- závažné krvácanie akéhokoľvek druhu.
Predávkovanie Čo robiť, ak ste užili príliš veľa Avastinu
Ak je podaných príliš veľa Avastinu
- Môžete pociťovať silnú bolesť hlavy. V takom prípade ihneď kontaktujte svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru.
Ak zabudnete užiť dávku Avastinu
- Váš lekár rozhodne, kedy je pre vás najvhodnejšie užiť si nasledujúcu dávku Avastinu. Diskutujte o tom so svojim lekárom.
Ak prestanete užívať Avastin
Ukončenie liečby Avastinom môže zastaviť činnosť obmedzujúcu rast nádoru. Neprestaňte užívať Avastin, kým sa neporozprávate so svojim lekárom.
Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnej sestry.
Vedľajšie účinky Aké sú vedľajšie účinky Avastinu
Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.
Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii.
U pacientov liečených Avastinom kombinovaným s chemoterapiou boli pozorované nižšie uvedené vedľajšie účinky. To neznamená, že tieto vedľajšie účinky boli nevyhnutne spôsobené Avastinom.
Alergické reakcie
Ak máte alergickú reakciu, povedzte to ihneď svojmu lekárovi alebo zdravotníckemu personálu. Príznaky môžu zahŕňať: ťažkosti s dýchaním alebo bolesť na hrudníku. Môže sa tiež objaviť začervenanie kože alebo začervenanie alebo vyrážka, zimnica a chvenie, pocit na vracanie (nauzea) alebo vracanie.
Ak sa u vás vyskytne ktorýkoľvek z vedľajších účinkov popísaných nižšie, okamžite vyhľadajte pomoc.
K závažným vedľajším účinkom, ktoré môžu byť veľmi časté (postihujú viac ako 1 z 10 pacientov), patrí:
- vysoký krvný tlak,
- pocit necitlivosti alebo mravčenia v rukách alebo nohách,
- zníženie počtu krviniek vrátane bielych krviniek, ktoré pôsobia proti infekciám (môžu byť sprevádzané horúčkou), a v bunkách, ktoré prispievajú k zrážaniu krvi,
- pocit slabosti a nedostatku energie,
- únava,
- hnačka, nevoľnosť, vracanie a bolesť brucha.
K závažným vedľajším účinkom, ktoré môžu byť časté (postihujú 1 až 10 používateľov zo 100), patrí:
- perforácia čreva,
- krvácanie, vrátane krvácania do pľúc u pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc,
- tepny zablokované krvnou zrazeninou,
- žily upchaté krvnou zrazeninou,
- pľúcne cievy zablokované krvnou zrazeninou,
- žily na nohách zablokované krvnou zrazeninou,
- zástava srdca,
- problémy s hojením rán po chirurgickom zákroku,
- sčervenanie, odlupovanie, bolestivosť, bolesť alebo pľuzgiere na prstoch alebo nohách,
- zníženie počtu červených krviniek,
- nedostatok energie,
- poruchy žalúdka a čriev,
- bolesť svalov a kĺbov, svalová slabosť,
- sucho v ústach spojené so smädom a / alebo zníženým alebo tmavým močom,
- zápal ústnej sliznice, čriev, pľúc a dýchacích ciest, reprodukčných a močových ciest,
- vredy v ústach a pažeráku, ktoré môžu spôsobovať bolesť a ťažkosti s prehĺtaním,
- bolesť vrátane bolesti hlavy, chrbta a okolo panvy a konečníka,
- lokalizované abscesy,
- infekcia, a najmä infekcia krvi alebo močového mechúra,
- znížené prekrvenie mozgu alebo cievna mozgová príhoda,
- ospalosť,
- krvácanie z nosa,
- zvýšený srdcový tep (pulz),
- črevná blokáda,
- abnormálne testy moču (prítomnosť bielkovín v moči),
- dýchavičnosť alebo znížené hladiny kyslíka v krvi,
- infekcie kože alebo hlbších vrstiev kože,
- fistuly: abnormálne tubulárne spojenie medzi vnútornými orgánmi a kožou alebo inými tkanivami, ktoré nie sú navzájom bežne spojené, vrátane spojení medzi vagínou a gastrointestinálnym traktom u pacientov s rakovinou krčka maternice.
K závažným vedľajším účinkom s neznámou frekvenciou (frekvenciu nemožno odhadnúť z dostupných údajov) patrí:
- závažné infekcie kože alebo hlbších vrstiev pod kožou, najmä ak ste mali perforáciu črevnej steny alebo máte problémy s hojením rán,
- alergické reakcie (prejavy môžu zahŕňať ťažkosti s dýchaním, začervenanie tváre, vyrážku, nízky alebo vysoký krvný tlak, nízky obsah kyslíka v krvi, bolesť na hrudníku alebo nevoľnosť / vracanie),
- nepriaznivý vplyv na schopnosť žien mať deti (ďalšie odporúčania nájdete v nasledujúcich odsekoch v zozname vedľajších účinkov),
- stav mozgu s príznakmi, ako sú záchvaty (záchvaty), bolesť hlavy, zmätenosť a zmeny videnia (syndróm zadnej reverzibilnej encefalopatie (PRES)),
- príznaky, ktoré naznačujú zmeny normálnej funkcie mozgu (bolesť hlavy, poruchy videnia, zmätenosť alebo záchvaty) a vysoký krvný tlak,
- upchatie malej krvnej cievy (ciev) v obličkách,
- „abnormálne vysoký krvný tlak v cievach pľúc, ktorý spôsobuje, že pravá strana srdca pracuje ťažšie ako obvykle,
- perforácia steny chrupavky, ktorá oddeľuje nozdry,
- perforácia žalúdka alebo čriev,
- otvorená rana alebo perforácia výstelky žalúdka alebo tenkého čreva (prejavy môžu zahŕňať bolesť brucha, nadúvanie, čiernu dechtovú stolicu, krv v stolici alebo krv vo zvracaní),
- krvácanie zo spodnej časti hrubého čreva,
- poranenie ďasien, s odhalením nehojacej sa čeľustnej kosti, ktoré môže byť spojené s bolesťou a zápalom okolitého tkaniva (ďalšie odporúčania nájdete v zozname nasledujúcich odstavcov v zozname nežiaducich účinkov),
- perforácia žlčníka (príznaky a znaky môžu zahŕňať bolesť brucha, horúčku a nevoľnosť / vracanie).
Ak sa u vás vyskytne ktorýkoľvek z vedľajších účinkov popísaných nižšie, vyhľadajte pomoc čo najskôr
Veľmi časté vedľajšie účinky (postihujú viac ako 1 z 10 pacientov), ktoré neboli závažné, zahŕňajú:
- zápcha,
- strata chuti do jedla,
- horúčka,
- problémy s očami (vrátane zvýšeného slzenia),
- zmeny reči,
- zmenený pocit chuti,
- nádcha,
- suchá koža, odlupovanie a zápaly pokožky, zmena farby pokožky,
- strata telesnej hmotnosti.
Bežné vedľajšie účinky (postihujú 1 až 10 používateľov zo 100), ktoré neboli závažné, zahŕňajú:
- zmeny hlasu a chrapot.
U pacientov starších ako 65 rokov je zvýšené riziko výskytu nasledujúcich vedľajších účinkov:
- krvné zrazeniny v tepnách, ktoré môžu viesť k mŕtvici alebo infarktu
- zníženie počtu bielych krviniek a buniek, ktoré prispievajú k zrážaniu krvi,
- hnačka,
- pocit nevoľnosti,
- bolesť hlavy,
- pocit únavy,
- vysoký krvný tlak.
Avastin môže tiež spôsobiť zmeny vo výsledkoch laboratórnych vyšetrení predpísaných vašim lekárom. Patria sem: zníženie počtu bielych krviniek, najmä neutrofilov (druh bielych krviniek, ktoré pomáhajú chrániť pred infekciou) v krvi, prítomnosť bielkovín v moči, pokles draslíka, sodíka alebo fosforu (a minerál) v krvi, zvýšená hladina cukru v krvi, zvýšená hladina alkalickej fosfatázy (enzýmu) v krvi, znížený hemoglobín (nachádza sa v červených krvinkách a prenáša kyslík), čo môže byť závažné.
Bolesť v ústach, zuboch a / alebo čeľusti, opuch alebo pľuzgiere v ústach, necitlivosť alebo pocit ťažkosti v čeľusti alebo uvoľnenie zuba. Môžu to byť znaky a príznaky poškodenia kosti v čeľusti (osteonekróza).Ak sa u vás vyskytne ktorýkoľvek z týchto účinkov, ihneď to povedzte svojmu lekárovi a zubnému lekárovi.
Ženy pred menopauzou (ženy s menštruačným cyklom) si môžu všimnúť nepravidelný menštruačný cyklus, absenciu menštruácie a môžu mať negatívne dôsledky na plodnosť. Ak uvažujete o narodení dieťaťa, pred začatím liečby by ste sa o tom mali porozprávať so svojím lekárom.
Avastin bol vyvinutý a vyrobený na liečbu rakoviny intravenóznou injekciou.
Nebola vyvinutá ani vyrobená na podanie injekciou do oka.
Použitie tohto spôsobu podávania nie je preto povolené. Keď sa Avastin vpichne priamo do oka (použitie nie je schválené), môžu sa vyskytnúť nasledujúce vedľajšie účinky:
- infekcia alebo zápal očnej buľvy,
- sčervenanie oka, výskyt častíc alebo plávajúcich bodov v zornom poli („lietajúce muchy“), bolesť oka,
- záblesky svetla a „lietajúce mušky“, ktoré postupujú do straty časti zrakového poľa,
- zvýšený tlak v oku,
- krvácanie do očí.
Hlásenie vedľajších účinkov
Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.
Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.
Expirácia a retencia
Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.
Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na vonkajšom obale a štítku injekčnej liekovky za skratkou EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.
Uchovávajte v chladničke (2 ° C-8 ° C).
Neuchovávajte v mrazničke
Injekčnú liekovku uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.
Infúzne roztoky sa majú použiť bezprostredne po zriedení. Nepoužívajte Avastin, ak si pred podaním všimnete akékoľvek častice alebo zmeny farby.
Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Pomáha to chrániť životné prostredie.
Obsah balenia a ďalšie informácie
Čo Avastin obsahuje
- Účinnou látkou je bevacizumab.
Každý ml koncentrátu obsahuje 25 mg bevacizumabu, čo zodpovedá 1,4-16,5 mg / ml, keď sa zriedi podľa odporúčania.
Každá 4 ml injekčná liekovka obsahuje 100 mg bevacizumabu, čo zodpovedá 1,4 mg / ml, keď sa zriedi podľa odporúčania.
Každá 16 ml injekčná liekovka obsahuje 400 mg bevacizumabu, čo zodpovedá 16,5 mg / ml, keď sa zriedi podľa odporúčania.
- Ďalšie zložky sú dihydrát trehalózy, fosforečnan sodný, polysorbát 20 a voda na injekciu.
Ako vyzerá Avastin a obsah balenia
Avastin je infúzny koncentrát. Koncentrát je číra, bezfarebná až svetlohnedá tekutina v sklenenej injekčnej liekovke uzavretej gumovou zátkou. Každá injekčná liekovka obsahuje 100 mg bevacizumabu v 4 ml roztoku alebo 400 mg bevacizumabu v 16 ml roztoku. Každé balenie Avastinu obsahuje jednu injekčnú liekovku.
Zdrojový leták: AIFA (Talianska agentúra pre lieky). Obsah zverejnený v januári 2016. Súčasné informácie nemusia byť aktuálne.
Aby ste mali prístup k najaktuálnejšej verzii, odporúča sa navštíviť webovú stránku AIFA (Talianska agentúra pre lieky). Vylúčenie zodpovednosti a užitočné informácie.
01.0 NÁZOV LIEKU
AVASTIN 25 MG / ML KONCENTRÁT NA INFÚZNY ROZTOK
02.0 KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každý ml koncentrátu obsahuje 25 mg bevacizumabu *.
Každá 4 ml injekčná liekovka obsahuje 100 mg bevacizumabu.
Jedna 16 ml injekčná liekovka obsahuje 400 mg bevacizumabu.
Riedenie a ďalšie odporúčania pre zaobchádzanie, pozri časť 6.6.
* Bevacizumab je humanizovaná monoklonálna protilátka produkovaná technikou rekombinantnej DNA v bunkách vaječníkov čínskeho škrečka.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
03.0 LIEKOVÁ FORMA
Koncentrát na infúzny roztok.
Číra až slabo opalizujúca a bezfarebná až svetlohnedá kvapalina.
04.0 KLINICKÉ INFORMÁCIE
04.1 Terapeutické indikácie
Bevacizumab v kombinácii s chemoterapiou na báze fluórpyrimidínu je indikovaný na liečbu dospelých pacientov s metastatickým karcinómom hrubého čreva a konečníka.
Bevacizumab v kombinácii s paklitaxelom je indikovaný na liečbu prvej línie dospelých pacientov s metastatickým karcinómom prsníka. Ďalšie informácie o stave receptora 2 (HER2) ľudského epidermálneho rastového faktora nájdete v časti 5.1.
Bevacizumab v kombinácii s kapecitabínom je indikovaný na liečbu prvej línie dospelých pacientov s metastatickým karcinómom prsníka, u ktorých sa liečba inými režimami chemoterapie vrátane taxánov alebo antracyklínov nepovažuje za vhodnú. Pacienti, ktorí absolvovali v priebehu predchádzajúcich 12 mesiacov adjuvantnú liečbu taxánom alebo antracyklínom, by nemali dostávať liečbu Avastinom v kombinácii s kapecitabínom. Viac informácií o stave HER2 nájdete v časti 5.1.
Bevacizumab ako doplnok chemoterapie na báze platiny je indikovaný na liečbu prvej línie dospelých pacientov s neresekovateľným, pokročilým, metastatickým alebo rekurentným nemalobunkovým karcinómom pľúc s prevažne neskvamóznou bunkovou histológiou.
Bevacizumab v kombinácii s interferónom alfa-2a je indikovaný na liečbu prvej línie dospelých pacientov s pokročilým a / alebo metastatickým karcinómom obličkových buniek.
Bevacizumab v kombinácii s karboplatinou a paklitaxelom je indikovaný na liečbu prvej línie epiteliálneho rakoviny vaječníkov, rakoviny vajíčkovodov alebo pokročilého primárneho peritoneálneho karcinómu (štádium III B, III C a IV, podľa Medzinárodnej federácie gynekológie a pôrodníctva (FIGO) )) u dospelých pacientov.
Bevacizumab v kombinácii s karboplatinou a gemcitabínom je indikovaný na liečbu dospelých pacientov s prvým relapsom epiteliálneho karcinómu vaječníkov, rakoviny vajíčkovodov alebo primárneho peritoneálneho karcinómu citlivého na platinu, ktorí predtým neboli liečení bevacizumabom alebo inými inhibítormi faktorov. Vaskulárny endoteliálny rast faktor (VEGF) alebo iné činidlá zacielené na receptor VEGF.
Bevacizumab v kombinácii s paklitaxelom, topotekanom alebo pegylovaným lipozomálnym doxorubicínom je indikovaný na liečbu dospelých pacientov s relapsujúcim epiteliálnym karcinómom vaječníkov, rakovinou vajíčkovodov alebo primárnym peritoneálnym karcinómom rezistentným na platinu, ktorí nedostali viac ako dva predchádzajúce režimy chemoterapie a ktorí nedostali predchádzajúca terapia bevacizumabom alebo inými inhibítormi vaskulárneho endoteliálneho rastového faktora (VEGF) alebo inými zacieleniami na receptory VEGF (pozri časť 5.1).
Bevacizumab v kombinácii s paklitaxelom a cisplatinou alebo alternatívne paklitaxelom a topotekanom u žien, ktoré nemožno liečiť platinou, je indikovaný na liečbu dospelých pacientov s perzistentným, rekurentným alebo metastatickým karcinómom krčka maternice (pozri časť 5.1).
04.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Avastin sa musí podávať pod dohľadom lekára, ktorý má skúsenosti s používaním antineoplastických liekov.
Dávkovanie
Metastatická rakovina hrubého čreva a konečníka (mCRC)
Odporúčaná dávka Avastinu podávaná intravenóznou infúziou je 5 mg / kg alebo 10 mg / kg telesnej hmotnosti jedenkrát každé 2 týždnealebo 7,5 mg / kg alebo 15 mg / kg telesnej hmotnosti jedenkrát každé 3 týždne.
Odporúča sa pokračovať v liečbe až do progresie ochorenia alebo do objavenia sa neprijateľnej toxicity.
Metastatický karcinóm prsníka (mBC)
Odporúčaná dávka Avastinu je 10 mg / kg telesnej hmotnosti podávaná raz za 2 týždne alebo 15 mg / kg telesnej hmotnosti podávaná raz za 3 týždne vo forme intravenóznej infúzie.
Odporúča sa pokračovať v liečbe až do progresie ochorenia alebo do objavenia sa neprijateľnej toxicity.
Nemalobunkový karcinóm pľúc (NSCLC)
Avastin sa podáva ako doplnok k chemoterapii na báze platiny až do 6 liečebných cyklov, po ktorých nasleduje samotný Avastin až do progresie ochorenia.
Odporúčaná dávka Avastinu je 7,5 mg / kg alebo 15 mg / kg telesnej hmotnosti podávaná raz za 3 týždne intravenóznou infúziou.
Klinický prínos bol preukázaný u pacientov s NSCLC pri dávke 7,5 mg / kg a 15 mg / kg (pozri časť 5.1).
Odporúča sa pokračovať v liečbe až do progresie ochorenia alebo do objavenia sa neprijateľnej toxicity.
Pokročilý a / alebo metastatický karcinóm obličkových buniek (mRCC)
Odporúčaná dávka Avastinu je 10 mg / kg telesnej hmotnosti, ktorá sa podáva raz za 2 týždne intravenóznou infúziou.
Odporúča sa pokračovať v liečbe až do progresie ochorenia alebo do objavenia sa neprijateľnej toxicity.
Epitelová rakovina vaječníkov, rakovina vajíčkovodov a primárna peritoneálna rakovina
Liečba v prvej línii: Avastin sa podáva spolu s karboplatinou a paklitaxelom až do 6 liečebných cyklov, po ktorých nasleduje podávanie samotného Avastinu až do progresie ochorenia alebo až do 15 mesiacov alebo do výskytu neprijateľnej toxicity, podľa toho, čo nastane skôr.
Odporúčaná dávka Avastinu je 15 mg / kg telesnej hmotnosti, ktorá sa podáva raz za 3 týždne intravenóznou infúziou.
Liečba recidívy ochorenia citlivého na platinu: Avastin sa podáva v kombinácii s karboplatinou a gemcitabínom počas 6 cyklov až do maximálne 10 cyklov, po ktorých pokračuje samotný Avastin až do progresie ochorenia. Odporúčaná dávka Avastinu je 15 mg / kg telesnej hmotnosti, ktorá sa podáva raz za 3 týždne intravenóznou infúziou.
Liečba relapsu ochorenia rezistentného na platinu : Avastin sa podáva v kombinácii s jedným z nasledujúcich liekov: paklitaxel, topotekán (podáva sa každý týždeň) alebo pegylovaný lipozomálny doxorubicín. Odporúčaná dávka Avastinu je 10 mg / kg telesnej hmotnosti, ktorá sa podáva raz za 2 týždne intravenóznou infúziou. Ak sa Avastin podáva v kombinácii s topotekanom (podáva sa v dňoch 1-5, každé 3 týždne), odporúčaná dávka Avastinu je 15 mg / kg telesnej hmotnosti, podávaná každé 3 týždne ako intravenózna infúzia. Odporúča sa, aby liečba pokračovala až do progresie ochorenia alebo vývoja neprijateľnej toxicity (pozri časť 5.1, štúdia MO22224).
Karcinóm krčka maternice
Avastin sa podáva v kombinácii s jedným z nasledujúcich režimov chemoterapie: paklitaxel a cisplatina alebo paklitaxel a topotekán.
Odporúčaná dávka Avastinu je 15 mg / kg telesnej hmotnosti, ktorá sa podáva raz za 3 týždne intravenóznou infúziou.
Odporúča sa, aby liečba pokračovala až do progresie základného ochorenia alebo objavenia sa neprijateľnej toxicity (pozri časť 5.1).
Osobitné skupiny pacientov
Starší pacienti: U starších pacientov nie je potrebná žiadna úprava dávky Avastinu.
Pacienti s renálnou insuficienciou: bezpečnosť a účinnosť u pacientov s renálnou insuficienciou sa neskúmala (pozri časť 5.2).
Pacienti s hepatálnou insuficienciou: bezpečnosť a účinnosť u pacientov s hepatálnou insuficienciou sa neskúmala (pozri časť 5.2).
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť bevacizumabu u detí a mladistvých nebola stanovená. Použitie bevacizumabu v pediatrickej populácii v rámci schválených indikácií nie je relevantné. V súčasnosti dostupné údaje sú popísané v častiach 5.1, 5.2 a 5.3. Ale žiadne odporúčania pre dávkovanie nie sú k dispozícii. vyrobené.
Avastin by nemali používať deti vo veku od 3 do 18 rokov s relapsom alebo progresiou gliómu vysokého stupňa z dôvodu obáv o účinnosť (výsledky štúdií s pediatrickými pacientmi pozri v časti 5.1).
Zníženie dávky súvisiace s nežiaducimi reakciami sa neodporúča. Ak je to indikované, terapia sa má natrvalo prerušiť alebo dočasne prerušiť, ako je popísané v časti 4.4.
Spôsob podávania
Počiatočná dávka sa má podať ako 90 -minútová intravenózna infúzia. Ak je prvá infúzia dobre znášaná, druhú je možné podať počas 60 minút. Ak je 60 -minútová infúzia dobre znášaná, všetky nasledujúce infúzie sa môžu podávať počas 30 minút.
Nesmie sa podávať rýchlou intravenóznou infúziou alebo intravenóznym bolusom.
Opatrenia, ktoré je potrebné urobiť pred zaobchádzaním s liekom alebo pred jeho podaním
Pokyny na riedenie lieku pred podaním, pozri časť 6.6. Infúzie Avastinu sa nemajú podávať ani miešať s roztokmi glukózy. Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.
04.3 Kontraindikácie
• Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
• Precitlivenosť na bunky vaječníkov čínskeho škrečka (CHO) alebo iné ľudské alebo humanizované rekombinantné protilátky.
• Tehotenstvo (pozri časť 4.6).
04.4 Špeciálne upozornenia a vhodné opatrenia pri používaní
Na zlepšenie sledovateľnosti biologických liekov by mal byť obchodný názov podaného lieku jasne zaznamenaný (alebo uvedený) v zdravotnej dokumentácii pacienta.
Gastrointestinálne (GI) perforácie a fistuly (pozri časť 4.8)
U pacientov môže byť počas liečby Avastinom zvýšené riziko vzniku gastrointestinálnej perforácie a perforácie žlčníka. U pacientov s metastatickým karcinómom hrubého čreva alebo konečníka môže byť intraabdominálny zápalový proces rizikovým faktorom gastrointestinálnej perforácie, preto je pri liečbe týchto pacientov potrebná opatrnosť. Predchádzajúca rádioterapia je rizikovým faktorom gastrointestinálnej perforácie u pacientok liečených Avastinom na pretrvávajúci, rekurentný alebo metastatický karcinóm krčka maternice a všetky pacientky s perforáciou GI sa v minulosti podrobili ožarovaniu. U pacientov, u ktorých sa vyvinie gastrointestinálna perforácia, sa má liečba natrvalo prerušiť.
Vagino-gastrointestinálne fistuly v štúdii GOG-0240
Pacienti liečení Avastinom na pretrvávajúci, rekurentný alebo metastatický karcinóm krčka maternice môžu mať zvýšené riziko vzniku fistúl medzi vagínou a ktoroukoľvek časťou gastrointestinálneho traktu (vaginálne-gastrointestinálne fistuly). Predchádzajúca rádioterapia je jedným z hlavných rizikových faktorov vzniku vaginálno-gastrointestinálnych fistúl a všetci pacienti s vaginálno-gastrointestinálnymi fistulami sa v minulosti podrobili ožarovaniu. Opakovanie karcinómu v predtým ožiarených oblastiach je ďalším dôležitým rizikovým faktorom pre rozvoj vaginálno-gastrointestinálnych fistúl.
Fistuly mimo GI (pozri časť 4.8)
U pacientov môže byť počas liečby Avastinom zvýšené riziko vzniku fistúl.
U pacientov, u ktorých sa vyvinie tracheoezofageálna (TE) fistula alebo akákoľvek fistula 4. stupňa [podľa Spoločných terminologických kritérií pre nežiaduce udalosti US National Cancer Institute (NCI-CTCAE v.3)], treba liečbu Avastinom definitívne prerušiť. O pokračovaní v používaní Avastinu u pacientov s inými fistulami sú dostupné obmedzené informácie. V prípade vnútorných fistúl, ktoré sa nevyvinú v gastrointestinálnom trakte, je potrebné zvážiť prerušenie liečby Avastinom.
Komplikácie v procese hojenia (pozri časť 4.8)
Avastin môže negatívne ovplyvniť proces hojenia. V procese hojenia boli hlásené vážne komplikácie vrátane anastomotických komplikácií s fatálnym koncom. Terapia by sa nemala začať najmenej 28 dní po veľkom chirurgickom zákroku alebo dovtedy, kým sa chirurgická rana úplne nezahojí.U pacientov, u ktorých sa počas liečby vyskytnú komplikácie v procese hojenia, musí byť terapia prerušená, kým sa jazva úplne nezahojí. V prípade elektívnej chirurgie musí byť terapia prerušená.
U pacientov liečených Avastinom boli zriedkavo hlásené prípady nekrotizujúcej fasciitídy, niektoré fatálne. Tento stav je zvyčajne spôsobený komplikáciami hojenia rán, gastrointestinálnymi perforáciami alebo tvorbou fistuly. U pacientov, u ktorých sa vyvinie nekrotizujúca fasciitída, sa má liečba Avastinom prerušiť a okamžite začať vhodná terapia.
Hypertenzia (pozri časť 4.8)
U pacientov liečených Avastinom bol pozorovaný vyšší výskyt hypertenzie. Údaje z klinickej bezpečnosti naznačujú, že výskyt hypertenzie bude pravdepodobne závisieť od dávky. Existujúca hypertenzia by mala byť pred začatím liečby Avastinom primerane kontrolovaná. Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinku Avastinu u pacientov, ktorí majú v čase začiatku liečby nekontrolovanú hypertenziu. Počas liečby sa spravidla odporúča monitorovanie krvného tlaku.
Vo väčšine prípadov bola hypertenzia dostatočne kontrolovaná štandardnou antihypertenzívnou liečbou primeranou individuálnej situácii postihnutého pacienta. Použitie diuretík na liečbu hypertenzie sa neodporúča u pacientov na chemoterapii na báze cisplatiny. Avastin sa má natrvalo vysadiť, ak je to klinicky nevyhnutné. významnú hypertenziu nie je možné adekvátne kontrolovať antihypertenzívnou liečbou alebo ak má pacient hypertenznú krízu alebo hypertenznú encefalopatiu.
Syndróm zadnej reverzibilnej encefalopatie (PRES) (pozri časť 4.8)
Zriedkavo boli hlásené prípady pacientov liečených Avastinom, u ktorých sa vyskytli znaky a symptómy súvisiace s PRES, zriedkavou neurologickou poruchou, ktorá môže okrem iného sprevádzať nasledujúce prejavy a príznaky: záchvaty, bolesť hlavy, zmenený duševný stav, porucha videnia alebo kortikálna slepota, tiež spojená s hypertenziou. Diagnóza PRES vyžaduje potvrdenie rádiológiou mozgu, najlepšie zobrazovaním magnetickou rezonanciou (MRI). U pacientov s PRES sa odporúča liečba špecifických symptómov vrátane kontroly hypertenzie a vysadenia Avastinu. Bezpečnosť spojená s obnovením liečby Avastinom u pacientov, u ktorých sa v minulosti vyskytla PRES, nie je známa.
Proteinúria (pozri časť 4.8)
U pacientov s anamnézou hypertenzie môže byť pri liečbe Avastinom zvýšené riziko vzniku proteinúrie. Niektoré údaje naznačujú, že proteinúria všetkých stupňov (podľa spoločných terminologických kritérií pre nežiaduce udalosti US National Cancer Institute (NCI-CTCAE v.3]) môže závisieť od dávky. Pred začatím terapie a počas nej sa odporúča monitorovať proteinúriu pomocou analýzy moču testovacími prúžkami. U pacientov, u ktorých sa vyvinie proteinúria 4. stupňa (nefrotický syndróm) (NCI-CTCAE v.3), sa má liečba natrvalo prerušiť.
Arteriálna tromboembólia (pozri časť 4.8)
V klinických skúšaniach bol výskyt arteriálnych tromboembolických reakcií vrátane prípadov mozgovej príhody (CVA), prechodných ischemických záchvatov (TIA) a infarktu myokardu (MI) vyšší u pacientov liečených chemoterapiou Avastinom ako u pacientov podstupujúcich chemoterapiu až chemoterapiu. sám.
Pacienti liečení chemoterapiou spolu s Avastinom, s anamnézou arteriálnej tromboembólie, diabetom alebo starší ako 65 rokov majú zvýšené riziko vzniku arteriálnych tromboembolických reakcií počas terapie. Pri liečbe týchto pacientov Avastinom je potrebná určitá opatrnosť.
U pacientov s arteriálnymi tromboembolickými reakciami sa má liečba natrvalo prerušiť.
Venózny tromboembolizmus (pozri časť 4.8)
Pacienti liečení Avastinom môžu byť ohrození venóznymi tromboembolickými príhodami vrátane pľúcnej embólie.
U pacientov liečených Avastinom v kombinácii s paklitaxelom a cisplatinou na pretrvávajúci, rekurentný alebo metastatický karcinóm krčka maternice môže byť zvýšené riziko venóznych tromboembolických príhod.
Liečba Avastinom sa má prerušiť u pacientov s život ohrozujúcimi tromboembolickými reakciami (4. stupňa) vrátane pľúcnej embólie (NCI-CTCAE v.3). Pacienti s tromboembolickými reakciami stupňa ≤ 3 by mali byť starostlivo sledovaní (NCI-CTCAE v.3).
Krvácanie
Pacienti liečení Avastinom majú zvýšené riziko krvácania, obzvlášť spojené s rakovinou. Liečba Avastinom sa má natrvalo ukončiť u pacientov, u ktorých sa počas liečby Avastinom vyskytne krvácanie 3. alebo 4. stupňa (NCI-CTCAE v.3) (pozri časť 4.8).
Pacienti s neliečenými metastázami centrálneho nervového systému (CNS) boli rutinne vylúčení z klinických štúdií s Avastinom na základe rádiologických vyšetrení alebo znakov a symptómov. V dôsledku toho nebolo riziko krvácania do CNS v tejto kategórii pacientov prospektívne hodnotené v randomizovaných klinických skúšaniach (pozri časť 4.8). U pacientov sa majú sledovať prejavy a príznaky krvácania do CNS a liečba Avastinom sa má ukončiť v prípade intrakraniálneho krvácania.
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o bezpečnostnom profile Avastinu u pacientov s vrodenou hemoragickou diatézou, získanou koagulopatiou alebo u pacientov liečených plnou dávkou antikoagulancií na tromboembolizmus pred začatím liečby Avastinom, pretože títo pacienti boli z klinických štúdií vylúčení. Preto je potrebná opatrnosť. pozorované pred začatím liečby u týchto pacientov.U pacientov, u ktorých sa počas terapie rozvinie venózna trombóza, sa však nezdá, že by mali zvýšené riziko krvácania 3. alebo vyššieho stupňa pri súbežnom liečení plnou dávkou warfarínu a Avastinu (NCI-CTCAE v.3).
Pľúcne krvácanie / hemoptýza
U pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc liečených Avastinom môže byť riziko závažného a v niektorých prípadoch smrteľného, pľúcneho krvácania / hemoptýzy. Pacienti s nedávno sa vyskytujúcim pľúcnym krvácaním / hemoptýzou (> 2,5 ml jasne červenej krvi) by nemali byť liečení Avastinom.
Kongestívne srdcové zlyhanie (ICC) (pozri časť 4.8)
V klinických štúdiách boli hlásené reakcie zodpovedajúce diagnóze CHF. Príznaky, ktoré sa vyskytli, sa pohybovali od asymptomatickej redukcie ejekčnej frakcie ľavej komory po symptomatický CHF vyžadujúci liečbu alebo hospitalizáciu. Opatrnosť je potrebná pri liečbe pacientov s klinicky závažnými kardiovaskulárnymi ochoreniami, ako je už existujúce koronárne ochorenie srdca alebo CHF, Avastinom.
Väčšina pacientov, u ktorých sa vyskytol CHF, mala metastatický karcinóm prsníka a predtým absolvovala liečbu antracyklínmi, radiačnú terapiu steny hrudníka vľavo alebo mala iné rizikové faktory pre CHF.
U pacientov zo štúdie AVF3694g, ktorí dostávali liečbu antracyklínmi a ktorí predtým neužívali antracyklíny, nedošlo k zvýšeniu výskytu CHF všetkých stupňov v skupine s bevacizumabom + antracyklínom v porovnaní so samotnými antracyklínmi. Nástup CHF stupňa 3 alebo vyššie bol niekedy častejšie u pacientov liečených bevacizumabom plus chemoterapiou ako u pacientov, ktorí dostávajú iba chemoterapiu. Toto pozorovanie je v súlade s výsledkami pozorovanými u pacientok z iných štúdií metastatického karcinómu prsníka, ktoré nedostali súbežnú liečbu antracyklínmi (NCI-CTCAE v.3) (pozri časť 4.8).
Neutropénia a infekcie (pozri časť 4.8)
U pacientov liečených myelotoxickými režimami chemoterapie spolu s Avastinom bol v porovnaní so samotnou chemoterapiou pozorovaný vyšší výskyt závažnej neutropénie, febrilnej neutropénie alebo infekcie so závažnou neutropéniou alebo bez nej (vrátane niektorých s fatálnym koncom). Toto sa pozorovalo hlavne v kombinácii s terapiou na báze platiny alebo taxánu pri liečbe NSCLC, mBC a v kombinácii s paklitaxelom a topotekanom pri pretrvávajúcom, rekurentnom alebo metastatickom rakovine krčka maternice.
Reakcie z precitlivenosti / reakcie na infúziu (pozri časť 4.8)
U pacientov môže byť riziko vzniku reakcií na infúziu / precitlivenosti. Odporúča sa starostlivé sledovanie pacienta počas podávania bevacizumabu a po ňom, ako sa očakáva pri akejkoľvek infúzii humanizovanej monoklonálnej protilátky. Ak dôjde k reakcii, infúziu je potrebné zastaviť a podať vhodnú liečebnú terapiu.Systematická premedikácia nie je odôvodnená.
Osteonekróza čeľuste (ONM) (pozri časť 4.8)
Prípady ONM boli hlásené u pacientov s rakovinou liečených Avastinom, z ktorých väčšina predtým alebo súbežne dostávala intravenóznu liečbu bisfosfonátmi, pre ktorú je ONM známym rizikom.
Pri súbežnom alebo postupnom podávaní Avastinu a intravenóznych bisfosfonátov je potrebná opatrnosť.
Invazívne stomatologické zákroky boli tiež identifikované ako rizikový faktor. Pred liečbou Avastinom je potrebné zvážiť stomatologické vyšetrenie a vhodnú zubnú prevenciu. Ak je to možné, je potrebné vyhnúť sa invazívnym zubným zákrokom u pacientov, ktorí už boli v minulosti liečení alebo sú na intravenóznej liečbe bisfosfonátmi.
Intravitreálne použitie
Avastin nie je formulovaný na intravitreálne použitie
Očné poruchy
Po neschválenom intravitreálnom použití Avastinu pozostávajúceho z injekčných liekoviek schválených na intravenózne podanie pacientom s rakovinou boli hlásené závažné očné nežiaduce reakcie v individuálnych aj pacientskych skupinách. Tieto reakcie zahŕňajú infekčnú endoftalmitídu, vnútroočný zápal, ako je sterilná endoftalmitída, uveitída, vitreitída, sietnica odtrhnutie, natrhnutie sietnicového pigmentového epitelu, zvýšený vnútroočný tlak, vnútroočné krvácanie, ako intravitreálne krvácanie alebo sietnicové krvácanie a spojivkové krvácanie. Niektoré z týchto reakcií viedli k rôznym stupňom straty zraku vrátane trvalej slepoty.
Systémové účinky po intravitreálnom použití
Po intravitreálnej terapii proti VEGF bolo preukázané zníženie koncentrácie cirkulujúceho VEGF. Po intravitreálnej injekcii inhibítorov VEGF boli hlásené systémové nežiaduce reakcie, ako sú očné krvácanie a arteriálne tromboembolické reakcie.
Zlyhanie / plodnosť vaječníkov
Avastin môže poškodiť ženskú plodnosť (pozri časti 4.6 a 4.8). Preto s pacientmi vo fertilnom veku treba pred začatím liečby Avastinom prediskutovať terapeutické stratégie na zachovanie plodnosti.
04.5 Interakcie s inými liekmi a iné formy interakcie
Účinok cytostatík na farmakokinetiku bevacizumabu
Na základe výsledkov získaných z populačnej farmakokinetickej analýzy neboli pozorované žiadne klinicky významné farmakokinetické interakcie súbežnej chemoterapie s farmakokinetikou Avastinu. Neexistovali žiadne štatisticky významné alebo klinicky významné rozdiely v klírense Avastinu u pacientov, ktorí dostávali Avastin. Monoterapia oproti pacientom ktorí dostávali Avastin v kombinácii s interferónom alfa-2a alebo s inými chemoterapiami (IFL, 5-FU / LV, karboplatina / paklitaxel, kapecitabín, doxorubicín alebo cisplatina / gemcitabín).
Účinok bevacizumabu na farmakokinetiku iných cytostatík
Výsledky štúdie liekových interakcií nepreukázali žiadny významný účinok bevacizumabu na farmakokinetiku irinotekanu a jeho aktívneho metabolitu SN38.
Výsledky štúdie u pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom nepreukázali žiadny významný vplyv bevacizumabu na farmakokinetiku kapecitabínu a jeho metabolitov a na farmakokinetiku oxaliplatiny, ako bolo stanovené testom na voľnú a celkovú platinu.
Výsledky štúdie u pacientov s karcinómom obličkových buniek nepreukázali žiadny významný účinok bevacizumabu na farmakokinetiku interferónu alfa-2a.
Potenciálny účinok bevacizumabu na farmakokinetiku cisplatiny a gemcitabínu bol skúmaný u pacientov s non-skvamóznym NSCLC. Výsledky štúdie ukázali, že bevacizumab nemá významný vplyv na farmakokinetiku cisplatiny. Vzhľadom na vysokú variabilitu medzi pacientmi a vzorkami je obmedzený výsledky tejto štúdie neumožňujú vyvodiť konečné závery o vplyve bevacizumabu na farmakokinetiku gemcitabínu.
Kombinácia bevacizumabu a chorého sunitinibu
V dvoch klinických štúdiách s metastatickým karcinómom obličkových buniek bola mikroangiopatická hemolytická anémia (MAHA) hlásená u 7 z 19 pacientov liečených kombináciou bevacizumabu (10 mg / kg každé dva týždne) a sunitinib -malátu (50 mg / deň).
MAHA je hemolytické ochorenie, ktoré sa môže prejavovať fragmentáciou červených krviniek, anémiou a trombocytopéniou. U niektorých z týchto pacientov bola navyše pozorovaná hypertenzia (vrátane hypertenzívnych kríz), zvýšený kreatinín a neurologické symptómy. Všetky tieto prejavy boli reverzibilné po prerušení liečby bevacizumabom a chorým sunitinibom (pozri Hypertenzia, proteinúria a PRES v bode 4.4).
Spojenie s terapiami na báze platiny alebo taxánu (pozri časti 4.4 a 4.8)
Väčšia miera závažnej neutropénie, febrilnej neutropénie alebo infekcie so závažnou neutropéniou alebo bez nej (vrátane niektorých s fatálnym koncom) sa pozorovala hlavne u pacientov liečených terapiou na báze platiny alebo taxánu pri liečbe NSCLC a mBC.
Rádioterapia
Bezpečnosť a účinnosť súbežného podávania rádioterapie a Avastinu nebola stanovená.
Monoklonálne protilátky EGFR v kombinácii s režimami chemoterapie obsahujúcimi bevacizumab
Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie. Monoklonálne protilátky EGFR sa nemajú podávať na liečbu mCRC v kombinácii s režimami chemoterapie obsahujúcimi bevacizumab. Výsledky randomizovaných štúdií fázy III, PACCE a CAIRO-2, u pacientov s mCRC naznačujú, že použitie monoklonálnych protilátok proti EGFR panitumumabu a cetuximabu v uvedenom poradí v kombinácii s bevacizumabom spolu s chemoterapiou je spojené so znížením prežitia. bez progresie (PFS) a / alebo celkového prežívania (OS) a vyššej toxicity ako bevacizumab spolu so samotnou chemoterapiou.
04.6 Gravidita a laktácia
Ženy vo fertilnom veku
Ženy vo fertilnom veku majú počas liečby (a 6 mesiacov po nej) používať účinnú antikoncepciu.
Tehotenstvo
Nie sú k dispozícii žiadne údaje z klinických štúdií o použití bevacizumabu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu vrátane malformácií (pozri časť 5.3). Je známe, že IgG prestupuje placentou, a očakáva sa, že Avastin bude inhibovať angiogenézu plodu, a preto sa predpokladá, že spôsobuje závažné vrodené abnormality, ak sa podáva počas gravidity. U žien liečených bevacizumabom ako monoterapiou alebo po uvedení lieku na trh boli u žien liečených bevacizumabom pozorované prípady fetálnych abnormalít po uvedení lieku na trh. kombinácia so známymi embryotoxickými chemoterapeutikami (pozri časť 4.8) Avastin je v gravidite kontraindikovaný (pozri časť 4.3).
Čas kŕmenia
Nie je známe, či sa bevacizumab vylučuje do ľudského mlieka. Pretože sa materské IgG vylučuje do mlieka a bevacizumab môže narušiť rast a vývoj dieťaťa (pozri časť 5.3), ženy majú počas liečby prestať dojčiť a vyhnúť sa dojčeniu najmenej šesť mesiacov potom, ako užijú poslednú dávku Avastinu.
Plodnosť
Štúdie toxicity po opakovanom podávaní na zvieratách ukázali, že bevacizumab môže mať nepriaznivý vplyv na ženskú plodnosť (pozri časť 5.3). V štúdii adjuvantnej liečby fázy III vykonanej u pacientov s rakovinou hrubého čreva „paralelná analýza u premenopauzálnych pacientok ukázala“ vyšší výskyt nových prípadov zlyhania vaječníkov v skupine s bevacizumabom ako v kontrolnej skupine. Väčšina pacientov obnovila funkciu vaječníkov po prerušení liečby bevacizumabom. Dlhodobé účinky liečby bevacizumabom na fertilitu nie sú známe.
04.8 Nežiaduce účinky
Zhrnutie bezpečnostného profilu
Celkový bezpečnostný profil Avastinu je založený na údajoch zozbieraných v klinických štúdiách s viac ako 5200 pacientmi s rôznymi druhmi rakoviny, liečených hlavne Avastinom v kombinácii s chemoterapiou.
Najzávažnejšie nežiaduce reakcie boli nasledujúce:
• gastrointestinálna perforácia (pozri časť 4.4),
• krvácanie, vrátane pľúcneho krvácania / hemoptýzy, ktoré je častejšie u pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc (pozri časť 4.4),
• arteriálna tromboembólia (pozri časť 4.4).
Najčastejšie pozorované nežiaduce reakcie v klinických štúdiách u pacientov liečených Avastinom boli hypertenzia, únava alebo asténia, hnačka a bolesť brucha.
Analýza údajov o klinickej bezpečnosti naznačuje, že nástup hypertenzie a proteinúrie spojený s liečbou Avastinom bude pravdepodobne závisieť od dávky.
Zoznam nežiaducich reakcií vo forme tabuľky
Nežiaduce reakcie uvedené v tejto časti spadajú do nasledujúcich kategórií frekvencie: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 r
Tabuľky 1 a 2 uvádzajú nežiaduce reakcie súvisiace s používaním Avastinu v kombinácii s rôznymi režimami chemoterapie vo viacerých indikáciách.
Tabuľka 1 uvádza všetky nežiaduce reakcie zoradené podľa frekvencie, ktorých príčinná súvislosť s Avastinom bola stanovená na základe:
• porovnateľné incidencie identifikované medzi liečebnými ramenami klinických štúdií (s rozdielom najmenej 10% v porovnaní s kontrolným ramenom pre reakcie NCI-CTCAE stupňa 1-5 alebo rozdielom najmenej 2% v porovnaní s kontrolou pre stupeň 3-5 reakcie podľa „NCI-CTCAE),
• štúdie bezpečnosti po autorizácii,
• spontánne hlásenie,
• epidemiologické / neintervenčné alebo observačné štúdie,
• alebo prostredníctvom hodnotenia jednotlivých prípadov.
Tabuľka 2 uvádza frekvenciu závažných nežiaducich reakcií. Závažné reakcie sú definované ako nežiaduce udalosti s rozdielom najmenej 2% od kontrolného ramena v klinických skúšaniach pre reakcie stupňa 3-5 podľa NCI-CTCAE. Tabuľka 2 tiež obsahuje nežiaduce reakcie, ktoré podľa držiteľov MA sú považované za klinicky významné alebo závažné.
Nežiaduce reakcie po uvedení lieku na trh sú zahrnuté v tabuľke 1 a v prípade potreby v tabuľke 2. Podrobné informácie o týchto reakciách po uvedení lieku na trh sú uvedené v tabuľke 3.
Nežiaduce reakcie sú zaradené do príslušnej kategórie frekvencií z nižšie uvedených tabuliek na základe najvyššieho výskytu pozorovaného pri akejkoľvek indikácii.
V rámci každej kategórie frekvencií sú nežiaduce reakcie zoradené podľa klesajúcej závažnosti.
Niektoré z nežiaducich reakcií sú reakcie, ktoré sa bežne vyskytujú pri chemoterapii; Avastin však môže tieto reakcie zhoršiť, ak je kombinovaný s chemoterapeutickými látkami. Medzi príklady patrí syndróm palmárno-plantárnej erytrodysestézie s pegylovaným lipozomálnym doxorubicínom alebo kapecitabínom, periférna senzorická neuropatia s paklitaxelom alebo oxaliplatinou a porucha nechtov alebo alopécia s paklitaxelom
Tabuľka 1 Nežiaduce reakcie zoradené podľa frekvencie
Keď boli udalosti v klinických skúšaniach identifikované ako nežiaduce reakcie na liek akéhokoľvek stupňa alebo stupňa 3-5, bola hlásená najvyššia frekvencia pozorovaná u pacientov. Údaje nie sú upravené pre rôzne dĺžky liečby.
a Ďalšie informácie nájdete v tabuľke 3 „Nežiaduce reakcie hlásené po uvedení na trh“.
b Termíny predstavujú súbor udalostí, ktoré popisujú skôr lekársky koncept než jeden stav alebo preferované výrazy MedDRA (Lekársky slovník regulačných činností). Táto skupina lekárskych výrazov môže znamenať rovnakú základnú patofyziológiu (napr. Arteriálne tromboembolické reakcie zahŕňajú cerebrovaskulárnu príhodu, infarkt myokardu, prechodný ischemický záchvat a ďalšie arteriálne tromboembolické reakcie).
c Na základe podštúdie zahŕňajúcej 295 pacientov z NSABP C-08.
d Ďalšie informácie nájdete v nasledujúcej časti „Ďalšie informácie o špecifických závažných nežiaducich reakciách“.
Rektovaginálne fistuly sú najbežnejšie z GI fistúl.
Tabuľka 2 Závažné nežiaduce reakcie zoradené podľa frekvencie
Tabuľka 2 uvádza frekvenciu závažných nežiaducich reakcií. Závažné reakcie sú definované ako nežiaduce udalosti s rozdielom najmenej 2% od kontrolného ramena v klinických skúšaniach reakcií stupňa 3 podľa NCI-CTCAE. Tabuľka 2 tiež obsahuje nežiaduce reakcie považované za Má byť klinicky významný alebo závažný. Tieto klinicky významné nežiaduce reakcie boli hlásené v klinických štúdiách, ale reakcie stupňa 3-5 nedosiahli prah rozdielu najmenej 2% v porovnaní s kontrolným ramenom. Tabuľka 2 tiež obsahuje klinicky významné nežiaduce reakcie pozorované iba po uvedení lieku na trh, preto frekvencia a stupeň podľa NCI-CTCAE nie sú známe. Preto boli tieto klinicky významné reakcie zahrnuté v tabuľke 2 v stĺpci s názvom „Frekvencia neznáma“.
a Termíny predstavujú súbor udalostí, ktoré opisujú skôr lekársky koncept než jednu podmienku alebo preferované termíny MedDRA (Lekársky slovník regulačných činností). Táto skupina lekárskych výrazov môže znamenať rovnakú základnú patofyziológiu (napr.arteriálne tromboembolické reakcie zahŕňajú cerebrovaskulárnu príhodu, infarkt myokardu, prechodný ischemický záchvat a iné arteriálne tromboembolické reakcie).
b Ďalšie informácie nájdete v nasledujúcej časti „Ďalšie informácie o špecifických závažných nežiaducich reakciách“.
c Ďalšie informácie nájdete v tabuľke 3 „Nežiaduce reakcie hlásené po uvedení lieku na trh“
d Rektovaginálne fistuly sú najbežnejšie z GI-vaginálnych fistúl.
Opis špecifických závažných nežiaducich reakcií
Gastrointestinálne (GI) perforácie a fistuly (pozri časť 4.4)
Liečba Avastinom je spojená s ťažkými epizódami gastrointestinálnej perforácie.
V klinických štúdiách boli hlásené gastrointestinálne perforácie s „incidenciou menej ako 1% u pacientok s metastatickým karcinómom prsníka alebo s nemalobunkovým a neskvamóznym karcinómom pľúc, až do 2,0% u pacientov s metastatickým karcinómom obličiek alebo u pacientov s pacientov s rakovinou vaječníkov podstupujúcich liečbu prvej línie a až 2,7% (vrátane gastrointestinálnej fistuly a abscesu) u pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom. V klinickej štúdii s pacientmi s perzistentným, rekurentným alebo metastatickým karcinómom krčka maternice (štúdia GOG-0240) boli gastrointestinálne perforácie (všetkých stupňov) hlásené u 3,2% pacientov, z ktorých všetci predtým podstúpili ožarovanie panvy.
Typ a závažnosť, s akou sa tieto udalosti vyskytli, boli rôzne: od prítomnosti voľného vzduchu detekovaného priamou brušnou rádiografiou, ktorá sa vyriešila bez akejkoľvek liečby, až po perforáciu čreva s brušným abscesom a smrteľné následky. V niektorých prípadoch došlo k základnému zápalu brucha v dôsledku žalúdočného vredu, nekrózy nádoru, divertikulitídy alebo kolitídy spojenej s chemoterapiou.
Asi jedna tretina závažných prípadov gastrointestinálnej perforácie bola smrteľná. Tento údaj predstavuje 0,2% -1% všetkých pacientov liečených Avastinom.
V klinických štúdiách s Avastinom boli hlásené gastrointestinálne fistuly (akéhokoľvek stupňa) s „maximálnym výskytom 2% u pacientok s rakovinou vaječníkov a metastatickým kolorektálnym karcinómom. Takéto fistuly boli však menej často hlásené u pacientok s iným druhom rakoviny.
Vagino-gastrointestinálne fistuly v štúdii GOG-0240
V štúdii uskutočnenej na pacientoch s perzistentným, rekurentným alebo metastatickým karcinómom krčka maternice bola incidencia gastrointestinálnych fistúl 8,3% u pacientok liečených Avastinom a 0,9% u pacientok v kontrolnom ramene. Všetky tieto pacientky podstupovali ožarovanie panvy Frekvencia vaginálno-gastrointestinálneho traktu fistuly v skupine s chemoterapiou Avastin + boli vyššie u pacientov s relapsom v predtým ožiarených oblastiach (16,7%) ako u pacientov s relapsom v oblastiach, ktoré neboli podrobené ožiareniu. k predchádzajúcemu ožiareniu (3,6%). Zodpovedajúce frekvencie v kontrolnej skupine iba s chemoterapiou boli 1,1% vs. 0,8% Pacienti, u ktorých sa vyvinú GI-vaginálne fistuly, môžu mať tiež intestinálnu obštrukciu a vyžadujú chirurgický zákrok a balenie stomie.
Fistuly mimo GI (pozri časť 4.4)
Liečba Avastinom je spojená s ťažkými epizódami fistúl, z ktorých niektoré boli smrteľné.
V klinickej štúdii s pacientmi s perzistentným, rekurentným alebo metastatickým karcinómom krčka maternice (GOG-240) boli gastrointestinálne fistuly postihujúce ženskú vagínu, močový mechúr alebo genitálny trakt hlásené u 1,8% pacientov liečených Avastinom a u 1,4% pacientov. v ovládacom ramene.
V rôznych indikáciách boli pozorované menej časté prejavy (≥ 0,1% - biliárne). Po uvedení lieku na trh boli hlásené aj fistuly.
Reakcie boli hlásené v rôznych časových bodoch počas terapie, v rozmedzí od jedného týždňa do viac ako 1 roka po začiatku liečby Avastinom, pričom väčšina reakcií sa vyskytla počas prvých 6 mesiacov terapie.
Liečebný proces (pozri časť 4.4)
Pretože terapia Avastinom môže nepriaznivo ovplyvniť proces hojenia, pacienti, ktorí podstúpili veľký chirurgický zákrok v priebehu predchádzajúcich 28 dní, boli vylúčení zo štúdií fázy III.
V klinických skúšaniach metastatického karcinómu hrubého čreva alebo konečníka neboli žiadne dôkazy o zvýšenom riziku pooperačného krvácania alebo komplikácií v procese hojenia u pacientov podstupujúcich veľký chirurgický zákrok 28 až 60 dní pred začatím liečby Avastinom. „Zvýšený výskyt u pacientov liečených Avastinom v čase operácie bolo pozorované pooperačné krvácanie alebo komplikácie v procese hojenia vyskytujúce sa do 60 dní od veľkého chirurgického zákroku. Incidencia sa pohybovala v rozmedzí 10% (4/40) až 20% (3/15).
Boli hlásené závažné komplikácie hojenia rán vrátane anastomotických komplikácií, z ktorých niektoré boli smrteľné.
V štúdiách metastatického alebo lokálne rekurentného karcinómu prsníka boli komplikácie hojenia 3. až 5. stupňa pozorované až u 1,1% pacientok liečených Avastinom v porovnaní až s 0,9% pacientok kontrolných ramien (NCI-CTCAE v.3).
V klinických skúšaniach rakoviny vaječníkov boli komplikácie hojenia rán stupňa 3-5 pozorované až u 1,2% pacientok v ramene s bevacizumabom vs. 0,1% kontrolného ramena (NCI-CTCAE v.3).
Hypertenzia (pozri časť 4.4)
V klinických štúdiách bol u pacientov liečených Avastinom pozorovaný vyšší výskyt hypertenzie (všetky stupne) až do 42,1% v porovnaní so 14% u pacientov liečených s kontrolou. Hypertenzia 3. a 4. stupňa (vyžadujúca perorálne antihypertenzíva) bola pozorovaná u 0,4% -17,9% pacientov liečených Avastinom. Hypertenzia 4. stupňa (hypertenzívna kríza) sa vyskytla u 1,0% pacientov liečených Avastinom a chemoterapiou v porovnaní s 0,2% pacientov liečených rovnakou chemoterapiou samotnou (NCI-CTCAE v.3).
Hypertenzia je vo všeobecnosti adekvátne kontrolovaná perorálnymi antihypertenzívami, ako sú inhibítory enzýmu konvertujúceho angiotenzín, diuretiká a blokátory kalciových kanálov. Táto udalosť zriedkavo viedla k ukončeniu liečby Avastinom alebo k hospitalizácii.
Boli hlásené veľmi zriedkavé prípady hypertenznej encefalopatie, z ktorých niektoré boli smrteľné.
Riziko hypertenzie súvisiace s liečbou Avastinom nesúvisí s východiskovými charakteristikami pacientov, základným ochorením alebo súbežnými terapiami.
Syndróm zadnej reverzibilnej encefalopatie "." (PRES) (pozri časť 4.4)
V zriedkavých prípadoch boli počas liečby pacientov s Avastinom hlásené znaky a symptómy súvisiace s PRES, zriedkavou neurologickou poruchou. Prejavy môžu zahŕňať záchvaty, bolesť hlavy, zmenený duševný stav, poruchy videnia alebo kortikálnu slepotu s pridruženou hypertenziou alebo bez nej. Klinický obraz PRES je často nešpecifický, takže diagnostika PRES vyžaduje potvrdenie zobrazením mozgu, najlepšie magnetickou rezonanciou (MRI).
U pacientov s podozrením na PRES sa okrem prerušenia liečby bevacizumabom odporúča včasné rozpoznanie špecifických symptómov a ich liečba vrátane kontroly hypertenzie (ak je spojená so závažnou nekontrolovanou hypertenziou). Príznaky zvyčajne ustúpia alebo sa zlepšia do niekoľkých dní po ukončení liečby, aj keď u niektorých pacientov sa vyskytli určité neurologické následky. Bezpečnosť spojená s opätovným začatím liečby Avastinom u pacientov, u ktorých sa v minulosti vyskytla PRES, nie je známa.
V rámci všetkých klinických štúdií bolo hlásených osem prípadov PRES. Dva z ôsmich prípadov nemali rádiologické potvrdenie pomocou MRI.
Proteinúria (pozri časť 4.4)
V klinických štúdiách bola proteinúria zistená u 0,7% až 38% pacientov liečených Avastinom.
Proteinúria sa prejavovala so závažnosťou, ktorá siahala od klinicky asymptomatickej, prechodnej a stopovej proteinúrie po nefrotický syndróm; vo väčšine prípadov išlo o proteinúriu 1. stupňa (NCI-CTCAE v.3). Proteinúria 3. stupňa bola hlásená až u 8,1% liečených pacientov. Proteinúria 4. stupňa (nefrotický syndróm) bola pozorovaná u 1,4% liečených pacientov. Proteinúria pozorovaná v klinických skúšaniach s Avastinom nebola spojená s renálnym zlyhaním a len zriedka si vyžadovala trvalé prerušenie liečby. Pred začatím liečby Avastinom sa odporúča skontrolovať proteinúriu. V mnohých klinických štúdiách viedli hladiny proteinúrie ≥ 2 g / 24 h k prerušeniu Avastin, kým hladina neklesne pod 2 g / 24 h.
Krvácanie (pozri časť 4.4)
V klinických skúšaniach pre všetky indikácie bol celkový výskyt krvácavých reakcií stupňa 3-5 podľa NCI-CTCAE v.3 v rozmedzí od 0,4% do 6,9% u pacientov liečených Avastinom v porovnaní s maximálne 4,5% pacientov v kontrolnej skupine s chemoterapiou.
V klinickej štúdii s pacientmi s perzistentným, rekurentným alebo metastatickým karcinómom krčka maternice (štúdia GOG-0240) boli hlásené hemoragické reakcie stupňa 3-5 až u 8,3% pacientov liečených Avastinom v kombinácii s paklitaxelom a topotekanom oproti maximu 4,6%. pacientov liečených paklitaxelom a topotekanom.
Hemoragické reakcie pozorované v klinických štúdiách boli prevažne s nádorom spojené krvácanie (pozri nižšie) a menšie mukokutánne krvácanie (napr. Epistaxa).
Krvácanie súvisiace s nádorom (pozri časť 4.4)
Masívne alebo závažné pľúcne krvácanie / hemoptýza sa pozorovalo hlavne v štúdiách u pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc (NSCLC). Medzi možné rizikové faktory patria: skvamózna bunková histológia, liečba antireumatickými / protizápalovými liekmi, liečba antikoagulanciami, predchádzajúca rádioterapia, terapia Avastinom, ateroskleróza v anamnéze, lokalizácia centrálneho nádoru a kavitácia nádoru pred alebo počas terapie. Jedinými premennými, ktoré preukázali štatisticky významné korelácie s krvácaním, bola terapia Avastinom a histológia skvamóznych buniek. Pacienti s NSCLC s potvrdenou histológiou dlaždicových buniek alebo zmiešaných skvamóznych buniek boli vylúčení z následných fázových štúdií. III, pričom boli zaradení pacienti s neznámou histológiou nádoru.
U pacientov s NSCLC, s vylúčením pacientov s prevažne skvamocelulárnou histológiou, boli zistené reakcie všetkých stupňov s frekvenciou až 9% pri liečbe Avastinom a chemoterapiou v porovnaní s 5% u pacientov liečených iba chemoterapiou. 3-5 reakcií bolo pozorovaných až u 2,3% pacientov liečených Avastinom a chemoterapiou v porovnaní s
U pacientov s kolorektálnym karcinómom bolo hlásené gastrointestinálne krvácanie vrátane krvácania z konečníka a melény, ktoré bolo hodnotené ako krvácanie súvisiace s nádorom.
Krvácanie súvisiace s nádorom bolo zriedkavo hlásené aj u iných typov a lokalizácií nádorov, vrátane prípadov krvácania do centrálneho nervového systému (CNS) u pacientov s metastázami do CNS (pozri časť 4.4).
Incidencia krvácania do CNS u pacientov s vopred neliečenými metastázami v CNS, ktorí dostávali bevacizumab, nebola prospektívne hodnotená v randomizovaných klinických skúšaniach. Rakovina, 3 z 91 (3,3%) pacientov s mozgovými metastázami malo krvácanie do CNS (všetky 4. stupňa) pri liečbe bevacizumabom , v porovnaní s 1 prípadom (stupeň 5) 96 pacientov (1%), ktorí neboli vystavení bevacizumabu. V dvoch následných štúdiách u pacientov s predliečenými mozgovými metastázami (zahŕňajúcich približne 800 pacientov) sa v čase analýzy vyskytol jeden prípad krvácania do CNS 2. stupňa u 83 pacientov liečených bevacizumabom (1,2%). predbežné (NCI-CTCAE v.3).
Vo všetkých klinických skúšaniach s Avastinom „bolo pozorované mukokutánne krvácanie až u 50% pacientov liečených Avastinom. Väčšinou išlo o krvácanie z nosa 1. stupňa podľa NCI-CTCAE v.3. Trvajúce menej ako 5 minút a ustúpilo bez lekárskeho zásahu a bez je potrebné zmeniť rozvrh dávkovania Avastinu. Údaje z klinickej bezpečnosti naznačujú, že výskyt menšieho mukokutánneho krvácania (napr. Epistaxa) môže závisieť od dávky.
Menej často boli zaznamenané aj menšie mukokutánne krvácavé reakcie na iných miestach; napríklad gingiválne alebo vaginálne krvácanie.
Tromboembolizmus (pozri časť 4.4)
Arteriálna tromboembólia: U pacientov liečených Avastinom vo všetkých indikáciách bol pozorovaný „zvýšený výskyt arteriálnych tromboembolických reakcií vrátane cerebrovaskulárnych príhod, infarktu myokardu, prechodných ischemických záchvatov a iných arteriálnych tromboembolických reakcií.
V klinických skúšaniach bol celkový výskyt arteriálnych tromboembolických reakcií až do 3,8% v ramenách obsahujúcich Avastin v porovnaní s až 1,7% v kontrolných ramenách s chemoterapiou. Smrteľné udalosti boli hlásené u 0,8% pacientov liečených Avastinom v porovnaní s 0,5% pacientov liečených samotnou chemoterapiou. Cerebrovaskulárne príhody (vrátane prechodných ischemických záchvatov) boli hlásené až u 2,3% pacientov liečených Avastinom v kombinácii s chemoterapiou v porovnaní s 0,5% pacientov liečených samotnou chemoterapiou. Infarkt myokardu bol zaznamenaný u 1,4% pacientov liečených Avastinom v kombinácii s chemoterapiou v porovnaní s 0,7% pacientov liečených samotnou chemoterapiou.
Do klinickej štúdie hodnotiacej Avastin v kombinácii s 5-fluóruracil / kyselina folínová, AVF2192g, boli zaradení pacienti s metastatickým kolorektálnym karcinómom, ktorí neboli kandidátmi na liečbu irinotekanom. V tejto štúdii boli arteriálne tromboembolické reakcie pozorované u 11% (11/100) pacientov v porovnaní s 5,8% (6/104) v kontrolnej skupine s chemoterapiou.
Venózny tromboembolizmus: V klinických štúdiách bol výskyt venóznych tromboembolických reakcií podobný u pacientov liečených Avastinom v kombinácii s chemoterapiou v porovnaní s pacientmi liečenými iba kontrolnou chemoterapiou. Medzi venózne tromboembolické reakcie patrí hlboká žilová trombóza, pľúcna embólia a tromboflebitída.
V klinických štúdiách pre všetky indikácie bol celkový výskyt venóznych tromboembolických reakcií v rozmedzí od 2,8% do 17,3% pacientov liečených Avastinom v porovnaní s 3,2% -15,6% v kontrolných ramenách.
Venózne tromboembolické reakcie stupňa 3-5 (NCI-CTCAE v.3) boli hlásené až u 7,8% pacientov liečených chemoterapiou plus bevacizumab v porovnaní až so 4,9% pacientov liečených iba chemoterapiou (v rôznych indikáciách, s s výnimkou pretrvávajúceho, rekurentného alebo metastatického rakoviny krčka maternice).
V klinickej štúdii s pacientmi s perzistentným, rekurentným alebo metastatickým karcinómom krčka maternice (štúdia GOG-0240) boli hlásené venózne tromboembolické príhody stupňa 3-5 až u 15,6% pacientov liečených Avastinom v kombinácii s paklitaxelom a cisplatinou oproti maximu 7,0. % pacientov liečených paklitaxelom a cisplatinou.
U pacientov, u ktorých sa vyskytla venózna tromboembolická reakcia, môže byť vyššie riziko recidívy, ak dostávajú Avastin v kombinácii s chemoterapiou ako samotná chemoterapia.
Kongestívne srdcové zlyhanie (ICC):
V klinických štúdiách s Avastinom sa kongestívne srdcové zlyhanie (CHF) vyskytlo vo všetkých doposiaľ skúmaných indikáciách rakoviny, ale vyskytovalo sa hlavne u pacientok s metastatickým karcinómom prsníka. V štyroch štúdiách fázy III (AVF2119g, E2100, BO17708 a AVF3694g) u pacientov s metastatickým bol hlásený karcinóm prsníka 3. stupňa (NCI-CTCAE v.3) alebo vyšší s „výskytom až 3,5% pacientov liečených Avastinom v kombinácii s chemoterapiou v porovnaní s maximom 0,9% v kontrolných ramenách. U pacientok zaradených do štúdie AVF3694g liečených antracyklínmi súbežne s bevacizumabom bol výskyt CHF stupňa 3 alebo vyšší pre príslušný bevacizumab a kontrolné ramená podobný tomu, ktorý sa pozoroval v iných štúdiách metastatického karcinómu prsníka: 2,9% v ramene s antracyklínom + bevacizumabom a 0 %v ramene s antracyklínom + placebom. Okrem toho bol v štúdii AVF3694g pozorovaný výskyt akéhokoľvek CHF stupňa podobný v ramene s antracyklínom + Avastinom (6, 2%) a v ramene s antracyklínom + placebom (6,0%).
Väčšina pacientov, u ktorých sa počas klinických skúšaní mBC vyvinul CHF, vykazovala po vhodnej lekárskej terapii zlepšenie symptómov a / alebo funkcie ľavej komory.
Vo väčšine klinických štúdií s Avastinom, pacienti s už existujúcim CHF II-IV štádia NYHA (New York Heart Association) boli vylúčené, a preto nie sú k dispozícii žiadne informácie o riziku CHF v tejto populácii.
Predchádzajúca expozícia antracyklínom a / alebo predchádzajúca radiačná terapia hrudnej steny môžu predstavovať rizikové faktory pre rozvoj CHF.
Zvýšený výskyt CHF bol pozorovaný v klinickej štúdii u pacientov s difúznym veľkobunkovým B -lymfómom, ktorí boli liečení bevacizumabom v kombinácii s kumulatívnou dávkou doxorubicínu vyššou ako 300 mg / m2.Táto štúdia fázy III bola zameraná na porovnanie rituximab / cyklofosfamid / doxorubicín / vinkristín / prednizón (R-CHOP) v kombinácii s bevacizumabom s R-CHOP bez bevacizumabu. Štúdia, vyššia ako tá, ktorá bola predtým pozorovaná pre doxorubín, percento bolo vyššie v ramene liečenom s R-CHOP a bevacizumabom. Tieto výsledky naznačujú, že u pacientov vystavených kumulatívnym dávkam doxorubicínu vyšším ako 300 mg / m2 v kombinácii s bevacizumabom je potrebné zvážiť starostlivé klinické pozorovanie s príslušným kardiologickým vyhodnotením.
Reakcie z precitlivenosti / reakcie na infúziu (pozri časť 4.4 a Skúsenosti po uvedení lieku na trh pod)
V niektorých klinických skúšaniach boli u pacientov, ktorí dostávali Avastin v kombinácii s chemoterapiou, hlásené častejšie reakcie anafylaktického alebo anafylaktoidného typu ako u tých, ktorí dostávali chemoterapiu samotnú. Incidencia týchto reakcií v niektorých klinických štúdiách s Avastinom je častá (až 5% pacientov liečených bevacizumabom).
Infekcie
V klinickej štúdii s pacientmi s perzistentným, rekurentným alebo metastatickým karcinómom krčka maternice (štúdia GOG-0240) boli hlásené infekcie stupňa 3-5 až u 24% pacientov liečených Avastinom v kombinácii s paklitaxelom a topotekanom oproti maximálne 13% pacienti liečení paklitaxelom a topotekanom.
Zlyhanie / plodnosť vaječníkov (pozri časti 4.4 a 4.6)
V štúdii fázy III NSABP C-08 s Avastinom v adjuvantnej liečbe pacientov s rakovinou hrubého čreva bol zaznamenaný nový výskyt ovariálneho zlyhania definovaného ako amenorea trvajúca 3 mesiace alebo dlhšie s hladinami FSH v krvi ≥ 30 mIU / ml a negatívnymi na sérový β-HCG tehotenský test, bol analyzovaný u 295 premenopauzálnych žien. Nové prípady ovariálneho zlyhania boli hlásené u 2,6% pacientok liečených mFOLFOX-6 v porovnaní s 39% v skupine pacientok liečených mFOLFOX-6 + bevacizumabom. Po ukončení liečby bevacizumabom sa funkcia vaječníkov obnovila u 86,2% hodnotených pacientok. Dlhodobé účinky bevacizumabu na fertilitu nie sú známe.
Zmeny laboratórnych parametrov
Liečba Avastinom môže byť spojená so zníženým počtom neutrofilov a bielych krviniek a prítomnosťou bielkovín v moči.
Vo všetkých klinických štúdiách sa u pacientov liečených Avastinom vyskytli nasledujúce zmeny laboratórnych parametrov 3. a 4. stupňa (NCI-CTCAE v.3) s najmenej 2% rozdielom od zodpovedajúcich kontrolných skupín: hyperglykémia, znížený hemoglobín, hypokaliémia, hyponatrémia , znížený počet bielych krviniek, zvýšený medzinárodný normalizovaný pomer (INR).
Ďalšie špeciálne populácie
Starší pacienti
V randomizovaných klinických skúšaniach bol vek> 65 rokov spojený so zvýšeným rizikom vzniku arteriálnych tromboembolických reakcií vrátane cerebrovaskulárnych príhod (ACV), prechodných ischemických záchvatov (TIA) a infarktu myokardu (MI). Ostatné reakcie pozorované s vyššou frekvenciou pacienti vo veku> 65 rokov boli leukopénia a trombocytopénia stupňa 3-4 (NCI-CTCAE v.3), neutropénia, hnačka, nauzea, bolesť hlavy a únava akéhokoľvek stupňa v porovnaní s liečenými pacientmi vo veku ≤ 65 rokov s Avastinom (pozri časti 4.4 a 4.8) pod nadpisom Tromboembolizmus). V klinickej štúdii bol výskyt hypertenzie stupňa ≥ 3 dvakrát vyšší u pacientov vo veku> 65 rokov ako v mladšej vekovej skupine (
U starších pacientov (> 65 rokov) liečených Avastinom nebol vyšší výskyt iných reakcií vrátane gastrointestinálnej perforácie, komplikácií v procese hojenia, CHF a krvácania v porovnaní s pacientmi vo veku ≤ 65 rokov liečených Avastinom.
Pediatrická populácia
Bezpečnosť Avastinu u detí a dospievajúcich nebola stanovená.
Skúsenosti po uvedení lieku na trh
Tabuľka 3 Nežiaduce reakcie hlásené po uvedení lieku na trh
* ak je to uvedené, frekvencia bola odvodená z údajov klinického skúšania
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité, pretože umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia. "Adresa http: //www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04,9 Predávkovanie
Najvyššia hodnotená dávka u ľudí (20 mg / kg telesnej hmotnosti, intravenózne každé 2 týždne) bola u mnohých pacientov spojená so silnou migrénou.
05.0 FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
05.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antineoplastické a imunomodulačné látky, cytostatiká, iné cytostatiká, monoklonálne protilátky, ATC kód: L01XC07.
Mechanizmus akcie
Bevacizumab väzbou na vaskulárny endoteliálny bunkový rastový faktor (VEGF), kľúčový promótor vaskulogenézy a „angiogenézy, zabraňuje jej väzbe na svoje receptory Flt-1 (VEGFR-1) a KDR (VEGFR-2). povrch endotelových buniek. Blokovanie biologickej aktivity VEGF zhoršuje vaskularizáciu nádorov, normalizuje zvyškovú vaskularizáciu nádoru a inhibuje tvorbu novej vaskularizácie, čím sa zabráni rastu nádoru.
Farmakodynamické účinky
Podávanie bevacizumabu alebo jeho zodpovedajúcej myšej protilátky v modeloch nádorových xenoimplantátov u holých myší preukázalo "rozsiahlu protinádorovú aktivitu u ľudských rakovín, vrátane rakoviny hrubého čreva, prsníka, pankreasu a prostaty. Progresia metastatického ochorenia bola zablokovaná a znížená mikrovaskulárna permeabilita."
Klinická účinnosť
Metastatická rakovina hrubého čreva alebo konečníka (mCRC)
Bezpečnosť a účinnosť odporúčanej dávky (5 mg / kg telesnej hmotnosti každé dva týždne) pri metastatickom karcinóme hrubého čreva alebo konečníka sa skúmala v troch randomizovaných, aktívne kontrolovaných klinických skúšaniach v kombinácii s chemoterapiou prvej línie na báze fluórpyrimidínu Avastin bol kombinovaný s dvoma režimami chemoterapie:
• Štúdia AVF2107g: Týždenné podávanie irinotekanu / bolusu 5-fluóruracilu / kyseliny folínovej (IFL) celkovo 4 týždne z každého 6-týždňového cyklu (režim Saltz).
• Štúdia AVF0780g: v kombinácii s bolusom 5-fluóruracil / kyselina folínová (5-FU / FA) celkovo 6 týždňov z každého 8-týždňového cyklu (režim Roswell Park).
• Štúdia AVF2192g: v kombinácii s bolusom 5-FU / FA počas celkovo 6 týždňov každého 8-týždňového cyklu (režim Roswell Park) u pacientov, ktorí sa nepovažovali za optimálnych kandidátov na liečbu prvej línie irinotekanom.
S bevacizumabom boli vykonané tri ďalšie štúdie s pacientmi s mCRC: v prvej línii (NO16966), v druhej línii u pacientov, ktorí predtým neboli liečení bevacizumabom (E3200) a v druhej línii u pacientov, ktorí boli predtým liečení bevacizumabom v prvej línii pokročilo (ML18147). V týchto štúdiách bol bevacizumab podávaný v kombinácii s FOLFOX-4 (5FU / LV / oxaliplatina), XELOX (kapecitabín / oxaliplatina) a fluórpyrimidín / irinotekan alebo fluórpyrimidín / oxaliplatina podľa nasledujúcich dávkovacích režimov:
• NO16966: Avastin 7,5 mg / kg telesnej hmotnosti každé 3 týždne v kombinácii s perorálnym kapecitabínom a intravenóznou oxaliplatinou (XELOX) alebo Avastinom 5 mg / kg každé 2 týždne v kombinácii s leukovorínom plus bolusovým 5 -fluóruracilom, po ktorých nasleduje 5 -fluóruracil ako infúzia s intravenóznou oxaliplatinou (FOLFOX-4).
• E3200: Avastin 10 mg / kg telesnej hmotnosti každé 2 týždne v kombinácii s leukovorínom a bolusovým 5-fluóruracilom, po ktorom nasleduje infúzia 5-fluóruracilu s intravenóznou oxaliplatinou (FOLFOX-4) u pacientov, ktorí neboli predtým liečení bevacizumabom.
ML18147: Avastin 5,0 mg / kg telesnej hmotnosti každé 2 týždne alebo Avastin 7,5 mg / kg telesnej hmotnosti každé 3 týždne v kombinácii s fluórpyrimidínom / irinotekanom alebo fluórpyrimidínom / oxaliplatinou u pacientov s progresiou ochorenia po liečbe prvou líniou bevacizumabom. Použitie režimu obsahujúceho irinotekan alebo oxaliplatinu sa zmenilo v závislosti od podávania oxaliplatiny alebo irinotekanu v prvej línii.
AVF2107g
Táto randomizovaná, dvojito zaslepená, aktívne kontrolovaná klinická štúdia fázy III hodnotila kombináciu Avastinu s IFL v prvej línii liečby metastatického rakoviny hrubého čreva alebo konečníka. Osemsto trinásť pacientov bolo randomizovaných na liečbu IFL. + Placebo (rameno 1) alebo IFL + Avastin (5 mg / kg každé 2 týždne, rameno 2). Tretia skupina 110 pacientov dostávala bolus 5-FU / FA + Avastin (rameno 3). Zápis do ramena 3 bol podľa očakávania prerušený , akonáhle bola bezpečnosť Avastinu v kombinácii s režimom IFL stanovená a považuje sa za prijateľnú. Všetky ošetrenia pokračovali až do progresie ochorenia. Celkový priemerný vek bol 59,4 roka; 56,6% pacientov malo a výkonnostný stav ECOG 0, 43% malo úroveň 1 a 0,4% a úroveň 2. 15,5% predtým podstúpilo rádioterapiu a 28,4% malo chemoterapiu.
Celkové prežitie bolo primárnym cieľom hodnotenia účinnosti v štúdii. Pridanie Avastinu do IFL režimu viedlo k štatisticky významnému zvýšeniu celkového prežívania, prežívania bez progresie a celkovej miery odpovede (pozri tabuľku 4). Klinický prínos, meraný celkovým prežitím, bol pozorovaný vo všetkých podskupinách vopred špecifikovaných pacientov. vrátane tých, ktoré sú definované vekom, pohlavím, výkonnostný stav, umiestnenie primárneho nádoru, počet postihnutých orgánov a trvanie metastatického ochorenia.
Výsledky účinnosti Avastinu v kombinácii s IFL chemoterapiou sú uvedené v tabuľke 4.
Tabuľka 4 Výsledky účinnosti zo štúdie AVF2107g
na 5 mg / kg každé 2 týždne
b V porovnaní s ovládacím ramenom
Medzi 110 pacientmi randomizovanými do ramena 3 (5-FU / FA + Avastin) pred prerušením tohto ramena bol medián celkového prežívania 18,3 mesiaca a medián prežívania bez progresie bol 8,8 mesiaca.
AVF2192g
Táto randomizovaná, dvojito zaslepená, aktívne kontrolovaná klinická štúdia fázy II hodnotila účinnosť a bezpečnosť Avastinu v kombinácii s 5-FU / kyselinou folínovou v prvej línii liečby metastatického kolorektálneho karcinómu u iných pacientov. Považovaná za optimálnych kandidátov na terapia prvej línie irinotekanu. Sto päť pacientov bolo randomizovaných do skupiny s 5-FU / FA + placebom a 104 pacientov do skupiny s 5-FU / FA + Avastinom (5 mg / kg každé 2 týždne). Všetky liečebné postupy pokračovali do progresie ochorenia. Pridanie Avastinu 5 mg / kg každé dva týždne k 5-FU / FA viedlo k vyššej miere objektívnej odpovede, výrazne dlhšiemu prežívaniu bez progresie a tendencii k dlhšiemu prežívaniu ako k samotnej chemoterapii 5-FU / FA.
AVF0780g
Táto randomizovaná, aktívne kontrolovaná, otvorená klinická štúdia fázy II hodnotila Avastin v kombinácii s 5-FU / FA v prvej línii liečby metastatického kolorektálneho karcinómu. Priemerný vek bol 64 rokov. 19% pacientov predtým absolvovalo chemoterapiu a 14% rádioterapiu. Sedemdesiatjeden pacientov bolo randomizovaných tak, aby dostávali buď 5-FU / FA v boluse, alebo kombináciu 5-FU / FA. + Avastin (5 mg / kg každé 2 týždne). Tretia skupina 33 pacientov dostávala bolus 5-FU / FA + Avastin (10 mg / kg každé 2 týždne). Pacienti boli liečení až do progresie ochorenia. koncový bod primárnym zameraním štúdie bola miera objektívnej odpovede a prežitie bez progresie. Pridanie Avastinu 5 mg / kg každé dva týždne k 5-FU / FA viedlo k vyššej miere objektívnej odpovede, dlhšiemu prežívaniu bez progresie a trendu k dlhšiemu prežitiu v porovnaní so samotnou chemoterapiou 5-FU / FA (pozri tabuľku 5). údaje sú v súlade so zisteniami v štúdii AVF2107g.
Údaje o účinnosti zo štúdií AVF0780g a AVF2192g, ktoré hodnotili použitie Avastinu v kombinácii s chemoterapiou 5-FU / FA, sú zhrnuté v tabuľke 5.
04.7 Účinky na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Avastin nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Pri použití Avastinu však bola hlásená ospalosť a synkopa (pozri tabuľku 1, časť 4.8). Pacientom, u ktorých sa prejavia príznaky ovplyvňujúce ich zrak alebo koncentráciu alebo schopnosť reagovať, je potrebné odporučiť, aby neviedli vozidlá a neobsluhovali stroje, pokiaľ príznaky zmiznú.
Tabuľka 5 Údaje o účinnosti zo štúdií AVF0780g a AVF2192g
Č. 16966
Išlo o randomizovanú, dvojito zaslepenú štúdiu fázy III (pre bevacizumab), ktorá hodnotila Avastin 7,5 mg / kg v kombinácii s perorálnym kapecitabínom a i.v. oxaliplatinou. (XELOX), podávaný v 3-týždňových cykloch, alebo Avastin 5 mg / kg v kombinácii s leukovorínom a bolusovým 5-fluóruracilom, po ktorom nasleduje infúzny 5-fluóruracil s oxaliplatinou i.v. (FOLFOX-4) podávaný v 2-týždňových cykloch. Štúdia pozostávala z dvoch fáz: počiatočná časť s 2 ramenami (časť I), kde boli pacienti randomizovaní do dvoch rôznych liečebných skupín (XELOX a FOLFOX-4), a následná časť so 4 ramenami 2 x 2 faktoriál (časť II), kde pacienti boli randomizovaní do štyroch liečebných skupín (XELOX + placebo, FOLFOX-4 + placebo, XELOX + Avastin, FOLFOX-4 + Avastin). V časti II bolo priradenie liečby vzhľadom na podávanie Avastinu dvojito zaslepené.
Do časti 4 štúdie v časti II štúdie bolo randomizovaných približne 350 pacientov.
Tabuľka 6 Liečebné režimy v štúdii NO16966 (mCRC)
Primárnym parametrom na vyhodnotenie účinnosti štúdie bolo trvanie prežívania bez progresie. V tejto štúdii boli sledované dva rôzne primárne ciele: dokázať, že XELOX nie je horší ako FOLFOX-4 a ukázať, že Avastin v kombinácii s FOLFOX- chemoterapia. 4 alebo XELOX boli lepšie ako samotná chemoterapia. Oba primárne ciele sa dosiahli:
• Menejcennosť ramien obsahujúcich XELOX v porovnaní s ramenami obsahujúcimi FOLFOX-4 v celkovom porovnaní bola preukázaná z hľadiska prežívania bez progresie a celkového prežívania v oprávnenej populácii liečenej podľa protokolu.
• Nadradenosť ramien obsahujúcich Avastin nad ramenami iba s chemoterapiou v celkovom porovnaní bola demonštrovaná z hľadiska prežívania bez progresie v populácii ITT (tabuľka 7).
Sekundárne analýzy PFS, založené na vyhodnotení reakcií pacientov počas liečby, potvrdili výrazne lepší klinický prínos pre pacientov liečených Avastinom (analýzy uvedené v tabuľke 7), čo je v súlade so štatisticky významným prínosom pozorovaným v súhrnnej analýze.
Tabuľka 7 Kľúčové výsledky účinnosti pre „analýzu nadradenosti (populácia ITT“. „Štúdia NO16966)
* Celková analýza prežitia s klinickým prerušením k 31. januáru 2007
** Primárna analýza s klinickým prerušením k 31. januáru 2006
a Pomer k ovládaciemu ramenu
V podskupine liečenej FOLFOX bol medián PFS 8,6 mesiaca u pacientov liečených placebom a 9,4 mesiaca u pacientov liečených bevacizumabom, HR = 0,89, 97,5% CI = [0,73; 1,08]; p-hodnota = 0,1871, zatiaľ čo zodpovedajúce výsledky v podskupine ošetrenej XELOXom boli 7,4 vs. 9,3 mesiaca, HR = 0,77, 97,5% CI = [0,63; 0,94]; p-hodnota = 0,0026.
V podskupine FOLFOX bol medián celkového prežitia 20,3 mesiaca u pacientov liečených placebom a 21,2 mesiaca u pacientov liečených bevacizumabom, HR = 0,94, 97,5% CI = [0,75; 1,16]; p-hodnota = 0,4937, zatiaľ čo zodpovedajúce výsledky v podskupine ošetrenej XELOXom boli 19,2 vs. 21,4 mesiaca, HR = 0,84, 97,5% CI = [0,68; 1,04]; p-hodnota = 0,0698.
ECOG E3200
Bola to randomizovaná, otvorená, kontrolovaná štúdia fázy III hodnotiaca Avastin 10 mg / kg v kombinácii s leukovorínom a bolusovým 5-fluóruracilom, po ktorom nasledoval infúzny 5-fluóruracil s i.v. oxaliplatinou. (FOLFOX-4), podávaný v 2-týždňových cykloch u predtým liečených pacientov (druhá línia) s pokročilým kolorektálnym karcinómom. V ramenách s chemoterapiou sa režim FOLFOX-4 používal v rovnakých dávkach a podľa plánu uvedeného v tabuľke 6 pre štúdiu NO16966.
Primárnym parametrom účinnosti štúdie bolo celkové prežitie definované ako čas od randomizácie do smrti z akejkoľvek príčiny. Randomizovaných bolo osemstodvadsaťdeväť pacientov (292 FOLFOX-4, 293 Avastin + FOLFOX-4 a 244 Avastin) samotných. .) Pridanie Avastinu do režimu FOLFOX-4 štatisticky významne predĺžilo prežitie. Tiež sa pozorovalo štatisticky významné zlepšenie prežívania bez progresie a miery objektívnej odpovede (pozri tabuľku 8).
Tabuľka 8 Výsledky účinnosti pre štúdiu E3200
Medzi pacientmi, ktorí dostávali Avastin v monoterapii, a pacientmi liečenými FOLFOX-4 nebol žiadny významný rozdiel v celkovom trvaní prežitia. Prežívanie bez progresie a miera objektívnej odpovede boli nižšie v ramene s monoterapiou Avastinom ako v ramene FOLFOX-4.
ML18147
Táto randomizovaná, kontrolovaná, otvorená klinická štúdia fázy III hodnotila používanie Avastinu 5,0 mg / kg každé 2 týždne alebo 7,5 mg / kg každé 3 týždne v kombinácii s chemoterapiou na báze fluórpyrimidínu oproti chemoterapii. S monoterapiou fluórpyrimidínom u pacientov s mCRC, ktorí pokročili po liečbe prvej voľby obsahujúcej bevacizumab.
Pacienti s histologicky potvrdeným mCRC a progresiou ochorenia boli randomizovaní v pomere 1: 1 do 3 mesiacov po prerušení terapie prvej línie bevacizumabu na chemoterapiu na báze fluórpyrimidínu / oxaliplatiny alebo fluórpyrimidínu / irinotekanu (chemoterapia zmenená na základe prijatej chemoterapie prvej línie) s alebo bez bevacizumab. Liečba pokračovala až do progresie ochorenia alebo vývoja neprijateľnej toxicity. Primárnym koncovým ukazovateľom štúdie bolo celkové prežitie definované ako čas od randomizácie do smrti z akejkoľvek príčiny.
Randomizovaných bolo 820 pacientov. Pridanie bevacizumabu k chemoterapii na báze fluórpyrimidínu viedlo k štatisticky významnému predĺženiu prežitia pacientov s mCRC, ktorí progredovali po liečbe prvej línie obsahujúcej bevacizumab (ITT = 819) (pozri tabuľku 9).
Tabuľka 9 Výsledky účinnosti pre štúdiu ML18147 (populácia ITT)
5,0 mg / kg každé 2 týždne alebo 7,5 mg / kg každé 3 týždne
Štatisticky významné zlepšenia boli tiež pozorované v prežívaní bez progresie. Miera objektívnej odpovede bola v oboch liečebných ramenách nízka a rozdiel nebol významný.
V štúdii E3200 sa použila dávka bevacizumabu 5 mg / kg / týždeň u pacientov, ktorí predtým neboli liečení bevacizumabom, zatiaľ čo v štúdii ML18147 sa použila dávka bevacizumabu 2,5 mg / kg / týždeň u pacientov predliečených bevacizumabom. Porovnanie štúdií z hľadiska účinnosti a bezpečnosti je obmedzené rozdielmi medzi samotnými štúdiami, najmä pokiaľ ide o populáciu pacientov, ktorí boli predtým liečení bevacizumabom a režimami chemoterapie. Obe dávky bevacizumabu 5 mg / kg / týždeň a 2,5 mg / kg / týždeň poskytli štatisticky významný prínos pre OS (HR 0,751 v štúdii E3200; HR 0,81 v štúdii ML18147) a PFS (HR 0,518 v štúdii E3200; HR 0,68 v štúdii ML18147) . Pokiaľ ide o bezpečnosť, v štúdii E3200 bol v porovnaní so štúdiou ML18147 vyšší celkový výskyt nežiaducich účinkov stupňa 3-5.
Metastatický karcinóm prsníka (mBC)
Uskutočnili sa dve veľké štúdie fázy III s cieľom vyhodnotiť účinok liečby Avastinom v kombinácii s dvoma rôznymi režimami chemoterapie, pokiaľ ide o primárny cieľový ukazovateľ PFS. V oboch štúdiách bol pozorovaný významný nárast PFS. Obe z klinického a štatistického hľadiska.
Výsledky PFS pre jednotlivé chemoterapeutické činidlá zahrnuté v indikácii sú zhrnuté nižšie:
• Štúdia E2100 (paklitaxel)
• 5,6 -mesačný nárast mediánu PFS, HR 0,421 (s
• Štúdia AVF3694g (kapecitabín)
• 2,9-mesačný nárast mediánu PFS, HR 0,69 (p = 0,0002, 95% IS 0,56, 0,84)
Ďalšie podrobnosti týkajúce sa každej štúdie sú uvedené nižšie.
ECOG E2100
Štúdia E2100 je multicentrická, otvorená, randomizovaná, aktívne kontrolovaná klinická štúdia hodnotiaca Avastin v kombinácii s paklitaxelom na metastatický alebo lokálne rekurentný karcinóm prsníka u pacientok, ktoré predtým nedostali chemoterapiu na metastatické ochorenie a lokálne sa opakujúce. Pacienti boli randomizovaní na samotný paklitaxel (90 mg / m Predchádzajúca hormonálna terapia bola povolená na liečbu metastatického ochorenia. Adjuvantná terapia taxánom bola povolená iba vtedy, ak bola ukončená najmenej 12 mesiacov pred zaradením do štúdie.Spomedzi 722 pacientov v štúdii mala väčšina pacientov HER2-negatívne ochorenie (90%), pričom malý počet pacientov mal buď neznámy (8%) alebo potvrdený pozitívny (2%) stav HER2, ktorí boli predtým liečení trastuzumabom alebo sa domnievali, že aby neboli spôsobilí na liečbu trastuzumabom. Okrem toho 65% pacientov dostalo predchádzajúcu adjuvantnú chemoterapiu, založenú na taxáne v 19% prípadov a antracyklíny v 49% prípadov. Pacienti s metastázami do centrálneho nervového systému vrátane predtým liečených alebo resekovaných mozgových lézií boli vylúčení.
V štúdii E2100 boli pacienti liečení až do progresie ochorenia. V prípadoch vyžadujúcich predčasné ukončenie chemoterapie pokračovala monoterapia Avastinom až do progresie ochorenia. Charakteristiky pacientov boli v oboch ramenách štúdie podobné. Primárnym koncovým ukazovateľom štúdie bolo prežívanie bez progresie ochorenia (PFS) na základe hodnotenia progresie ochorenia vyšetrovateľom štúdie. Okrem toho bolo vykonané aj nezávislé hodnotenie primárneho koncového bodu. Výsledky tejto štúdie sú uvedené v tabuľke 10.
Tabuľka 10 Výsledky účinnosti zo štúdie E2100
* primárna analýza
Klinický prínos Avastinu hodnotený z hľadiska PFS bol pozorovaný vo všetkých vopred definovaných analyzovaných podskupinách (vrátane intervalu bez ochorenia, počtu metastatických miest, predchádzajúceho príjmu adjuvantnej chemoterapie a stavu estrogénových receptorov (RE)).
AVF3694g
AVF3694g je multicentrická, randomizovaná, placebom kontrolovaná štúdia fázy III navrhnutá na vyhodnotenie účinnosti a bezpečnosti Avastinu v kombinácii s chemoterapiou verzus chemoterapia plus placebo v prvej línii liečby pacientok s metastatickým alebo HER2-negatívnym karcinómom prsníka. Lokálne sa opakujúcich.
Chemoterapeutický režim bol zvolený podľa uváženia skúšajúceho pred randomizáciou v pomere 2: 1 na chemoterapiu plus Avastin alebo chemoterapiu plus placebo. Možnosti chemoterapie zahŕňali kapecitabín, taxány (viazaný na bielkoviny paklitaxel, docetaxel) a režimy obsahujúce antracyklín (doxorubicín / cyklofosfamid, epirubicín / cyklofosfamid, 5-fluóruracil / doxorubicín / cyklofosfamid, 5-fluóruracil / epirubicín / cyklofosfamid) podávané každé 3 týždne. Avastin alebo placebo sa podávali v dávke 15 mg / kg každé tri týždne.
Táto štúdia zahŕňala zaslepenú liečebnú fázu, voliteľnú otvorenú fázu po progresii ochorenia a a nasledujvyhodnotiť prežitie. Počas zaslepenej liečebnej fázy dostávali pacienti chemoterapiu a lieky (Avastin alebo placebo) každé 3 týždne až do progresie ochorenia, toxicity obmedzujúcej liečbu alebo smrti. Po zdokumentovanej progresii ochorenia mohli pacienti zaradení do voliteľnej otvorenej fázy dostávať otvorený Avastin v kombinácii so širokou škálou schválených liekov druhej línie.
Štatistické analýzy boli vykonávané nezávisle pre dve kohorty pacientov: 1) pacienti užívajúci kapecitabín v kombinácii s Avastinom alebo placebom; 2) pacienti podstupujúci liečebné režimy na báze taxánu alebo antracyklínu v kombinácii s Avastinom alebo placebom. L "koncový bod primárna štúdia bola PFS, ako to hodnotil skúšajúci. Okrem toho „koncový bod primárne hodnotil aj Nezávislý hodnotiaci výbor (IRC).
Výsledky tejto štúdie z konečnej analýzy definovanej v protokole a uskutočnenej v štatisticky nezávislej kohorte pacientov liečených kapecitabínom zo štúdie AVF3694g na prežitie bez progresie a mieru odpovede sú uvedené v tabuľke 11. Výsledky z „celkového prieskumného prežívania“ analýza, ktorá zahŕňa ďalších 7 mesiacov nasleduj (približne 46% pacientov zomrelo) sú tiež indikované. Percento pacientov, ktorí dostávali Avastin v otvorenej fáze, bolo 62,1% v ramene kapecitabín + placebo a 49,9% v ramene kapecitabín + Avastin.
Tabuľka 11 Výsledky účinnosti pre štúdiu AVF3694g: "." Capecitabinaae Avastin / Placebo (Cap + Avastin / Pl)
1 000 mg / m2 perorálne dvakrát denne počas 14 dní, podávané každé 3 týždne
b Stratifikovaná analýza vrátane všetkých udalostí progresie a úmrtia s výnimkou tých, u ktorých bola pred dokumentovanou progresiou zahájená liečba bez protokolu (NPT); údaje od týchto pacientov boli cenzurované pri poslednom hodnotení nádoru pred začiatkom NPT.
„Stratifikovaná analýza PFS (hodnotená skúšajúcim) bola vykonaná bez cenzúry pacientov, u ktorých bola pred progresiou ochorenia zahájená liečba bez protokolu (NPT). Výsledky týchto analýz boli veľmi podobné výsledkom primárnej analýzy. PFS.
Nemalobunkový karcinóm pľúc (NSCLC)
Bezpečnosť a účinnosť Avastinu ako doplnku k chemoterapii na báze platiny v prvej línii liečby pacientov s neskvamóznym nemalobunkovým karcinómom pľúc (NSCLC) sa skúmala v štúdiách E4599 a BO17704. Štúdia E4599 preukázala celkový prínos pre prežitie s dávkou bevacizumabu 15 mg / kg raz za 3 týždne.Štúdia BO17704 ukázala, že obe dávky bevacizumabu 7,5 mg / kg a 15 mg / kg jedenkrát za 3 týždne zvyšujú prežívanie a mieru odpovede bez progresie.
E4599
Štúdia E4599 bola multicentrická, otvorená, randomizovaná, aktívne liečbou kontrolovaná klinická štúdia hodnotiaca Avastin ako liečbu prvej línie pacientov s lokálne pokročilým NSCLC (štádium IIIb s malígnym pleurálnym výpotkom) metastatickým alebo rekurentným s nehistológiou. bunka.
Pacienti boli randomizovaní na liečbu chemoterapiou na báze platiny (paklitaxel 200 mg / m dávka 15 mg / kg i.v. infúzia 1. deň infúzie každého 3-týždňového cyklu. Po dokončení 6 cyklov chemoterapie karboplatina-paklitaxel alebo včasné prerušenie chemoterapie pacienti v ramene Avastin + karboplatina-paklitaxel naďalej dostávali Avastin ako monoterapiu každé 3 týždne až do progresie ochorenia bolo randomizovaných 878 pacientov do dvoch ramien.
Počas štúdie 32,2% (136/422) pacientov, ktorí dostali študijnú liečbu, dostalo 7-12 podaní Avastinu a 21,1% (89/422) dostalo 13 alebo viac podaní Avastinu.
Primárnym koncovým ukazovateľom bolo trvanie prežitia. Výsledky sú uvedené v tabuľke 12.
Tabuľka 12 Výsledky účinnosti zo štúdie E4599
V exploratívnej analýze bol celkový prínos prežitia Avastinu pre prežitie menej významný v podskupine pacientov, ktorí nemali histológiu adenokarcinómu.
BO17704
Štúdia BO17704 bola randomizovaná, dvojito zaslepená štúdia fázy III s Avastinom okrem cisplatiny a gemcitabínu oproti placebu, cisplatine a gemcitabínu u pacientov s lokálne pokročilým neskvamóznym NSCLC (štádium III b s metastázami supraklavikulárnych lymfatických uzlín alebo malígnym výpotkom pleurálna alebo perikardiálna), metastatická alebo rekurentná, ktorí predtým nedostali chemoterapiu. L "koncový bod primárne bolo prežitie bez progresie; medzi koncový bod Sekundárne štúdie zahŕňali celkové trvanie prežitia.
Pacienti boli randomizovaní na chemoterapiu na báze platiny, intravenóznu infúziu cisplatiny 80 mg / m Avastin v dávke 7,5 alebo 15 mg / kg intravenóznou infúziou v deň 1 každého 3-týždňového cyklu. V ramene Avastinu mohli pacienti dostávať Avastin v monoterapii každé 3 týždne až do progresie ochorenia alebo neznesiteľnej toxicity. Výsledky štúdie ukázali, že 94% (277/296) vhodných pacientov pokračovalo v podávaní bevacizumabu ako monoterapia 7. cyklu.Vysoké percento pacientov (približne 62%) podstúpilo početné, nešpecifikované protirakovinové terapie, ktoré mohli mať vplyv na celkovú analýzu prežitia.
Výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke 13.
Tabuľka 13 Výsledky účinnosti zo štúdie BO17704
pacientov s merateľným ochorením na začiatku
Pokročilý a / alebo metastatický karcinóm obličkových buniek (mRCC)
Avastin v kombinácii s interferónom alfa-2a na liečbu prvej línie pokročilého a / alebo metastatického karcinómu obličkových buniek (BO17705)
Bola to dvojito zaslepená, randomizovaná štúdia fázy III na vyhodnotenie účinnosti a bezpečnosti Avastinu v kombinácii s interferónom (IFN) alfa-2a verzus interferón (IFN) alfa-2a samotným v liečbe prvej línie. 649 randomizovaných pacientov (641 liečený) mal Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 70%, bez metastáz do CNS a „adekvátnu funkciu orgánu.“ Pacienti boli nefrektomizovaní na primárny karcinóm obličkových buniek. Avastin bol podávaný v dávke 10 mg / kg každé 2 týždne až do ochorenia. IFN alfa-2a sa podával až 52 týždňov alebo do progresie ochorenia v odporúčanej počiatočnej dávke 9 MIU trikrát týždenne, čo umožnilo zníženie dávky až na 3 MIU trikrát týždenne v 2 fázach. Pacienti boli stratifikovaní podľa krajín a Motzerových kritérií a liečebné skupiny boli dobre vyvážené z hľadiska prognostických faktorov .
Koncový bod primárne v štúdii bolo celkové prežitie, s koncový bod sekundárne vrátane prežívania bez progresie. Pridanie Avastinu k IFN-alfa-2a významne zvýšilo PFS a mieru objektívnej odpovede. Tieto výsledky boli potvrdené nezávislým rádiologickým prieskumom. Dvojmesačné zvýšeniekoncový bod primárne celkové prežitie nebolo významné (HR = 0,91). Veľká časť pacientov (približne 63% IFN / placebo; 55% Avastin / IFN) dostala po ukončení štúdie sériu nešpecifikovaných protirakovinových terapií vrátane antineoplastických látok, ktoré mohli mať vplyv na celkové hodnotenie prežitia.
Výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke 14.
Tabuľka 14 Výsledky účinnosti zo štúdie BO17705
„Viacrozmerná prieskumná analýza podľa Coxovho regresného modelu s použitím vopred definovaných parametrov ukázala, že nasledujúce prognostické faktory hodnotené na začiatku štúdie úzko korelovali s prežitím bez ohľadu na liečbu: pohlavie, počet bielych krviniek a krvných doštičiek, pokles telesnej hmotnosti v 6. mesiace pred zaradením, počet metastatických miest, súčet veľkých priemerov cieľových lézií, Motzerove kritériá. Úprava o tieto faktory mala za následok pomer rizika 0,78 (95% IS [0,63; 0,96], p = 0,0219), čo naznačuje 22% zníženie rizika úmrtia u pacientov v ramene Avastin + IFN alfa-2a v porovnaní s tými v ramene IFN alfa-2a.
Deväťdesiat sedem pacientov v ramene IFN alfa-2a a 131 pacientov v ramene Avastin znížilo dávku IFN alfa 2a z 9 MIU na 6 alebo 3 MIU trikrát týždenne, ako je uvedené v protokole. Zdá sa, že zníženie dávky IFN alfa-2a nemalo vplyv na účinnosť kombinácie Avastinu a IFN alfa-2a z hľadiska PFS, ako to dokazuje analýza podskupiny. 131 pacientov v liečebnom ramene Avastin + IFN alfa- 2a, ktorí počas štúdie znížili a udržali dávku IFN alfa-2a na 6 alebo 3 MIU, mali 6, 12 a 18-mesačnú mieru prežitia bez ochorenia 73, 52 a 21%v porovnaní s 61, 43 a 17% v globálnej populácii pacientov liečených Avastinom a IFN alfa-2a.
AVF2938
Išlo o randomizovanú, dvojito zaslepenú klinickú štúdiu fázy II, ktorá skúmala Avastin 10 mg / kg v dvojtýždňovom režime oproti Avastinu v rovnakej dávke v kombinácii s erlotinibom 150 mg denne u pacientov s karcinómom obličkových buniek. Metastázy v jasných bunkách . V tejto štúdii bolo na liečbu randomizovaných celkom 104 pacientov, 53 s Avastinom 10 mg / kg každé 2 týždne plus placebo a 51 s Avastinom 10 mg / kg každé 2 týždne plus erlotinib 150 mg denne. „Analýza“koncový bod primárne sa nelíšili medzi ramenom Avastin + placebo a ramenom Avastin + erlotinib (medián PFS 8,5 oproti 9,9 mesiaca). Sedem pacientov v každom ramene malo objektívnu odpoveď. Pridanie erlotinibu k bevacizumabu neviedlo k zlepšeniu OS (HR 1,764; p = 0,1779), trvania objektívnej odpovede (6,7 oproti 9,1 mesiaca) alebo času do progresie symptómu (HR = 1,172; p = 0,5076).
AVF0890
Bola to randomizovaná štúdia fázy II na porovnanie účinnosti a bezpečnosti bevacizumabu oproti placebu. Celkovo bolo randomizovaných 116 pacientov, ktorí dostávali bevacizumab v dávke 3 mg / kg každé 2 týždne (n = 39), 10 mg / kg každé 2 týždne ( n = 37) alebo placebo (n = 40) predbežné ukázal, že v skupine s dávkou 10 mg / kg došlo k významnému predĺženiu času do progresie ochorenia v porovnaní so skupinou s placebom (pomer rizika 2,55; p
Epiteliálny vaječník, vajíčkovod a primárna peritoneálna rakovina
Liečba prvej línie rakoviny vaječníkov
Bezpečnosť a účinnosť Avastinu v prvej línii liečby pacientov s epiteliálnym karcinómom vaječníkov, vajíčkovodov alebo primárnym peritoneálnym karcinómom bola hodnotená v dvoch klinických štúdiách fázy III (GOG-0218 a BO17707), ktoré hodnotili účinky „Pridania Avastinu do karboplatina a paklitaxel v porovnaní so samotnou chemoterapiou.
GOG-0218
Štúdia GOG-0218 bola multicentrická, randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná, trojramenná štúdia fázy III, ktorá hodnotila účinok pridania Avastinu do schváleného režimu chemoterapie (karboplatina a paklitaxel) u pacientok s epiteliálnym karcinómom vaječníkov, vajíčkom tubulárny karcinóm alebo pokročilý primárny peritoneálny karcinóm (FIGO štádium IIIB, IIIC a IV).
Zo štúdie boli vylúčené pacientky, ktoré boli v minulosti liečené na rakovinu vaječníkov bevacizumabom alebo antineoplastickou terapiou (napr. Chemoterapia, terapia monoklonálnymi protilátkami, terapia inhibítorom tyrozínkinázy alebo hormonálna terapia) alebo pacientky, ktoré predtým absolvovali rádioterapiu brucha alebo brucha.
Celkom 1873 pacientov bolo randomizovaných v rovnakých pomeroch do nasledujúcich troch ramien:
• Rameno CPP: päť cyklov placeba (zahájeného od 2. cyklu) v kombinácii s karboplatinou (AUC 6) a paklitaxelom (175 mg / m2) počas 6 cyklov, po ktorých nasledovalo podávanie placeba iba počas 15 mesiacov terapie
• Rameno CPB15: päť cyklov Avastinu (15 mg / kg q3w sa začalo od 2. cyklu) v kombinácii s karboplatinou (AUC 6) a paklitaxelom (175 mg / m2) počas 6 cyklov, po ktorých nasledovalo podávanie placeba iba počas 15 mesiacov terapie
• rameno CPB15 +: päť cyklov Avastinu (15 mg / kg q3w sa začalo od 2. cyklu) v kombinácii s karboplatinou (AUC 6) a paklitaxelom (175 mg / m2) počas 6 cyklov, po ktorých nasledovalo kontinuálne podávanie monoterapie Avastinom (15 mg / kg) kg q3w) až 15 mesiacov terapie.
Väčšina pacientov zahrnutých do štúdie boli bieli (87% v troch ramenách); medián veku bol 60 rokov v ramene CPP a CPB15 a 59 rokov v ramene CPB15 +; 29% pacientov v ramene CPP a CPB15 a 26% v ramene CPB15 + bolo starších ako 65 rokov. Približne 50% všetkých pacientov malo na začiatku GOG PS 0, približne 43% GOG PS 1 a približne 7% GOG PS 2. Väčšina pacientov mala diagnostikovanú EOC (82% v CPP a CPB15, 85 % v CPB15 +), PPC (16% v CPP, 15% v CPB15, 13% v CPB15 +) a FTC (1% v CPP, 3% v CPB15, 2% v CPB15 +). Väčšina pacientov mala adenokarcinóm serózneho typu (85% v CPP a CPB15, 86% v CPB15 +).Približne 34% všetkých zaradených pacientov bolo v FIGO štádiu III optimálne resekovaných s hodnotiteľným reziduálnym ochorením, 40% v FIGO štádiu III so suboptimálnou radikalizáciou a 26% bolo v FIGO štádiu IV.
Primárnym koncovým ukazovateľom bol PFS hodnotený skúšajúcim s prihliadnutím na progresiu ochorenia na základe rádiologického zobrazovania, hladiny CA 125 alebo zhoršenie symptómov definovaných protokolom. Okrem toho bola vykonaná vopred špecifikovaná analýza údajov cenzúrou udalostí progresie definovaných na základe CA 125 hodnôt, ako aj nezávislé hodnotenie PFS ako funkcia iba rádiologických hodnotení.
Štúdia splnila primárny cieľ zlepšenia PFS. V porovnaní s pacientmi liečenými samotnou chemoterapiou (karboplatina a paklitaxel) v prvej línii liečby boli pacienti, ktorí dostávali bevacizumab v dávke 15 mg / kg q3w v kombinácii s chemoterapiou a ktorí pokračovali v liečbe dostávať bevacizumab v monoterapii (CPB15 +), preukázalo klinicky a štatisticky významné zlepšenie PFS.
U pacientov liečených samotným bevacizumabom v kombinácii s chemoterapiou, ktorí nepokračovali v monoterapii bevacizumabom (CPB15), nebolo pozorované žiadne klinicky významné zlepšenie PFS.
Výsledky tejto štúdie sú zhrnuté v tabuľke 15.
Tabuľka 15 Výsledky účinnosti zo štúdie GOG-0218
1 Analýza PFS hodnotená skúšajúcim na základe protokolovo špecifikovaných parametrov GOG (pacienti necenzurovaní na progresiu definovanú pre CA 125 alebo NPT pred progresiou ochorenia) s prerušením údajov k 25. februáru 2010.
2 V porovnaní s ovládacím ramenom; stratifikovaný pomer nebezpečenstva.
3 Jednostranný log-rank test, hodnota p
4 Hodnota p hranica rovná 0,0116.
5 Pacienti s hodnotiteľným ochorením na začiatku.
6 Konečná analýza celkového prežitia bola vykonaná, keď zomrelo 46,9% pacientov.
Vykonali sa vopred špecifikované analýzy PFS, pričom všetky mali dátum uzávierky 29. septembra 2009. Výsledky týchto analýz sú tieto:
• Vyšetrovateľom hodnotená analýza PFS špecifikovaná v protokole (bez cenzúry progresie definovanej hodnotami nádorového markera CA 125 a NPT) ukázala stratifikovaný pomer rizika 0,71 (95% IS: 0, 61-0,83; jednostranný log rank test , p-hodnota
• Primárna analýza PFS hodnotená vyšetrovateľmi (cenzúra na sekundu progresie definovaná hodnotami CA-125 a pre NPT) ukázala stratifikovaný pomer rizika 0,62 (95% IS: 0,52-0,75, jednostranný log hodnotiaci test, p-hodnota
• Analýza PFS stanovená nezávislou hodnotiacou komisiou (cenzúra pre NPT) preukázala stratifikovaný pomer rizika 0,62 (95% IS: 0,50-0,77, jednostranný log rank test, hodnota p
Analýzy PFS podskupinami súvisiacimi so štádiom ochorenia a primárnym chirurgickým zákrokom sú uvedené v tabuľke 16. Tieto výsledky potvrdzujú spoľahlivosť analýzy PFS, ako je uvedené v tabuľke 15.
Tabuľka 16 - Výsledky PFS1 podľa štádia ochorenia a chirurgického zákroku vyplývajúceho zo štúdie GOG -0218
1 Analýza PFS hodnotená skúšajúcim na základe protokolovo špecifikovaných parametrov GOG (pacienti necenzurovaní na progresiu definovanú pre CA 125 alebo NPT pred progresiou ochorenia) s prerušením údajov k 25. februáru 2010.
2 S hrubou reziduálnou chorobou
3 3,7% všetkých randomizovaných pacientov bolo v štádiu IIIB ochorenia
4 Vzťahujúce sa k ovládaciemu ramenu
BO17707 (ICON7)
BO17707 je dvojramenná, multicentrická, randomizovaná, kontrolovaná, otvorená štúdia fázy III zameraná na vyhodnotenie účinku pridania Avastinu k karboplatine a paklitaxelu po chirurgickom zákroku u pacientok s epiteliálnym karcinómom vaječníkov. IIA podľa klasifikácie FIGO (stupeň 3 alebo histologický podtyp čistých buniek; n = 142) alebo stupeň IIB - IV podľa klasifikácie FIGO (všetky stupne a všetky typy histológií, n = 1386) (NCI -CTCAE v.3) .
Zo štúdie boli vylúčené pacientky, ktoré boli predtým liečené bevacizumabom alebo antineoplastickou liečbou rakoviny vaječníkov (napr. Chemoterapia, terapia monoklonálnymi protilátkami, terapia inhibítorom tyrozínkinázy alebo hormonálna terapia) alebo pacientky, ktoré predtým absolvovali liečbu rádioterapiou. Brucho alebo panva.
Celkovo bolo randomizovaných 1528 pacientov v rovnakých pomeroch do nasledujúcich dvoch ramien:
• CP rameno: karboplatina (AUC 6) a paklitaxel (175 mg / m2) počas 6 cyklov, trvajúcich 3 týždne
• Rameno CPB7,5 +: karboplatina (AUC 6) a paklitaxel (175 mg / m2) počas 6 cyklov každé 3 týždne v kombinácii s Avastinom (7,5 mg / kg q3w) až po dobu 12 mesiacov (podávanie Avastinu sa začína od 2. cyklus chemoterapie, ak sa liečba začala do 4 týždňov po operácii alebo od 1. cyklu, ak sa liečba začala viac ako 4 týždne po operácii).
Väčšina pacientov zahrnutých do štúdie boli belosi belosi (96%), priemerný vek bol 57 rokov v oboch liečebných ramenách, 25% pacientov bolo vo veku 65 rokov alebo starších a približne 50% pacientov malo PS 1 na Stupnica ECOG a 7%pacientov v každom liečebnom ramene malo ECOG PS 2. Väčšina pacientov mala diagnózu EOC (87,7%), po ktorej nasledovali PPC (6,9%) a FTC (3,7%) alebo „zmiešaná histológia (1,7%) Väčšina pacientov bola v štádiu III FIGO (68% v oboch), po ktorom nasledovalo štádium IV podľa klasifikácie FIGO (13% a 14%), štádium II podľa klasifikácie FIGO (10% a 11%) a štádium I podľa klasifikácia FIGO (9% a 7%). väčšina pacientov v každom liečebnom ramene (74% a 71%) mala počiatočnú diagnózu slabo diferencovaného novotvaru (stupeň 3). Incidencia histolových podtypov Príznaky EOC boli podobné v rámci liečebných ramien; 69% pacientov v každom ramene malo adenokarcinóm serózneho typu.
L "koncový bod primárny bol PFS, hodnotený skúšajúcim pomocou RECIST.
Štúdia splnila svoj primárny cieľ z hľadiska zlepšenia PFS. V porovnaní s pacientmi liečenými iba prvou líniou chemoterapie (karboplatina a paklitaxel), pacientmi, ktorí dostávali bevacizumab v dávke 7,5 mg / kg q3w v kombinácii s chemoterapiou a ktorí pokračovali v užívaní bevacizumabu až 18 cyklov ukázalo štatisticky významné zlepšenie PFS.
Výsledky tejto štúdie sú zhrnuté v tabuľke 17.
Tabuľka 17 Výsledky účinnosti zo štúdie BO17707 (ICON7)
1 U pacientov s merateľným ochorením na začiatku.
2 Analýza PFS hodnotená skúšajúcim s medzou údajov k 30. novembru 2010.
3 Konečná analýza celkového prežitia bola vykonaná s medzou údajov k 31. marcu 2013, keď zomrelo 46,7% pacientov.
Analýza PFS vyhodnotená primárnym skúšajúcim s medzou údajov z 28. februára 2010 ukázala nestratifikovaný pomer rizika 0,79 (95% IS: 0,68-0,91, log-rank test pri 2strannom vyšetrení, hodnota p 0,0010) s medián PFS 16,0 mesiacov v ramene CP a 18,3 mesiaca v ramene CPB7,5 +.
Analýza PFS podskupinami súvisiacimi so štádiom ochorenia a primárnym chirurgickým zákrokom je uvedená v tabuľke 18. Tieto výsledky potvrdzujú spoľahlivosť analýzy PFS, ako sa uvádza v tabuľke 17.
Tabuľka 18 - Výsledky PFS1 podľa štádia ochorenia a chirurgického zákroku zo štúdie BO17707 (ICON7)
1 Analýza PFS hodnotená skúšajúcim s medzou údajov k 30. novembru 2010.
2 S alebo bez hrubej reziduálnej choroby
3 5,8% všetkých pacientov malo ochorenie štádia IIIB
4 Vzťahujúce sa k ovládaciemu ramenu
Opakujúca sa rakovina vaječníkov
Bezpečnosť a účinnosť Avastinu pri liečbe rekurentného epiteliálneho rakoviny vaječníkov, rakoviny vajíčkovodov alebo primárneho peritoneálneho karcinómu bola študovaná v dvoch štúdiách fázy III (AVF4095g a MO22224) s rôznymi režimami chemoterapie a populáciami pacientov.
• Štúdia AVF4095g hodnotila účinnosť a bezpečnosť bevacizumabu v kombinácii s karboplatinou a gemcitabínom u pacientok s rekurentným platinovo senzitívnym epiteliálnym ovariálnym, vaječníkovým alebo primárnym peritoneálnym karcinómom.
• Štúdia MO22224 hodnotila účinnosť a bezpečnosť bevacizumabu v kombinácii s paklitaxelom, topotekanom alebo pegylovaným lipozomálnym doxorubicínom u pacientok s relapsujúcim primárnym peritoneálnym karcinómom vaječníkov, vaječníkov, vajíčkovodu alebo platiny.
AVF4095g
Randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia fázy III (AVF4095g) hodnotila bezpečnosť a účinnosť Avastinu pri liečbe pacientov s recidívou ochorenia citlivého na platinu s epitelovým karcinómom vaječníkov, rakovinou vajíčkovodov alebo s rakovinou. ktorí nedostali predchádzajúcu chemoterapiu na relaps alebo predchádzajúcu liečbu bevacizumabom. Štúdia porovnávala účinok pridania Avastinu k chemoterapii karboplatinou a gemcitabínom, po ktorom nasledovalo pokračujúce používanie samotného Avastinu až do progresie ochorenia, v porovnaní s chemoterapiou samotnou karboplatinou a gemcitabínom.
Do štúdie boli zaradení iba pacienti s rakovinou vaječníkov, primárnym peritoneálnym karcinómom alebo histologicky dokumentovaným karcinómom vajíčkovodov, ktorí relapsovali najmenej 6 mesiacov po ukončení chemoterapie na báze platiny a ktorí nedostali ani relapsovanú chemoterapiu, ani predchádzajúcu liečbu. S bevacizumabom alebo iným VEGF inhibítory alebo iné činidlá zamerané na receptor VEGF.
Celkom 484 pacientov s merateľným ochorením bolo randomizovaných 1: 1 na:
• karboplatina (AUC4, deň 1) a gemcitabín (1 000 mg / m .
• karboplatina (AUC4, deň 1) a gemcitabín (1 000 mg / m / kg každé 3 týždne) samotný až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity.
L "koncový bod primárne bolo prežitie bez progresie na základe hodnotenia skúšajúceho s upraveným RECIST 1.0. Viackoncový bod zahŕňali objektívnu odpoveď, trvanie reakcie, celkové prežitie a bezpečnosť. Nezávislá kontrola „ koncový bod primárny.
Výsledky tejto štúdie sú zhrnuté v tabuľke 19.
Tabuľka 19 Výsledky účinnosti zo štúdie AVF4095
Analýzy PFS pre podskupiny definované časom do relapsu od poslednej terapie platinou sú zhrnuté v tabuľke 20.
Tabuľka 20 Prežívanie bez progresie od poslednej terapie platinou po relaps
MO22224
Štúdia MO22224 hodnotila účinnosť a bezpečnosť bevacizumabu v kombinácii s chemoterapiou pri liečbe rekurentného epiteliálneho rakoviny vaječníkov, rakoviny vajíčkovodu alebo primárneho peritoneálneho karcinómu rezistentného na platinu. Návrh štúdie zahŕňal štúdiu fázy III. Dvojramenné, randomizované, otvorené štítok na vyhodnotenie liečby bevacizumabom v kombinácii s chemoterapiou (CT + BV) oproti samotnej chemoterapii (CT).
Do štúdie bolo zaradených celkom 361 pacientov, ktorí dostávali samotnú chemoterapiu [paklitaxel, topotekán alebo pegylovaný lipozomálny doxorubicín (PLD)] alebo chemoterapiu v kombinácii s bevacizumabom:
• CT rameno (iba chemoterapia):
• paklitaxel 80 mg / m2 ako i.v. infúzia 1 hodinu v dňoch 1, 8, 15 a 22 každé 4 týždne.
• topotekán 4 mg / m2 ako i.v. 30 minút v 1., 8. a 15. deň každé 4 týždne. Alternatívne sa dávka 1,25 mg / m2 môže podávať 30 minút v 1. až 5. deň každé 3 týždne.
• PLD 40 mg / m2 ako i.v. infúzia 1 mg / min v 1. deň iba každé 4 týždne. Po 1. cykle sa liek môže podávať ako 1 -hodinová infúzia.
• CT + BV rameno (chemoterapia + bevacizumab):
• Chemoterapia podľa výberu bola podávaná v kombinácii s bevacizumabom 10 mg / kg i.v. každé 2 týždne (alebo bevacizumab 15 mg / kg každé 3 týždne, ak je v kombinácii s topotekanom 1,25 mg / m2 v 1. deň „.“ 5 každé 3 týždne).
Vhodní pacienti mali rakovinu epitelu vaječníkov, rakovinu vajíčkovodov alebo progresívnu primárnu peritoneálnu rakovinu menej ako 6 mesiacov po predchádzajúcej terapii na báze platiny, ktorá pozostávala z minimálne 4 liečebných cyklov.
Pacienti museli mať dĺžku života ≥ 12 týždňov a nemali absolvovať žiadnu predchádzajúcu rádioterapiu panvy alebo brucha. Väčšina pacientov mala ochorenie FIGO v štádiu IIIC alebo IV. Väčšina pacientov v oboch ramenách mala výkonnostný stav ECOG (PS) 0 (CT: 56,4% vs CT + BV: 61,2%). Percento pacientov s ECOG PS 1 alebo ≥ 2 bolo 38,7% a 5,0% v ramene CT a 29,8% a 9,0% v ramene CT + BV. Informácie o rase sú k dispozícii pre 29,3% pacientov a takmer všetci pacienti boli belosi. Priemerný vek pacientov bol 61,0 (rozsah: 25-84) rokov. Celkom 16 pacientov (4,4%) bolo vo veku> 75 rokov. Celková miera prerušenia liečby pre nežiaduce udalosti bola 8,8% v ramene CT a 43,6% v ramene CT + BV (hlavne z dôvodu nežiaducich udalostí stupňa 2-3) a medián času do prerušenia v ramene CT + BV bol 5,2 mesiaca oproti 2,4 mesiacu v ramene CT. Miera prerušenia kvôli nežiaducim udalostiam v ramene CT + BV podskupina pacientov> 65 rokov bola 8,8% v ramene CT a 50,0% v ramene CT + BV. HR pre PFS bola 0,47 (95% IS: 0,35, 0,62) a 0,45 (95% CI: 0,31, 0,67) pre vekové podskupiny.
Primárnym koncovým ukazovateľom bolo prežitie bez progresie, zatiaľ čo sekundárne cieľové ukazovatele zahŕňali mieru objektívnej odpovede a celkové prežitie. Výsledky sú uvedené v tabuľke 21.
Tabuľka 21 Výsledky účinnosti zo štúdie MO22224
Všetky analýzy uvedené v tejto tabuľke sú stratifikované analýzy.
* Dátum uzávierky údajov, s ktorým bola vykonaná primárna analýza, je 14. novembra 2011.
** Randomizovaní pacienti s merateľným ochorením na začiatku.
*** Konečná analýza celkového prežitia bola vykonaná, keď bolo pozorovaných 266 úmrtí, čo je 73,7% zaradených pacientov.
Štúdia dosiahla svoj primárny cieľ zlepšiť PFS. V porovnaní s pacientmi liečenými samotnou chemoterapiou (paklitaxel, topotekán alebo PLD) na pozadí relapsu rezistentného na platinu boli pacienti, ktorí dostávali bevacizumab v dávke 10 mg / kg každé 2 týždne (alebo 15 mg / kg každé 3 týždne, ak sa používali v kombinácia s topotekanom 1,25 mg / m2 v 1. deň "." 5 každé 3 týždne) v kombinácii s chemoterapiou a ktorí pokračovali v podávaní bevacizumabu až do progresie ochorenia alebo do vývoja neprijateľnej toxicity vykazovali štatisticky významné zlepšenie PFS. Prieskumné analýzy PFS a OS v chemoterapeutickej kohorte (paklitaxel, topotekán a PLD) sú zhrnuté v tabuľke 22.
Tabuľka 22: Prieskumná analýza PFS a OS kohortami chemoterapie.
Karcinóm krčka maternice
GOG-0240
Účinnosť a bezpečnosť Avastinu v kombinácii s chemoterapiou (paklitaxel a cisplatina alebo paklitaxel a topotekán) pri liečbe pacientov s perzistentným, rekurentným alebo metastatickým karcinómom krčka maternice bola skúmaná v klinickom skúšaní GOG-0240, štúdii fázy III. Randomizovaných, štyroch rameno, otvorené a multicentrické.
Celkom 452 pacientov bolo randomizovaných na liečbu s:
• Paclitaxel 135 mg / m2 i.v. počas 24 hodín v 1. deň a cisplatine 50 mg / m2 i.v. v 2. deň, každé 3 týždne (každé 3 týždne); alebo
Paclitaxel 175 mg / m2 i.v. viac ako 3 hodiny v deň 1 a cisplatina 50 mg / m2 i.v. v deň 2 (q3w); alebo
Paclitaxel 175 mg / m2 i.v. viac ako 3 hodiny v 1. deň a cisplatina 50 mg / m2 i.v. v 1. deň (q3w)
• Paclitaxel 135 mg / m2 i.v. počas 24 hodín v deň 1 a cisplatiny 50 mg / m2 i.v. v deň 2 + bevacizumab 15 mg / kg i.v. v deň 2 (q3w); alebo
Paclitaxel 175 mg / m2 i.v. viac ako 3 hodiny v deň 1 a cisplatina 50 mg / m2 i.v. v deň 2 + bevacizumab 15 mg / kg i.v. v deň 2 (q3w); alebo
Paclitaxel 175 mg / m2 i.v. viac ako 3 hodiny v 1. deň a cisplatina 50 mg / m2 i.v. v 1. deň + bevacizumab 15 mg / kg i.v. v 1. deň (q3w)
• Paclitaxel 175 mg / m2 i.v. viac ako 3 hodiny v 1. deň a topotekán 0,75 mg / m2 i.v. počas 30 minút v 1. až 3. deň (q3w)
• Paclitaxel 175 mg / m2 i.v. viac ako 3 hodiny v 1. deň a topotekán 0,75 mg / m2 i.v. počas 30 minút v 1. až 3. deň + bevacizumab 15 mg / kg i.v. v deň 1 (q3w).
Vhodní pacienti mali perzistentný, rekurentný alebo metastatický skvamocelulárny karcinóm, adenokvamózny karcinóm alebo adenokarcinóm krčka maternice, ktorý nebol chirurgicky a / alebo rádioterapiou liečiteľný a nebol vopred ošetrený bevacizumabom alebo inými inhibítormi VEGF alebo činidlami zameranými na receptory VEGF .
Priemerný vek bol 46,0 rokov (rozsah: 20-83) v skupine iba s chemoterapiou a 48,0 rokov (rozsah: 22-85) v skupine s chemoterapiou + Avastin, s vekom nad 65 rokov o 9,3% v liečenej skupine s chemoterapiou samotnou a 7,5% v skupine liečenej chemoterapiou + Avastin.
Väčšina zo 452 randomizovaných pacientov na začiatku bola belošská (80,0% v skupine iba s chemoterapiou a 75,3% v skupine s chemoterapiou + Avastin), mala skvamocelulárny karcinóm (67,1% v skupine s iba chemoterapiou). A 69,6% v chemoterapia + skupina Avastin), perzistencia / relaps ochorenia (83,6% v skupine iba s chemoterapiou a 82,8% v skupine s chemoterapiou + Avastin), 1-2 metastatické miesta (72,0% v skupine iba s chemoterapiou a 76,2% v chemoterapia + skupina Avastin), postihnutie lymfatických uzlín (50,2% v skupine iba s chemoterapiou a 56,4% v skupine s chemoterapiou + Avastin) a interval bez platiny ≥ 6 mesiacov (72,5% v skupine iba s chemoterapiou a 64,4% v chemoterapia + skupina Avastin).
Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bolo celkové prežitie. Sekundárne ukazovatele účinnosti zahŕňali prežitie bez progresie a mieru objektívnej odpovede. Výsledky primárnej analýzy a následnej analýzy sú uvedené ako funkcia liečby Avastinom a experimentálnej liečby v tabuľkách 23 a 24, resp.
Tabuľka 23 Výsledky účinnosti zo štúdie GOG-0240 s liečbou na základe Avastinu
1 Odhady podľa Kaplana-Meiera
2 Pacienti a percento pacientov s čiastočnou odpoveďou (PR) alebo úplnou odpoveďou (CR) potvrdili ako najlepšiu celkovú odpoveď; percento vypočítané na pacientoch s merateľným ochorením na začiatku.
3 95% CI pre binomickú vzorku podľa Pearson-Clopperovej metódy
4IC pri 95% približnom rozdiele medzi týmito dvoma sadzbami podľa Hauck-Andersonovej metódy
5 Log-rank test (stratifikovaný)
Primárna analýza 6L "bola vykonaná s dátumom uzávierky 12. decembra 2012 a považuje sa za konečnú analýzu.
7 Následná analýza bola vykonaná s medzným dátumom 7. marca 2014.
Hodnota 8P je zobrazená len na popisné účely
Tabuľka 24 Výsledky celkového prežitia zo štúdie GOG-0240 s testovanou liečbou
1 Primárna analýza bola vykonaná s dátumom uzávierky 12. decembra 2012 a považuje sa za konečnú analýzu.
2 Následná analýza bola vykonaná s medzným dátumom 7. marca 2014. Všetky hodnoty p sú uvedené len na opisné účely.
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s bevacizumabom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie, s rakovinou prsníka, s adenokarcinómom hrubého čreva a konečníka, s rakovinou pľúc (mikrocytóm a nemalobunkový karcinóm), obličkovej a obličkovej panvičky karcinóm (okrem nefroblastómu, nefroblastomatózy, sarkómu čistých buniek, meroblastického nefrómu, medulárneho karcinómu obličiek a rhabdoidného tumoru obličky), rakoviny vaječníkov (okrem rabdomyosarkómu a nádorov zárodočných buniek), karcinómu vajíčkovodu (okrem rabdomyosarkómu a nádorov zárodočných buniek), (okrem blastómov a sarkómov) a karcinómu krčka maternice a tela maternice.
V dvoch štúdiách zahŕňajúcich celkovo 30 detí vo veku> 3 roky s relapsom alebo progresívnym gliómom vysokého stupňa pri liečbe bevacizumabom a irinotekanom nebola pozorovaná žiadna protirakovinová aktivita. Nie je dostatok informácií na stanovenie bezpečnosti a účinnosti bevacizumabu u novodiagnostikovaných detí s gliómom vysokého stupňa.
V jednoramennej štúdii (PBTC-022) bolo 18 detí s relabujúcim alebo progresívnym nepontínovým gliómom vysokého stupňa (vrátane 8 s glioblastómom [WHO stupeň IV], 9 s anaplastickým [stupeň III] astrocytómom a 1 s anaplastickým oligodendrogliómom [ Stupeň III]) boli liečené bevacizumabom (10 mg / kg) s odstupom dvoch týždňov a potom bevacizumabom v kombinácii s CPT-11 (125-350 mg / m2) raz za dva týždne až do progresie. Neexistovali žiadne objektívne (čiastočné alebo úplné) rádiologické reakcie (MacDonaldove kritériá). Toxicita a nežiaduce reakcie zahŕňali arteriálnu hypertenziu a únavu, ako aj ischémiu CNS s akútnym neurologickým deficitom.
V retrospektívnej sérii vykonanej v jednej inštitúcii bolo 12 detí s relabujúcim alebo progresívnym gliómom vysokého stupňa (3 s WHO stupňa IV, 9 so stupňom III) postupne (2005 až 2008) liečené bevacizumabom (10 mg / kg) a irinotekanom (125 mg / m2) každé 2 týždne. Vyskytli sa 2 čiastočné odpovede a žiadne úplné odpovede (kritériá MacDonald).
05.2 Farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetické údaje o bevacizumabe zozbierané v desiatich klinických štúdiách vykonaných u pacientov so solídnymi malignitami sú k dispozícii. Vo všetkých klinických štúdiách bol bevacizumab podávaný ako intravenózna infúzia. Rýchlosť infúzie závisela od znášanlivosti s počiatočnou dĺžkou infúzie 90 minút. Farmakokinetický profil bevacizumabu bol lineárny pri dávkach v rozmedzí od 1 do 10 mg / kg.
Distribúcia
Typická hodnota centrálneho kompartmentového objemu (Vc) bola 2,73 l, respektíve 3,28 l u pacientok, respektíve u mužov, hodnoty v rozsahu, ktorý bol popísaný pre IgG a iné monoklonálne protilátky. Typický objem periférneho kompartmentu (Vp) bol 1,69 l a Keď sa bevacizumab podáva s antineoplastickými látkami, 2,35 l pre ženy a pre mužov, v uvedenom poradí. Po úprave na telesnú hmotnosť mali pacienti mužského pohlavia vyššie Vc (+ 20%) ako pacientky.
Biotransformácia
Analýza metabolizmu bevacizumabu u králikov liečených jednou iv dávkou 125I-bevacizumabu odhalila metabolický profil podobný profilu, ktorý sa očakáva pre natívnu molekulu IgG, ktorá sa neviaže na VEGF. Metabolizmus a eliminácia bevacizumabu je podobná endogénneho IgG, preto predovšetkým prostredníctvom proteolytického katabolizmu v každej časti tela vrátane endotelových buniek a nie je primárne založený na eliminácii obličkami a pečeňou. Väzba IgG na receptor FcRn určuje ochranu pred bunkovým metabolizmom a dlhou koncovou polovicou -život.
Vylúčenie
Hodnota klírensu bola v priemere 0,188 a 0,220 l / deň pre pacientky a pre mužov. Po úprave na telesnú hmotnosť mali mužskí pacienti vyšší klírens bevacizumabu (+ 17%) ako pacientky. Vo vzťahu k bikompartmentovému modelu je eliminačný polčas 18 dní pre typickú pacientku a 20 dní pre typického pacienta.
Nízke hodnoty albumínu a veľká nádorová záťaž sú spravidla ukazovateľmi závažnosti ochorenia. Klírens bevacizumabu bol približne o 30% rýchlejší u pacientov s nízkym sérovým albumínom a o 7% rýchlejší u subjektov s veľkým nádorovým zaťažením v porovnaní s typickým pacientom s hodnotami albumínu a priemernou nádorovou záťažou.
Farmakokinetika v konkrétnych populáciách pacientov
Farmakokinetika populácie sa analyzovala s cieľom vyhodnotiť účinky demografických charakteristík. Výsledky tejto analýzy neodhalili významný rozdiel vo farmakokinetike bevacizumabu na základe veku.
Zlyhanie obličiek
Neuskutočnili sa žiadne štúdie na skúmanie farmakokinetiky bevacizumabu u pacientov s renálnou insuficienciou, pretože obličky nie sú kritickým orgánom pre metabolizmus alebo vylučovanie bevacizumabu.
Pečeňová insuficiencia
Neuskutočnili sa žiadne štúdie na skúmanie farmakokinetiky bevacizumabu u pacientov s hepatálnou insuficienciou, pretože pečeň nie je kritickým orgánom pre metabolizmus alebo vylučovanie bevacizumabu.
Pediatrická populácia
Farmakokinetika bevacizumabu bola študovaná na obmedzenom počte pediatrických pacientov. Získané farmakokinetické údaje naznačujú, že distribučný objem a klírens bevacizumabu sú porovnateľné s objemom u dospelých so solídnymi nádormi.
05.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
V štúdiách trvajúcich až 26 týždňov na opiciach cynomolgus bola u juvenilných zvierat s otvorenými rastovými platničkami pozorovaná epifyzárna dysplázia pri priemerných sérových koncentráciách bevacizumabu nižších, ako sú priemerné terapeutické sérové koncentrácie očakávané u ľudí. U králikov bol bevacizumab inhibovaný proces hojenia rán v dávkach nižších ako je navrhovaná klinická dávka, ale účinky na proces hojenia rán boli plne reverzibilné.
Neuskutočnili sa žiadne štúdie na vyhodnotenie mutagénneho a karcinogénneho potenciálu bevacizumabu.
Neuskutočnili sa žiadne špecifické štúdie na zvieratách na vyhodnotenie účinku na plodnosť. Je však rozumné očakávať nepriaznivý účinok na plodnosť ženy, pretože štúdie toxicity na zvieratách súvisiace s podávaním viacnásobných dávok preukázali „inhibíciu dozrievania ovariálnych folikulov a zníženie / absenciu“ corpora lutea, s následným znížením hmotnosti vaječníkov a maternice, ako aj počtu menštruačných cyklov.
Bevacizumab bol u králikov embryotoxický a teratogénny. Pozorované účinky zahŕňali zníženú hmotnosť matky a plodu, zvýšený počet resorpcií plodu a zvýšený výskyt špecifických závažných malformácií a malformácií kostry plodu. Pri všetkých testovaných dávkach boli pozorované smrteľné následky postihujúce plod; najnižšia podaná dávka mala za následok priemerné sérové koncentrácie približne 3-krát vyššie, ako sú koncentrácie u ľudí po podaní 5 mg / kg každé 2 týždne. Informácie o malformáciách plodu pozorované po uvedení na trh sú uvedené v časti 4.6 Fertilita, gravidita a laktácia a 4.8 Nežiaduce účinky.
06.0 FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
06.1 Pomocné látky
Dihydrát trehalózy
Fosfát sodný
Polysorbát 20
Voda na injekciu
06.2 Nekompatibilita
Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.
Keď sa bevacizumab zriedi roztokmi glukózy (5%), pozoruje sa degradačný profil závislý od koncentrácie.
06.3 Obdobie platnosti
Injekčná liekovka (zatvorená)
2 roky.
Zriedený liek
Chemická a fyzikálna stabilita pri použití bola preukázaná na 48 hodín pri 2 ° C až 30 ° C v injekčnom roztoku chloridu sodného 9 mg / ml (0,9%). Mikrobiologický, liek sa musí použiť okamžite. Ak použitie nie je za čas a podmienky skladovania, ktoré by normálne nemali prekročiť 24 hodín pri teplote medzi 2 ° C a 8 ° C, pokiaľ riedenie neprebehlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok.
06.4 Špeciálne opatrenia na uchovávanie
Uchovávajte v chladničke (2 ° C-8 ° C).
Neuchovávajte v mrazničke.
Injekčnú liekovku uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.
Podmienky na uchovávanie po zriedení lieku, pozri časť 6.3.
06.5 Charakter vnútorného obalu a obsahu balenia
4 ml roztoku v injekčnej liekovke (sklo typu I) so zátkou (butylová guma) obsahujúcou 100 mg bevacizumabu.
16 ml roztoku v injekčnej liekovke (sklo typu I) so zátkou (butylová guma) obsahujúcou 400 mg bevacizumabu.
Balenie 1 injekčnej liekovky.
06.6 Návod na použitie a zaobchádzanie
Avastin musí pripraviť zdravotnícky pracovník aseptickou technikou, aby sa zaistila sterilita pripraveného konečného roztoku.
Potrebné množstvo bevacizumabu sa má natiahnuť a zriediť na príslušný objem podania injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg / ml (0,9%). Koncentrácia konečného roztoku bevacizumabu by sa mala udržiavať v rozmedzí od 1,4 mg / ml do 16,5 mg / ml. Vo väčšine prípadov je možné požadované množstvo Avastinu nariediť 0,9% injekčným roztokom chloridu sodného na celkový objem 100 ml.
Lieky určené na parenterálne podanie sa majú pred podaním vizuálne skontrolovať, aby sa vylúčila prítomnosť častíc a príznaky zmeny farby.
Nebola pozorovaná žiadna inkompatibilita medzi Avastinom a polyvinylchloridovým alebo polyolefínovým infúznym vakom alebo súpravou.
Avastin je len na jednorazové použitie, pretože výrobok neobsahuje žiadne konzervačné látky. Nepoužitý liek a odpad z tohto lieku musí byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi predpismi.
07.0 DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Roche Registration Limited
6 Sokolia cesta
Shire Park
Záhradné mesto Welwyn
AL7 1TW
UK
08.0 REGISTRAČNÉ ČÍSLO
EU/1/04/300/001 - 100 mg/4 ml injekčná liekovka
036680015
EU/1/04/300/002 - 400 mg/16 ml injekčná liekovka
036680027
09.0 DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE ALEBO OBNOVENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie: 12. januára 2005
Dátum posledného obnovenia: 14. januára 2015
10.0 DÁTUM REVÍZIE TEXTU
Marca 2015
-cos-esami-e-terapia.jpg)
