Účinné látky: Ezetimibe, Simvastatin
GOLTOR 10 mg / 10 mg
GOLTOR 10 mg / 20 mg
GOLTOR 10 mg / 40 mg
GOLTOR 10 mg / 80 mg tablety
Indikácie Prečo sa používa Goltor? Načo to je?
GOLTOR obsahuje účinné látky ezetemibe a simvastatín. GOLTOR je liek, ktorý sa používa na zníženie hladín celkového cholesterolu, „zlého“ cholesterolu (LDL cholesterol) a tukových látok nazývaných triglyceridy v krvi. GOLTOR navyše zvyšuje hladiny „dobrého“ cholesterolu (HDL cholesterol).
GOLTOR funguje dvoma spôsobmi na zníženie hladiny cholesterolu. Účinná látka ezetimib znižuje cholesterol absorbovaný v zažívacom trakte. Účinná látka simvastatín, ktorá patrí do skupiny „statínov“, inhibuje produkciu cholesterolu syntetizovaného v tele.
Cholesterol je jednou z niekoľkých tukových látok nachádzajúcich sa v krvnom obehu. Celkový cholesterol pozostáva hlavne z LDL cholesterolu a HDL cholesterolu. LDL cholesterol sa často nazýva „zlý“ cholesterol, pretože sa môže hromadiť v stenách tepien a vytvárať plaky. V priebehu času môže toto nahromadenie plaku viesť k zúženiu tepien. Toto zúženie môže spomaliť alebo zablokovať prietok krvi do životne dôležitých orgánov, ako sú srdce a mozog. Toto zablokovanie prietoku krvi môže spôsobiť srdcový infarkt alebo mozgovú príhodu.
HDL cholesterol sa často nazýva „dobrý“ cholesterol, pretože pomáha predchádzať hromadeniu zlého cholesterolu v tepnách a chráni pred srdcovými chorobami.
Triglyceridy sú ďalšou formou tuku v krvi, ktorá môže zvýšiť riziko srdcových chorôb.
GOLTOR sa používa u pacientov, ktorí nedokážu kontrolovať hladinu cholesterolu iba diétou. Počas užívania tohto lieku by ste mali stále držať diétu znižujúcu hladinu cholesterolu.
GOLTOR sa používa ako doplnok k vašej diéte na zníženie hladiny cholesterolu, ak máte:
- zvýšené hladiny cholesterolu v krvi (primárna hypercholesterolémia) [familiárna a nefamiliárna heterozygotná] alebo zvýšené hladiny tukov v krvi (zmiešaná hyperlipidémia):
- ktorí nie sú dobre ovládaní samotným statínom;
- na ktoré ste užívali liečbu statínom a ezetimibom ako samostatné tablety;
- dedičné ochorenie (homozygotná familiárna hypercholesterolémia), ktoré zvyšuje hladinu vášho cholesterolu v krvi. Je možné, že sa liečite aj inými liečbami.
GOLTOR vám pri chudnutí nepomáha.
Kontraindikácie Kedy by sa Goltor nemal používať
Neužívajte GOLTOR, ak:
- ste alergický (precitlivený) na „ezetimib, simvastatín alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku“
- má v súčasnosti problémy s pečeňou
- ste tehotná alebo dojčíte
- užívate lieky s jednou alebo viacerými z nasledujúcich účinných látok:
- itrakonazol, ketokonazol, posakonazol alebo vorikonazol (používané na liečbu plesňových infekcií)
- erytromycín, klaritromycín alebo telitromycín (používané na liečbu infekcií)
- Inhibítory proteázy HIV, ako sú indinavir, nelfinavir, ritonavir a sachinavir (inhibítory HIV proteázy sa používajú na liečbu infekcií HIV)
- boceprevir alebo telaprevir (používané na liečbu infekcií vírusom hepatitídy C)
- nefazodón (používa sa na liečbu depresie)
- kobicistat
- gemfibrozil (používa sa na zníženie hladiny cholesterolu)
- cyklosporín (často používaný u pacientov po transplantácii orgánov)
- danazol (ľudský hormón používaný na liečbu endometriózy, stavu, pri ktorom výstelka maternice rastie mimo maternice).
- užívate alebo ste v posledných 7 dňoch užívali alebo ste dostali liek nazývaný kyselina fusidová (používa sa na liečbu bakteriálnej infekcie).
Neužívajte viac ako 10 mg / 40 mg GOLTORU, ak užívate lomitapid (používa sa na liečbu závažných a zriedkavých genetických stavov cholesterolu).
Ak si nie ste istí, či liek, ktorý používate, je jedným z vyššie uvedených, opýtajte sa svojho lekára.
Opatrenia pri používaní Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Goltor
Povedzte svojmu lekárovi:
- všetkých vašich zdravotných problémov vrátane alergií.
- ak požívate veľké množstvo alkoholu alebo ste niekedy mali ochorenie pečene. V takom prípade pre vás GOLTOR nemusí byť vhodný.
- ak máte ísť na operáciu. Možno budete musieť na krátky čas prestať užívať GOLTOR.
- ak ste Ázijčan, pretože pre vás môže byť vhodná iná dávka.
Váš lekár vám musí urobiť krvný test predtým, ako užijete GOLTOR a ak máte počas užívania GOLTORU príznaky problémov s pečeňou. Táto analýza sa vykonáva s cieľom zistiť, či pečeň funguje správne.
Váš lekár môže tiež nariadiť krvné testy na kontrolu funkcie pečene po začatí liečby GOLTORom.
Váš lekár počas liečby týmto liekom starostlivo skontroluje, či nemáte cukrovku alebo či vám nehrozí riziko vzniku cukrovky. Ak máte vysokú hladinu cukru a tukov v krvi, máte nadváhu a vysoký krvný tlak, riziko vzniku cukrovky vám hrozí.
Ak máte závažné ochorenie pľúc, povedzte to svojmu lekárovi. Je potrebné vyhnúť sa podávaniu GOLTORU s fibrátmi (niektoré typy liekov znižujúcich hladinu cholesterolu), pretože používanie GOLTORU s fibrátmi sa neskúmalo.
Ak máte svalové bolesti, citlivosť na svaly a svalovú slabosť z neurčených príčin, ihneď kontaktujte svojho lekára, pretože svalové problémy môžu byť zriedkavo závažné a viesť k poraneniu svalového tkaniva, ktoré spôsobuje poškodenie obličiek a veľmi zriedkavo došlo k úmrtiu. Riziko svalového poranenia je vyššie pri vyšších dávkach GOLTORU, najmä pri dávke 10 mg / 80 mg.
U niektorých pacientov je tiež vyššie riziko poranenia svalov. Povedzte svojmu lekárovi, ak sa vás týka niečo z nasledujúceho:
- máte problémy s obličkami
- máte problémy so štítnou žľazou
- má 65 alebo viac rokov
- je žena
- ste niekedy mali svalové problémy počas liečby liekmi znižujúcimi hladinu cholesterolu nazývanými „statíny“ (ako je simvastatín, atorvastatín a rosuvastatín) alebo fibrátmi (ako gemfibrozil a bezafibrát)
- vy alebo vaša najbližšia rodina máte dedičné svalové ochorenie.
Tiež povedzte svojmu lekárovi alebo lekárnikovi, ak máte neustálu svalovú slabosť. Na diagnostiku a liečbu tohto stavu môžu byť potrebné ďalšie testy a lieky.
Deti a dospievajúci
Použitie GOLTORU sa neodporúča u detí mladších ako 10 rokov.
Interakcie Ktoré lieky alebo potraviny môžu meniť účinok Goltoru
Ak teraz užívate alebo ste v poslednom čase užívali, či práve budete užívať ďalšie lieky, povedzte to svojmu lekárovi. Užívanie GOLTORU s ktorýmkoľvek z nasledujúcich liekov môže zvýšiť riziko svalových problémov (niektoré už boli uvedené vyššie v časti „Neužívajte GOLTOR ak“):
- cyklosporín (často používaný u pacientov po transplantácii orgánu)
- danazol (ľudský hormón používaný na liečbu endometriózy, stavu, pri ktorom výstelka maternice rastie mimo maternicu)
- lieky s účinnou látkou, ako je itrakonazol, ketokonazol, flukonazol, posakonazol alebo vorikonazol (používané na liečbu plesňových infekcií)
- fibráty s účinnými látkami, ako je gemfibrozil a bezafibrát (používané na zníženie hladiny cholesterolu)
- erytromycín, klaritromycín, telitromycín alebo kyselina fusidová (používané na liečbu bakteriálnych infekcií) Neužívajte kyselinu fusidovú, ak užívate tento liek. Pozri tiež odsek 4 tejto písomnej informácie pre používateľov.
- Inhibítory proteázy HIV, ako sú indinavir, nelfinavir, ritonavir a saquinavir (používané na liečbu AIDS)
- boceprevir alebo telaprevir (používané na liečbu infekcií vírusom hepatitídy C)
- nefazodón (používa sa na liečbu depresie)
- lieky s účinnou látkou kobicistat
- amiodarón (používa sa na liečbu nepravidelného srdcového tepu)
- verapamil, diltiazem alebo amlodipín (používajú sa na liečbu vysokého krvného tlaku, bolestí na hrudníku spojených so srdcovým ochorením alebo iným srdcovým ochorením)
- lomitapid (používa sa na liečbu závažných a zriedkavých genetických stavov cholesterolu
- vysoké dávky (1 g alebo viac denne) niacínu alebo kyseliny nikotínovej (používajú sa aj na zníženie hladiny cholesterolu)
- kolchicín (používa sa na liečbu dny).
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi. Zvlášť povedzte svojmu lekárovi, ak užívate niektorý z nasledujúcich liekov:
- lieky s účinnou látkou na prevenciu krvných zrazenín, ako je warfarín, fluindión, fenprokumón alebo acenokumarol (antikoagulanciá)
- cholestyramín (tiež používaný na zníženie hladiny cholesterolu), pretože ovplyvňuje spôsob, akým GOLTOR funguje
- fenofibrát (používa sa aj na zníženie hladiny cholesterolu)
- rifampicín (používa sa na liečbu tuberkulózy).
Tiež by ste mali povedať každému lekárovi, ktorý vám predpisuje nový liek, že užívate GOLTOR.
GOLTOR s jedlom a nápojmi
Grapefruitová šťava obsahuje jednu alebo viac látok, ktoré menia metabolizmus niektorých liekov vrátane lieku GOLTOR. Je potrebné vyhnúť sa konzumácii grapefruitového džúsu, pretože môže zvýšiť riziko svalových problémov.
Upozornenia Je dôležité vedieť, že:
Tehotenstvo a dojčenie
Nepoužívajte GOLTOR, ak ste tehotná, ak plánujete otehotnieť alebo ak máte podozrenie na tehotenstvo. Ak otehotniete počas užívania GOLTORU, ihneď ho prestaňte užívať a kontaktujte svojho lekára. GOLTOR sa nemá používať počas dojčenia, pretože nie je známe, či liek prechádza do materského mlieka.
Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom.
Vedenie vozidla a obsluha strojov
Nepredpokladá sa, že by GOLTOR ovplyvňoval vašu schopnosť viesť vozidlo alebo obsluhovať stroje. Je však potrebné mať na pamäti, že niektorí ľudia po užití GOLTORU pociťovali závraty.
GOLTOR obsahuje laktózu
Tablety GOLTOR obsahujú cukor, laktózu. Ak vám váš lekár povedal, že „neznášate niektoré cukry, kontaktujte svojho lekára pred užitím tohto lieku.
Dávkovanie a spôsob použitia Ako používať Goltor: Dávkovanie
Váš lekár rozhodne, ktorá sila tablety je pre vás vhodná, na základe vašej súčasnej liečby a vášho rizikového profilu.
Tablety nie sú delené a nemajú sa deliť.
Vždy užívajte tento liek presne tak, ako vám povedal váš lekár alebo lekárnik. Ak máte pochybnosti, poraďte sa so svojim lekárom alebo lekárnikom.
- Predtým, ako začnete užívať GOLTOR, musíte už držať diétu na zníženie hladiny cholesterolu.
- Počas liečby GOLTOROM by ste mali pokračovať v tejto diéte, aby ste znížili hladinu cholesterolu.
Dospelí: dávka je 1 tableta GOLTORU perorálne jedenkrát denne.
Použitie u mladistvých (10 až 17 rokov): Dávka je 1 tableta GOLTORU perorálne jedenkrát denne (maximálna dávka 10 mg / 40 mg jedenkrát denne by sa nemala prekročiť).
Dávka 10 mg / 80 mg GOLTORU sa odporúča iba dospelým pacientom s veľmi vysokými hladinami cholesterolu a vysokým rizikom srdcových chorôb, ktorí nedosiahli ideálnu hladinu cholesterolu s najnižšími dávkami.
Vezmite si GOLTOR večer. Môžete ho užívať s jedlom alebo bez jedla.
Ak vám lekár predpísal GOLTOR s iným liekom znižujúcim cholesterol obsahujúcim účinnú látku cholestyramín alebo akékoľvek iné sekvestračné činidlo žlčových kyselín, mali by ste užívať GOLTOR najmenej 2 hodiny pred alebo 4 hodiny po užití sekvestračného činidla žlčových kyselín.
Ak zabudnete užiť GOLTOR
- neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú tabletu, ale užite normálnu dávku GOLTORU nasledujúci deň vo zvyčajnom čase.
Ak prestanete užívať GOLTOR
- porozprávajte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom, pretože váš cholesterol sa môže znova zvýšiť. Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.
Predávkovanie Čo robiť, ak ste užili príliš veľa Goltoru
Ak užijete viac GOLTORU, ako máte, kontaktujte svojho lekára alebo lekárnika.
Vedľajšie účinky Aké sú vedľajšie účinky lieku Goltor
Tak ako všetky lieky, aj GOLTOR môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého (pozri časť 2 Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete GOLTOR).
Boli hlásené nasledujúce časté vedľajšie účinky (môžu postihnúť až 1 z 10 ľudí):
- bolesť svalov
- zvýšenie hodnôt laboratórnych vyšetrení krvi na funkciu pečene (transaminázy) a / alebo svalov (CK)
Boli hlásené nasledujúce menej časté vedľajšie účinky (môžu postihnúť až 1 zo 100 ľudí):
- zvýšenie hodnôt krvných testov týkajúcich sa funkcie pečene; zvýšenie hodnôt kyseliny močovej v krvi; predĺženie času zrážania krvi; prítomnosť bielkovín v moči; zníženie telesnej hmotnosti
- závrat bolesť hlavy; pocit mravčenia
- bolesť brucha; poruchy trávenia; plynatosť; nevoľnosť; Zvracal; nadúvanie brucha; hnačka; suché ústa; bolesť brucha
- vyrážka; svrbenie; žihľavka
- bolesť kĺbov; bolesť svalov; citlivosť; slabosť alebo kŕče; bolesť krku; bolesť v rukách alebo nohách; bolesť chrbta • neobvyklá únava alebo slabosť; cítiť sa unavený; bolesť v hrudi; opuch, najmä rúk a nôh
- porucha spánku; ťažkosti so zaspávaním
Okrem toho boli u ľudí užívajúcich GOLTOR alebo lieky obsahujúce účinné látky ezetimib alebo simvastatín hlásené nasledujúce vedľajšie účinky:
- nízky počet červených krviniek (anémia); znížený počet krviniek, ktorý môže spôsobiť tvorbu modrín / krvácanie (trombocytopénia)
- strata citlivosti alebo slabosti v rukách a nohách; slabá pamäť; strata pamäti; zmätok
- problémy s dýchaním vrátane pretrvávajúceho kašľa a / alebo dýchavičnosti alebo horúčky
- zápcha
- zápal pankreasu často so silnou bolesťou brucha
- zápal pečene s nasledujúcimi príznakmi: žltnutie pokožky a očí; svrbenie; tmavý moč alebo svetlá stolica; pocit únavy alebo slabosti; strata chuti do jedla; zlyhanie pečene; žlčníkové kamene alebo zápal žlčníka (ktorý môže spôsobiť bolesť brucha, nevoľnosť a vracanie)
- strata vlasov; vyvýšená červená vyrážka, niekedy s léziami v tvare cieľa (multiformný erytém)
- reakcia z precitlivenosti, ktorá zahŕňa niektoré z nasledujúcich charakteristík: precitlivenosť (alergické reakcie vrátane opuchu tváre, pier, jazyka a / alebo hrdla, ktoré môžu spôsobiť ťažkosti s dýchaním alebo prehĺtaním a vyžadujú si okamžitú liečbu, bolesť alebo zápal kĺbov, zápal krvi ciev, abnormálne podliatiny, vyrážka a opuch, žihľavka, citlivosť pokožky na slnko, horúčka, návaly horúčavy, dýchavičnosť a nutkanie na vracanie, príznaky podobné lupusu (vrátane vyrážky, kožných problémov) kĺbov a účinky na biele krvinky).
- svalová bolesť; citlivosť; svalová slabosť alebo kŕče; svalové poranenia; problémy so šľachami, niekedy komplikované pretrhnutím šľachy.
- znížená chuť do jedla
- návaly horúčavy; vysoký krvný tlak
- bolieť
- erektilná dysfunkcia
- depresia
- zmeny niektorých hodnôt krvného testu súvisiace s funkciou pečene
Ďalšie možné vedľajšie účinky hlásené pri niektorých statínoch:
- poruchy spánku vrátane nočných môr
- sexuálne ťažkosti
- cukrovka. Je to pravdepodobnejšie, ak máte vysokú hladinu cukru v krvi a tuky, máte nadváhu a vysoký krvný tlak. Váš lekár vás bude počas liečby týmto liekom sledovať.
- bolesť svalov, citlivosť alebo slabosť, ktorá je konštantná a ktorá nemusí prestať po ukončení užívania GOLTORU (frekvencia nie je známa).
Ak máte svalové bolesti, citlivosť na svaly a svalovú slabosť z neurčených príčin, ihneď kontaktujte svojho lekára, pretože svalové problémy môžu byť zriedkavo závažné a viesť k poraneniu svalového tkaniva, ktoré spôsobuje poškodenie obličiek a veľmi zriedkavo došlo k úmrtiu.
Hlásenie vedľajších účinkov
Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V. Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.
Expirácia a retencia
Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.
Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na obale po „EXP“.
Tablety GOLTOR neskladujte pri teplotách nad 30 ° C.
Blistre: Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom a vlhkosťou.
Fľaše: Fľaše uchovávajte tesne uzavreté, aby bol liek chránený pred svetlom a vlhkosťou.
Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Pomáha to chrániť životné prostredie.
Ďalšie informácie
Čo robí GOLTOR
Účinnými látkami lieku GOLTOR sú ezetimib a simvastatín.
Každá tableta obsahuje 10 mg ezetimibu a 10 mg, 20 mg, 40 mg alebo 80 mg simvastatínu.
Ďalšie zložky sú: butylhydroxyanizol, monohydrát kyseliny citrónovej, sodná soľ kroskarmelózy, hypromelóza, monohydrát laktózy, magnéziumstearát, mikrokryštalická celulóza, propylgalát.
Opis toho, ako GOLTOR vyzerá a obsah balenia
GOLTOR je dostupný vo forme bielych až sivobielych tabliet v tvare kapsúl s kódom „311“, „312“, „313“ alebo „315“ na jednej strane. Tablety nie sú delené a nemajú sa deliť.
GOLTOR je dostupný v baleniach po 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, viacnásobné balenie obsahujúce 98 (2 balenia po 49), 100 alebo 300 tabliet.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
Zdrojový leták: AIFA (Talianska agentúra pre lieky). Obsah zverejnený v januári 2016. Súčasné informácie nemusia byť aktuálne.
Aby ste mali prístup k najaktuálnejšej verzii, odporúča sa navštíviť webovú stránku AIFA (Talianska agentúra pre lieky). Vylúčenie zodpovednosti a užitočné informácie.
01.0 NÁZOV LIEKU
TABLETY GOLTOR
02.0 KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá tableta obsahuje 10 mg ezetimibu a 10, 20, 40 alebo 80 mg simvastatínu.
Pomocné látky:
Každá 10 mg / 10 mg tableta obsahuje 58,2 mg monohydrátu laktózy.
Každá 10 mg / 20 mg tableta obsahuje 126,5 mg monohydrátu laktózy.
Každá 10 mg / 40 mg tableta obsahuje 262,9 mg monohydrátu laktózy.
Každá 10 mg / 80 mg tableta obsahuje 535,8 mg monohydrátu laktózy.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
03.0 LIEKOVÁ FORMA
Tablet.
Biele až sivobiele tablety v tvare kapsúl s kódom „311“, „312“, „313“ alebo „315“ na jednej strane.
04.0 KLINICKÉ INFORMÁCIE
04.1 Terapeutické indikácie
Hypercholesterolémia
GOLTOR je indikovaný ako doplnok k diéte u pacientov s primárnou hypercholesterolémiou (familiárnou a nefamiliárnou heterozygotnou) alebo so zmiešanou hyperlipidémiou, kde je indikované použitie kombinovaného lieku:
• pacienti, ktorí nie sú dostatočne kontrolovaní iba statínom;
• pacienti už liečení statínom a ezetimibom.
GOLTOR obsahuje ezetimib a simvastatín. Ukázalo sa, že simvastatín (20-40 mg) znižuje frekvenciu kardiovaskulárnych príhod (pozri časť 5.1). Priaznivý účinok ezetimibu na kardiovaskulárnu morbiditu a mortalitu ešte nebol preukázaný.
Homozygotná familiárna hypercholesterolémia (homozygotná IF)
GOLTOR je indikovaný ako doplnok diéty u pacientov s homozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou. Pacienti môžu tiež podstúpiť ďalšie terapeutické opatrenia (napríklad aferézu lipoproteínov s nízkou hustotou [LDL]).
04.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Hypercholesterolémia
Pacient by mal dodržiavať adekvátny diétny režim s nízkym obsahom tukov a počas liečby GOLTOROM by mal v diéte pokračovať.
Liek sa má podávať perorálne. Rozsah dávok lieku GOLTOR je 10 mg / 10 mg / deň až 10 mg / 80 mg / deň večer. Dávky nemusia byť dostupné vo všetkých členských štátoch. Zvyčajná dávka je 10 mg / 20 mg / deň. O 10 mg / 40 mg / deň podávaných večer ako jednorazová dávka. Dávka 10 mg / 80 mg sa odporúča iba u pacientov s ťažkou hypercholesterolémiou a vysokým rizikom kardiovaskulárnych komplikácií, ktorí nedosiahli terapeutické ciele nižšími dávkami a keď očakáva sa, že prínosy prevažujú nad potenciálnymi rizikami (pozri časti 4.4 a 5.1).
Na začiatku liečby alebo pri zmene dávky je potrebné vziať do úvahy hladinu lipoproteínového cholesterolu s nízkou hustotou (LDL-C), riziko koronárnej choroby srdca a reakciu pacienta na súčasnú liečbu znižujúcu hladinu cholesterolu.
Dávka GOLTORU by mala byť individualizovaná na základe uznávanej účinnosti rôznych síl GOLTORU (pozri časť 5.1, tabuľka 1) a odozvy na prebiehajúcu liečbu znižujúcu hladinu cholesterolu. Úpravu dávky, ak je to potrebné, je potrebné vykonávať v intervaloch, nie menej ako 4 týždne GOLTOR sa môže podávať s jedlom alebo bez jedla Tableta sa nemá rozdeľovať.
Homozygotná familiárna hypercholesterolémia
Odporúčaná počiatočná dávka pre pacientov s homozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou je GOLTOR 10 mg / 40 mg / deň večer. Dávka 10 mg / 80 mg sa odporúča iba vtedy, ak sa očakáva, že prínosy prevažujú nad potenciálnymi rizikami (pozri vyššie; časti 4.3 a 4.4). GOLTOR môže byť použitý u týchto pacientov ako adjuvans k iným ošetreniam znižujúcim lipidy (napr. LDL aferéza) alebo ak také ošetrenia nie sú dostupné.
Súbežné podávanie s inými liekmi
GOLTOR sa má podávať buď ≥ 2 hodiny pred alebo ≥ 4 hodiny po podaní sekvestračného činidla žlčových kyselín.
U pacientov užívajúcich amiodarón, amlodipín, verapamil alebo diltiazem súbežne s GOLTOROM nesmie dávka GOLTORU prekročiť 10 mg / 20 mg / deň (pozri časti 4.4 a 4.5).
U pacientov, ktorí súbežne s GOLTOROM dostávajú dávky niacínu (≥ 1 g / deň) znižujúce lipidy, nemá dávka GOLTORU prekročiť 10 mg / 20 mg / deň (pozri časti 4.4 a 4.5).
Použitie u starších osôb
U starších pacientov nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).
Použitie u detí a dospievajúcich
Začatie liečby sa musí vykonať pod dohľadom špecialistu.
Dospievajúci ≥ 10 rokov (pubertálny stav: chlapci v Tannerovom štádiu II a vyššie a dievčatá, ktoré boli po menarché najmenej jeden rok): Klinické skúsenosti s pediatrickými a mladistvými pacientmi (10 až 17 rokov) sú obmedzené. Zvyčajná odporúčaná začiatočná dávka dávka je 10 mg / 10 mg jedenkrát denne večer Odporúčaný rozsah dávok je 10 mg / 10 mg až do maximálne 10 mg / 40 mg / deň (pozri časti 4.4 a 5.2).
Deti
Použitie v prípade poškodenia pečene
Pri miernom (Childovo-Pughovo skóre 5 až 6) poškodení funkcie pečene nie je potrebná žiadna úprava dávky. Liečba GOLTOROM sa neodporúča u pacientov so stredne ťažkým (Childovo-Pughovo skóre 7 až 9) alebo ťažkým poškodením funkcie pečene. (Childovo-Pughovo skóre> 9 ), (pozri časti 4.4 a 5.2).
Použitie v prípade poškodenia obličiek
U pacientov s miernym poškodením funkcie obličiek (odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie ≥ 60 ml / min / 1,73 m2) nie je potrebná žiadna úprava dávky. U pacientov s chronickým ochorením obličiek a odhadovanou rýchlosťou glomerulárnej filtrácie 2 je odporúčaná dávka GOLTORU 10/20 mg jedenkrát denne večer (pozri časti 4.4, 5.1 a 5.2). Vyššie dávky sa majú podávať s opatrnosťou.
04.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na ezetimib, simvastatín alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.
Gravidita a laktácia (pozri časť 4.6).
Aktívne ochorenie pečene alebo zvýšené, trvalé a neurčité hodnoty sérových transamináz.
Súbežné podávanie silných inhibítorov CYP3A4 (látky, ktoré zvyšujú AUC približne 5-násobne alebo viac) (napr. Itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, erytromycín, klaritromycín, telitromycín, inhibítory proteázy HIV (napr. Nelfinavir), boceprevir, telaprevir a nefazodón) pozri časti 4.4 a 4.5).
Súbežné podávanie gemfibrozilu, cyklosporínu alebo danazolu (pozri časti 4.4 a 4.5).
04.4 Špeciálne upozornenia a vhodné opatrenia pri používaní
Myopatia / rabdomyolýza
V postmarketingových skúsenostiach s ezetimibom boli hlásené prípady myopatie a rabdomyolýzy. Väčšina pacientov, u ktorých sa vyvinula rabdomyolýza, bola na súbežnej liečbe s ezetimibom a statínom. Rabdomyolýza bola však pri ezetimibe a monoterapii hlásená veľmi zriedkavo. ezetimib k iným liekom, o ktorých je známe, že sú spojené so zvýšeným rizikom rabdomyolýzy.
GOLTOR obsahuje simvastatín. Simvastatín, podobne ako iné inhibítory HMG-CoA reduktázy, príležitostne spôsobuje myopatiu, prejavujúcu sa bolesťou svalov, citlivosťou alebo slabosťou spojenou so zvýšením hladín kreatínkinázy (CK) nad 10-násobok hornej hranice normy. Myopatia sa niekedy prejavuje ako rabdomyolýza s alebo bez akútne zlyhanie obličiek sekundárne po myoglobinúrii a veľmi zriedkavo sa vyskytli smrteľné následky Riziko myopatie je zvýšené vysokými hladinami inhibičnej aktivity HMG-CoA reduktázy v plazme.
Rovnako ako u iných inhibítorov reduktázy HMG-CoA, riziko myopatie / rabdomyolýzy závisí od dávky simvastatínu. V databáze klinických štúdií, v ktorej bolo simvastatínom liečených 41 413 pacientov, z ktorých 24 747 (približne 60%) bolo zaradených do štúdií s mediánom pri následnom sledovaní najmenej 4 roky bol výskyt myopatie pri dávke 20, 40 a 80 mg / deň približne 0,03%, 0,08% a 0,61%. V týchto štúdiách boli pacienti starostlivo sledovaní a niektoré interagujúce lieky boli vylúčené.
V klinickej štúdii, v ktorej boli pacienti s anamnézou infarktu myokardu liečení simvastatínom 80 mg / deň (priemerné sledovanie 6,7 roka), bol výskyt myopatie približne 1,0% v porovnaní s výskytom 0,02% pozorovaný u pacientov liečených 20 mg / deň. Približne polovica týchto prípadov myopatie sa vyskytla počas prvého roka liečby. Incidencia myopatie počas každého nasledujúceho roku liečby bola približne 0,1% (pozri časti 4.8 a 5.1).
Riziko myopatie je vyššie u pacientov liečených GOLTOROM 10/80 mg ako u iných terapií založených na statínoch s podobnou účinnosťou pri znižovaní LDL-C. Dávka 10/80 mg GOLTORU by sa preto mala používať iba u pacientov s ťažkou hypercholesterolémiou a s vysokým rizikom kardiovaskulárnych komplikácií, ktorí nedosiahli ciele liečby nižšími dávkami a keď sa očakáva, že prínosy prevyšujú potenciálne riziká. U pacientov liečených GOLTOROM 10/80 mg, u ktorých je potrebná interagujúca látka, sa má použiť nižšia dávka GOLTORU alebo alternatívny režim statínov s nižším potenciálom liekových interakcií (pozri nižšie. Opatrenia na zníženie rizika myopatie spôsobenej liekovými interakciami a odseky 4.2, 4.3 a 4.5).
V klinickej štúdii, v ktorej bolo randomizovaných viac ako 9 000 pacientov s chronickým ochorením obličiek na liečbu GOLTOROM 10/20 mg denne (n = 4 650) alebo placebom (n = 4 620) (medián sledovania 4,9 roka), bol výskyt myopatie bolo 0,2% pre GOLTOR a 0,1% pre placebo (pozri časť 4.8).
V klinickej štúdii, v ktorej boli pacienti s vysokým rizikom kardiovaskulárnych chorôb liečení simvastatínom 40 mg / deň (medián sledovania 3,9 roka), bol výskyt myopatie u pacientov približne 0,05%. oproti 0,24% pre čínskych pacientov (n = 5 468). Aj keď jedinou ázijskou populáciou hodnotenou v tejto klinickej štúdii bola Číňanka, pri predpisovaní lieku GOLTOR ázijským pacientom je potrebná opatrnosť a nevyhnutne sa musí použiť najnižšia dávka.
Znížená funkčnosť transportných proteínov
Znížená funkcia pečeňových transportných proteínov OATP môže zvýšiť systémovú expozíciu kyseline simvastatínovej a zvýšiť riziko myopatie a rabdomyolýzy.Porucha funkcie sa môže vyskytnúť ako v dôsledku inhibície interagujúcimi liekmi (napr. Cyklosporínom), tak aj u pacientov, ktorí sú nositeľmi genotypu SLCO1B1 c. 521T> C.
Pacienti nesúci alelu génu SLCO1B1 (c.521T> C) kódujúcu menej aktívny proteín OATP1B1 majú zvýšenú systémovú expozíciu kyseline simvastatínovej a vyššie riziko myopatie. Riziko myopatie súvisiace s vysokou dávkou (80 mg) simvastatínu je vo všeobecnosti približne 1% bez genetického testovania. Na základe výsledkov štúdie SEARCH homozygotné nosiče C (nazývané tiež CC) liečené 80 mg majú 15% riziko myopatie do jedného roka, zatiaľ čo riziko u heterozygotných nosičov heterozygotnej alely C (CT) je 1,5%. Relatívne riziko je 0,3% u pacientov s najbežnejším genotypom (TT) (pozri časť 5.2). Pred predpisovaním simvastatínu 80 mg jednotlivým pacientom by sa mala genotypizácia na prítomnosť alely C považovať za súčasť zhodnotenia prínosu a rizika pred podaním simvastatínu 80 mg jednotlivým pacientom a vyhnúť sa vysokým dávkam u pacientov s genotypom CC. Neprítomnosť tento gén pri genotypizácii nevylučuje možnosť vzniku myopatie.
Meranie hladín kreatínkinázy
Hladiny CK by sa nemali merať po namáhavom cvičení alebo v prítomnosti akejkoľvek alternatívnej príčiny zvýšenia CK, pretože to môže sťažiť interpretáciu údajov. Ak sú hladiny CK na začiatku významne zvýšené (viac ako 5-násobok hornej hranice normálu), mali by sa tieto hodnoty znova zmerať do 5 až 7 dní, aby sa potvrdili výsledky.
Pred ošetrením
Všetci pacienti, ktorí začínajú s liečbou GOLTOROM alebo zvyšujú dávku GOLTORU, by mali byť informovaní o riziku myopatie a mali by byť poučení, aby okamžite hlásili akúkoľvek nevysvetliteľnú bolesť, citlivosť a slabosť svalov.
U pacientov s predispozičnými faktormi pre rabdomyolýzu je potrebná opatrnosť. Aby sa stanovila východisková referenčná hodnota, hladina CK by sa mala merať pred začatím liečby v nasledujúcich prípadoch:
• starší ľudia (vek ≥ 65 rokov)
• ženské pohlavie
• poškodenie obličiek
• nekontrolovaná hypotyreóza
• osobná alebo rodinná anamnéza dedičných svalových porúch
• história predchádzajúcich epizód svalovej toxicity so statínom alebo fibrátom
• Zneužívanie alkoholu.
Vo vyššie uvedených prípadoch je potrebné zvážiť pomer rizika a možného prínosu liečby a v prípade liečby sa odporúča dôkladnejšie sledovanie pacienta. Ak má pacient v minulosti skúsenosti so svalovými poruchami počas liečby fibrátom alebo statínom, liečba akýmkoľvek výrobkom obsahujúcim statíny (ako je GOLTOR) sa má začať iba opatrne. Ak sú hladiny CK na začiatku významne zvýšené (viac ako 5 -násobok hornej hranice normálu), liečba sa nemá začať.
Počas liečby
Ak pacient počas liečby GOLTOROM zaznamená svalovú bolesť, slabosť alebo kŕče, je potrebné zmerať hladiny CK. V prípade výrazne zvýšených hladín CK (viac ako 5 -násobok hornej hranice normálu), pri absencii namáhavého cvičenia, sa má liečba prerušiť. Prerušenie liečby možno zvážiť v prípade závažných svalových symptómov spôsobujúcich každodenné nepohodlie, aj keď hodnoty CK zostanú pod 5 -násobkom horného limitu normálu. Liečba by mala byť prerušená, ak existuje podozrenie na myopatiu z akéhokoľvek iného dôvodu.
Ak príznaky ustúpia a hladiny CK sa vrátia k normálu, je možné zvážiť opätovné zavedenie GOLTORU alebo iného lieku obsahujúceho iný statín v najnižšej dávke a za starostlivého monitorovania.
Vyššia miera výskytu myopatie bola pozorovaná u pacientov titrovaných na simvastatín 80 mg (pozri časť 5.1). Odporúča sa pravidelne merať hladiny CK, pretože môžu byť užitočné pri identifikácii subklinických prípadov myopatie. Neexistuje však žiadna istota, že takéto sledovanie zabráni vzniku myopatie.
Terapia GOLTORom by mala byť dočasne prerušená niekoľko dní pred rozsiahlou plánovanou operáciou a v prípade, že sa vyvinie akýkoľvek závažný zdravotný alebo chirurgický stav.
Opatrenia na zníženie rizika myopatie spôsobenej liekovými interakciami (pozri tiež časť 4.5)
Riziko myopatie a rabdomyolýzy je významne zvýšené pri súčasnom použití GOLTORU so silnými inhibítormi CYP3A4 (ako je itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, erytromycín, klaritromycín, telitromycín, inhibítory proteázy HIV (napr. Nelfir), boceprevir, ), ako pri cyklosporíne, danazole a gemfibrozile. Používanie týchto liekov je kontraindikované (pozri časť 4.3).
Vzhľadom na prítomnosť simvastatínu v GOLTORe je riziko myopatie a rabdomyolýzy tiež zvýšené pri súbežnom použití iných fibrátov, niacínu v dávkach znižujúcich lipidy (≥ 1 g / deň) alebo pri súčasnom použití amiodarónu, amlodipínu, verapamilu alebo diltiazem s niektorými dávkami GOLTORU (pozri časti 4.2 a 4.5). Riziko myopatie vrátane rabdomyolýzy sa môže zvýšiť, ak sa GOLTOR podáva súbežne s kyselinou fusidovou (pozri časť 4.5).
Pokiaľ ide o inhibítory CYP3A4, súbežné použitie GOLTORU s itrakonazolom, ketokonazolom, posakonazolom, vorikonazolom, inhibítormi HIV proteázy (napr. Nelfinavir), boceprevir, telaprevir, erytromycín, klaritromycín, kontra telfitromycín (pozri časti 4.3 a 4.5). Ak sa nemožno vyhnúť terapii silnými inhibítormi CYP3A4 (činidlá, ktoré zvyšujú AUC približne 5-násobne alebo viac), liečba GOLTOROM sa má prerušiť (a má sa zvážiť použitie iného statínu) počas. Okrem toho je potrebná opatrnosť pri kombinovaní GOLTORU s niektoré ďalšie menej účinné inhibítory CYP3A4: flukonazol, verapamil, diltiazem (pozri časti 4.2 a 4.5). Je potrebné sa vyhnúť súbežnému príjmu grapefruitovej šťavy a GOLTORU.
Simvastatín sa nemá podávať súčasne s kyselinou fusidovou. U pacientov užívajúcich túto kombináciu boli hlásené prípady rabdomyolýzy (vrátane niektorých úmrtí) (pozri časť 4.5). U pacientov, u ktorých sa používanie systémovej kyseliny fusidovej považuje za nevyhnutné, sa má liečba statínmi na dobu liečby kyselinou fusidovou prerušiť. Pacienti by mali byť poučení, aby okamžite vyhľadali lekársku pomoc, ak sa objavia príznaky. Svalová slabosť, bolesť alebo citlivosť.
Terapiu statínmi je možné obnoviť sedem dní po poslednej dávke kyseliny fusidovej. Vo výnimočných prípadoch, keď je potrebné dlhodobé systémové používanie kyseliny fusidovej, napríklad na liečbu závažných infekcií, je potrebné vyhodnotiť potrebu súčasného podávania GOLTORU a kyseliny fusidovej iba prípad od prípadu pod prísnym lekárskym dohľadom.
Je potrebné vyhnúť sa súbežnému používaniu GOLTORU v dávkach nad 10 mg / 20 mg denne a niacínu v dávkach znižujúcich lipidy (≥ 1 g / deň), pokiaľ klinický prínos pravdepodobne nepreváži zvýšené riziko myopatie (pozri časti 4.2 a 4.5 ).
Zriedkavé prípady myopatie / rabdomyolýzy sú spojené so súbežným podávaním inhibítorov HMG-CoA reduktázy a dávok niacínu (kyselina nikotínová) upravujúcich lipidy (≥ 1 g / deň), pričom obidva môžu spôsobiť samotnú myopatiu.
V klinickej štúdii (medián sledovania 3,9 roka) zahŕňajúcej pacientov s vysokým rizikom kardiovaskulárnych ochorení a s dobre kontrolovanými hladinami LDL-C pri simvastatíne 40 mg / deň s ezetimibom 10 mg alebo bez neho nebol žiadny ďalší prínos kardiovaskulárne výsledky s pridaním dávok niacínu (kyseliny nikotínovej) upravujúcich lipidy (≥ 1 g / deň). Lekári preto zvažujú kombinovanú liečbu so simvastatínom a dávky niacínu modifikujúceho lipidy (kyselina nikotínová) (≥ 1 g / deň) alebo Výrobky obsahujúce niacín by mali starostlivo zvážiť potenciálne prínosy a riziká a mali by pacientov starostlivo sledovať kvôli akýmkoľvek prejavom alebo symptómom svalovej bolesti, citlivosti alebo slabosti, najmä počas prvých mesiacov liečby a pri zvyšovaní dávok jedného alebo druhého lieku. .
V tejto štúdii bol navyše výskyt myopatie približne 0,24% u čínskych pacientov liečených simvastatínom 40 mg alebo ezetimibom / simvastatínom 10/40 mg v porovnaní s 1,24% u čínskych pacientov liečených simvastatínom. 40 mg alebo ezetimib / simvastatín 10 / 40 mg súbežne podávaných s kyselinou nikotínovou / laropiprantom 2 000 mg / 40 mg s riadeným uvoľňovaním. Aj keď jedinou ázijskou populáciou hodnotenou v tejto klinickej štúdii bola čínska, keďže výskyt myopatie je u čínskych pacientov vyšší ako u nečínskych pacientov, súbežné podávanie GOLTORU s dávkami niacínu (kyseliny nikotínovej) môže zmeniť lipidový profil ( ≥ 1 g / deň) sa neodporúča u ázijských pacientov.
Acipimox je štrukturálne príbuzný niacínu. Napriek tomu, že acipimox nebol skúmaný, riziko toxických účinkov spojených so svalmi môže byť podobné ako pri niacíne.
Je potrebné vyhnúť sa súbežnému používaniu GOLTORU v dávkach nad 10 mg / 20 mg denne a amiodarónu, amlodipínu, verapamilu alebo diltiazemu (pozri časti 4.2 a 4.5).
U pacientov užívajúcich iné lieky, o ktorých je známe, že majú stredný inhibičný účinok na CYP3A4 v terapeutických dávkach, ak sa používajú súbežne s GOLTOROM, obzvlášť s vyššími dávkami GOLTORU, môže byť zvýšené riziko myopatie. Ak sa GOLTOR podáva súbežne so stredne silným inhibítorom CYP3A4 (látky, ktoré zvyšujú AUC približne 2-5 krát), môže byť potrebná úprava dávky. Pre niektoré stredne silné inhibítory CYP3A4, napr. Diltiazem, sa odporúča maximálna dávka 10/20 mg GOLTORU (pozri časť 4.2).
Bezpečnosť a účinnosť GOLTORU podávaného s fibrátmi sa neskúmala. Pri súbežnom použití simvastatínu a fibrátov (najmä gemfibrozilu) je zvýšené riziko myopatie. Preto je súbežné používanie GOLTORU a gemfibrozilu kontraindikované (pozri časť 4.3) a súbežné použitie s inými fibrátmi sa neodporúča (pozri časť 4.5).
Pečeňové enzýmy
V štúdiách kontrolovaného kombinovaného dávkovania, v ktorých boli pacienti liečení ezetimibom a simvastatínom, bolo pozorované následné zvýšenie transamináz (≥ 3 -násobok hornej hranice normálu [ULN]) (pozri časť 4.8).
V kontrolovanej klinickej štúdii, v ktorej bolo randomizovaných viac ako 9 000 pacientov s chronickým ochorením obličiek na liečbu GOLTOROM 10/20 mg denne (n = 4 650) alebo placebom (n = 4 620) (medián doby sledovania 4,9 roka), bol výskyt následné zvýšenie transamináz (> 3 -krát ULN) bolo 0,7% pre GOLTOR a 0,6% pre placebo (pozri časť 4.8).
Odporúča sa vykonať testy funkcie pečene pred začatím liečby GOLTOROM a potom, ak je to klinicky indikované. Pacienti titrovaní na dávku 10 mg / 80 mg by mali absolvovať ďalší test pred titráciou, 3 mesiace po titrácii na dávku 10 mg / 80 mg a potom pravidelne (napr. Každých šesť mesiacov) počas prvého roka liečby. Osobitnú pozornosť treba venovať pacientom, u ktorých sa vyvýšia hodnoty sérových transamináz, a u týchto pacientov sa majú krvné testy ihneď zopakovať a potom ich vykonávať častejšie. Ak hladiny transamináz vykazujú progresiu, najmä ak sa zvýšia na 3 -násobok ULN a sú trvalé, liečba liekom sa má prerušiť. Všimnite si toho, že ALT môže pochádzať zo svalov, preto zvýšenie ALT a CK môže naznačovať myopatiu (pozri vyššie Myopatia / rabdomyolýza).
Po uvedení lieku na trh boli zriedkavo hlásené smrteľné a nefatálne zlyhanie pečene u pacientov užívajúcich statíny vrátane simvastatínu. Ak sa počas liečby GOLTOROM vyskytne závažné poškodenie pečene s klinickými príznakmi a / alebo hyperbilirubinémiou alebo žltačkou, okamžite prerušte liečbu. Ak nenájdete alternatívnu etiológiu, liečbu GOLTOROM znova nereštartujte.
GOLTOR sa má používať opatrne u pacientov, ktorí konzumujú značné množstvo alkoholu.
Pečeňová insuficiencia
Vzhľadom na neznáme účinky zvýšenej expozície ezetimibu u pacientov so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie pečene sa GOLTOR neodporúča (pozri časť 5.2).
Cukrovka
Niektoré dôkazy naznačujú, že statíny ako triedny účinok zvyšujú hladinu glukózy v krvi a u niektorých pacientov s vysokým rizikom vzniku cukrovky môžu indukovať takú hyperglykémiu, že je vhodná antidiabetická liečba.
Toto riziko je však vyvážené znížením vaskulárneho rizika pri použití statínov, a preto by nemalo byť dôvodom na ukončenie liečby statínmi.
Rizikoví pacienti (glukóza nalačno 5,6 až 6,9 mmol / l, BMI> 30 kg / m2, zvýšené hladiny triglyceridov, hypertenzia) majú byť klinicky a biochemicky sledovaní v súlade s národnými smernicami.
Pediatrickí pacienti (vo veku 10 až 17 rokov)
Bezpečnosť a účinnosť ezetimibu súbežne podávaného so simvastatínom u pacientov vo veku 10 až 17 rokov s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou sa hodnotila v kontrolovanej klinickej štúdii u dospievajúcich chlapcov (Tannerovo štádium II alebo vyššie) a u dievčat. V období po menarché najmenej rok.
V tejto obmedzenej kontrolovanej štúdii spravidla nemal žiadny vplyv na sexuálny rast alebo dospievanie u dospievajúcich chlapcov alebo dievčat ani žiadny vplyv na dĺžku menštruačného cyklu u dievčat. Účinky ezetimibu počas liečebného obdobia> 33 týždňov na sexuálny rast a dozrievanie sa neskúmali (pozri časti 4.2 a 4.8).
Bezpečnosť a účinnosť ezetimibu súbežne podávaného s dávkami simvastatínu vyššími ako 40 mg denne sa neskúmali u pediatrických pacientov vo veku 10 až 17 rokov.
Ezetimibe sa neskúmal u pacientov mladších ako 10 rokov alebo u dievčat pred menarché (pozri časti 4.2 a 4.8).
Dlhodobá účinnosť liečby ezetimibom u pacientov mladších ako 17 rokov na zníženie morbidity a mortality dospelých sa neskúmala.
Zväzky
Bezpečnosť a účinnosť ezetimibu podávaného s fibrátmi nebola stanovená (pozri vyššie a časti 4.3 a 4.5).
Antikoagulanciá
Ak sa GOLTOR pridá k warfarínu, inému kumarínovému antikoagulantu alebo fluindiónu, treba primerane monitorovať medzinárodný normalizovaný pomer (pozri časť 4.5).
Intersticiálna choroba pľúc
Pri niektorých statínoch vrátane simvastatínu boli hlásené prípady intersticiálneho ochorenia pľúc, obzvlášť pri dlhodobej liečbe (pozri časť 4.8). Príznaky môžu zahŕňať dyspnoe, neproduktívny kašeľ a zhoršenie celkového zdravotného stavu (únava, strata hmotnosti a horúčka). Ak existuje podozrenie, že sa u pacienta vyvinula intersticiálna choroba pľúc, liečba GOLTORom sa má prerušiť.
Pomocné látky
Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie galaktózy, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie by nemali užívať tento liek.
04.5 Interakcie s inými liekmi a iné formy interakcie
Farmakodynamické interakcie
Interakcie s liekmi znižujúcimi lipidy, ktoré môžu spôsobiť myopatiu, ak sa podávajú samostatne
Riziko myopatie vrátane rabdomyolýzy je zvýšené pri súbežnom podávaní simvastatínu s fibrátmi. „Farmakokinetická interakcia simvastatínu s gemfibrozilom navyše spôsobuje zvýšenie plazmatických hladín simvastatínu (pozri nižšie, Farmakokinetické interakcie a časti 4.3 a 4.4). Zriedkavé prípady myopatie / rabdomyolýzy sú spojené so súbežným podávaním simvastatínu a dávok niacínu upravujúcich lipidy (≥ 1 g / deň) (pozri časť 4.4).
Fibráty môžu zvýšiť vylučovanie cholesterolu žlčou, čo vedie k cholelitiáze. V predklinickej štúdii na psoch ezetimib zvýšil cholesterol v žlčníkovej žlči (pozri časť 5.3). Aj keď nie je relevantnosť týchto predklinických údajov pre ľudí známa, súbežné podávanie GOLTORU s fibrátmi sa neodporúča (pozri časť 4.4).
Farmakokinetické interakcie
Odporúčania na predpisovanie interagujúcich liekov sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke (ďalšie podrobnosti sú zahrnuté v texte; pozri tiež časti 4.2, 4.3 a 4.4).
Účinky iných liekov na GOLTOR
GOLTOR
Niacín: V štúdii s 15 zdravými dospelými viedlo súbežné používanie GOLTORU (10 mg / 20 mg denne počas 7 dní) k miernemu zvýšeniu priemerných hodnôt AUC niacínu (22 %) a kyseliny nikotinurovej (19 %), podávaného ako tablety NIASPAN s predĺženým uvoľňovaním (1 000 mg počas 2 dní a 2 000 mg počas 5 dní užívaných po raňajkách s nízkym obsahom tuku). V tej istej štúdii malo súbežné používanie NIASPANU za následok mierne zvýšenie priemerných hodnôt AUC ezetimibu (9%), celkového ezetimibu (26%), simvastatínu (20%) a kyseliny simvastatínovej (35%). (Pozri časti 4.2 a 4.4).
Neuskutočnili sa žiadne štúdie liekových interakcií s vyššími dávkami simvastatínu.
Ezetimibe
Antacidá: Súbežné podávanie antacíd znížilo rýchlosť absorpcie ezetimibu, ale nemalo žiadny vplyv na biologickú dostupnosť ezetimibu. Toto zníženie rýchlosti absorpcie sa nepovažuje za klinicky významné.
Cholestyramín: súbežné podávanie cholestyramínu znížilo priemernú plochu pod krivkou (AUC) celkového ezetimibu (ezetimib + ezetimib-glukuronid) o približne 55%. Touto interakciou je možné znížiť ďalšie zníženie lipoproteínového cholesterolu s nízkou hustotou (LDL-C) v dôsledku pridania GOLTORU k cholestyramínu (pozri časť 4.2).
Cyklosporín: V štúdii s ôsmimi pacientmi po transplantácii obličky s klírensom kreatinínu> 50 ml / min pri stabilných dávkach cyklosporínu viedlo podanie jednorazovej 10 mg dávky ezetimibu k 3,4-násobnému zvýšeniu (rozsah 2,3-7,9-násobku) priemerná AUC pre celkový ezetimib v porovnaní so zdravou kontrolnou populáciou z inej štúdie liečenej samotným ezetimibom (n = 17). V inej štúdii vykazoval transplantovaný pacient s ťažkou renálnou insuficienciou liečený cyklosporínom a niekoľkými ďalšími liekmi 12-násobok vyššia „celková expozícia“ ezetimibu v porovnaní s príbuznými kontrolami liečenými samotným ezetimibom. V dvojdobej skríženej štúdii z dvanástich zdravých jedincov viedlo denné podávanie 20 mg ezetimibu počas 8 dní so 100 mg jednorazovej dávky cyklosporínu na 7. deň k priemerný nárast AUC cyklosporínu o 15% (v rozmedzí od jedného 10% pokles a 51% nárast) v porovnaní s jednorazovou dávkou 100 mg samotného cyklosporínu. Neuskutočnili sa žiadne kontrolované štúdie o účinku súbežného podávania ezetimibu na expozíciu cyklosporínu u pacientov po transplantácii obličky. Súbežné podávanie GOLTORU a cyklosporínu je kontraindikované (pozri časť 4.3).
Zväzky: Súbežné podávanie fenofibrátu alebo gemfibrozilu zvýšilo celkové koncentrácie ezetimibu približne 1,5-násobne a 1,7-násobne. Aj keď tieto zvýšenia nie sú považované za klinicky významné, súbežné podávanie GOLTORU s gemfibrozilom je kontraindikované a s inými fibrátmi sa neodporúča (pozri časti 4.3 a 4.4).
Simvastatín
Simvastatín je substrátom cytochrómu P450 3A4. Silné inhibítory cytochrómu P450 3A4 zvyšujú riziko myopatie a rabdomyolýzy zvýšením koncentrácie inhibičnej aktivity HMG-CoA reduktázy v plazme počas liečby simvastatínom. Medzi také inhibítory patrí itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, erytromycín, klaritromycín, telitromycín, inhibítory HIV proteázy (napr. Nelfinavir), boceprevir, telaprevir a nefazodon. Časy expozície kyseline simvastatínovej (aktívny metabolit beta-hydroxykyseliny). Telitromycín spôsobil 11-násobné zvýšenie expozície kyseline simvastatínovej.
Kombinácia s itrakonazolom, ketokonazolom, posakonazolom, vorikonazolom, inhibítormi HIV proteázy (napr. Nelfinavir), boceprevir, telaprevir, erytromycín, klaritromycín, telitromycín a nefazodón je kontraindikovaná, ako aj s gemfibrozilom a cyklosporom 4.3). Ak je liečba silnými inhibítormi CYP3A4 (látky zvyšujúce AUC približne 5-násobne alebo viac) nevyhnutná, liečba GOLTORom sa má v priebehu liečby prerušiť (a má sa zvážiť použitie iného statínu). Pri kombinovaní lieku GOLTOR je potrebná opatrnosť s niektorými inými menej silnými inhibítormi CYP3A4: flukonazol, verapamil alebo diltiazem (pozri časti 4.2 a 4.4).
Flukonazol: Boli hlásené zriedkavé prípady rabdomyolýzy súvisiace so súbežným podávaním simvastatínu a flukonazolu. (pozri časť 4.4).
Cyklosporín: riziko myopatie / rabdomyolýzy sa zvyšuje súbežným podávaním cyklosporínu s GOLTOROM; preto je použitie s cyklosporínom kontraindikované (pozri časti 4.3 a 4.4). Aj keď mechanizmus nie je úplne objasnený, bolo dokázané, že cyklosporín zvyšuje AUC inhibítorov HMG-CoA reduktázy. Kyselina simvastatínová je pravdepodobne čiastočne spôsobená inhibíciou CYP3A4 a / alebo OATP1B1.
Danazol: riziko myopatie a rabdomyolýzy sa zvyšuje súbežným podávaním danazolu s GOLTOROM; preto je použitie s danazolom kontraindikované (pozri časti 4.3 a 4.4).
Gemfibrozil: gemfibrozil zvyšuje AUC kyslého metabolitu simvastatínu 1,9-násobne, pravdepodobne v dôsledku inhibície glukuronidácie a / alebo OATP1B1 (pozri časti 4.3 a 4.4). Súbežné podávanie s gemfibrozilom je kontraindikované.
Kyselina fusidová
Riziko myopatie vrátane rabdomyolýzy môže byť zvýšené súbežným podávaním systémovej kyseliny fusidovej so statínmi. Súbežné podávanie tejto kombinácie môže spôsobiť zvýšené plazmatické koncentrácie oboch látok. Mechanizmus tejto interakcie (či už farmakodynamický alebo farmakokinetický alebo obidva) nie je stále známy. U pacientov užívajúcich túto kombináciu boli hlásené prípady rabdomyolýzy (vrátane niektorých úmrtí). Ak je potrebná liečba kyselinou fusidovou, liečba GOLTORom sa má na dobu liečby kyselinou fusidovou prerušiť (pozri časť 4.4).
Amiodarón: riziko myopatie a rabdomyolýzy sa zvyšuje súbežným podávaním amiodarónu so simvastatínom (pozri časť 4.4). V klinickej štúdii bola myopatia hlásená u 6% pacientov liečených simvastatínom 80 mg a amiodarónom. U pacientov súbežne liečených amiodarónom by preto dávka GOLTORU nemala prekročiť 10 mg / 20 mg denne.
Blokátory kalciových kanálov
• Verapamil: Riziko myopatie a rabdomyolýzy je zvýšené súbežným podávaním verapamilu so simvastatínom 40 mg alebo 80 mg (pozri časť 4.4).
Vo farmakokinetickej štúdii viedlo súbežné podávanie simvastatínu s verapamilom k 2,3-násobnému zvýšeniu expozície kyseline simvastatínovej, pravdepodobne čiastočne kvôli inhibícii CYP3A4. Dávka GOLTORU by preto nemala prekročiť 10 mg / 20 mg denne u pacientov súbežne liečených verapamilom.
• Diltiazem: Riziko myopatie a rabdomyolýzy je zvýšené súbežným podávaním diltiazemu so simvastatínom 80 mg (pozri časť 4.4). Vo farmakokinetickej štúdii viedlo súbežné podávanie diltiazemu a simvastatínu k 2,7-násobnému zvýšeniu expozície kyseline simvastatínovej, pravdepodobne v dôsledku inhibície CYP3A4. Dávka GOLTORU by preto nemala prekročiť 10 mg / 20 mg denne u pacientov súbežne liečených diltiazemom.
• Amlodipín
Pacienti súbežne liečení amlodipínom a simvastatínom majú zvýšené riziko myopatie. Vo farmakokinetickej štúdii viedlo súbežné podávanie amlodipínu k 1,6-násobnému zvýšeniu expozície kyseline simvastatínovej. Dávka GOLTORU by preto nemala prekročiť 10 mg / 20 mg denne u pacientov súbežne užívajúcich amlodipín.
Stredne silné inhibítory CYP3A4
U pacientov užívajúcich iné lieky, o ktorých je známe, že majú stredný inhibičný účinok na CYP3A4, ak sa používajú súbežne s GOLTOROM, najmä s vyššími dávkami GOLTORU, môže byť zvýšené riziko myopatie (pozri časť 4.4).
Inhibítory transportného proteínu OATP1B1
Kyselina simvastatínová je substrátom transportného proteínu OATP1B1. Súbežné podávanie liekov, ktoré sú inhibítormi transportného proteínu OATP1B1, môže viesť k zvýšeným plazmatickým koncentráciám kyseliny simvastatínovej a k zvýšenému riziku myopatie (pozri časti 4.3 a 4.4).
Grapefruitový džús: grapefruitová šťava inhibuje cytochróm P450 3A4. Súbežný príjem simvastatínu a veľkého množstva (viac ako jeden liter denne) grapefruitovej šťavy mal za následok 7-násobné zvýšenie expozície kyseline simvastatínovej. Príjem 240 ml grapefruitovej šťavy ráno a simvastatínu večer tiež viedlo k 1,9-násobnému zvýšeniu.Pri liečbe GOLTOROM sa treba vyhnúť príjmu grapefruitovej šťavy.
Kolchicín: Pri súbežnom podávaní kolchicínu a simvastatínu boli hlásené prípady myopatie a rabdomyolýzy u pacientov s renálnou insuficienciou. Odporúča sa starostlivé klinické monitorovanie takýchto pacientov užívajúcich túto kombináciu.
Rifampicín: Pretože rifampicín je silným induktorom CYP3A4, u pacientov, ktorí vykonávajú dlhodobú liečbu rifampicínom (napr. Liečbu tuberkulózy), môže dôjsť k strate účinnosti simvastatínu. Vo farmakokinetickej štúdii so zdravými dobrovoľníkmi bola plocha pod krivkou plazmatickej koncentrácie (AUC) kyseliny simvastatínovej znížená o 93% pri súčasnom podávaní rifampicínu.
NiacínPri súbežnom podávaní simvastatínu so simvastatínom spolu s dávkami niacínu upravujúcimi lipidy (≥ 1 g / deň) boli pozorované prípady myopatie / rabdomyolýzy (pozri časť 4.4).
Účinky lieku GOLTOR na farmakokinetiku iných liekov
Ezetimibe
V predklinických štúdiách sa ukázalo, že ezetimib neindukuje enzýmy cytochrómu P450 zapojené do metabolizmu liečiv. Neboli pozorované žiadne klinicky významné farmakokinetické interakcie medzi ezetimibom a liekmi, ktoré sú metabolizované cytochrómami P450 1A2, 2D6. 2C8, 2C9 a 3A4 alebo N- acetyltransferáza.
Antikoagulanciá: V štúdii u dvanástich zdravých dospelých mužov nemalo súbežné podávanie ezetimibu (10 mg jedenkrát denne) významný vplyv na biologickú dostupnosť warfarínu a protrombínový čas. Po uvedení lieku na trh však boli hlásené prípady zvýšenia medzinárodného normalizovaného pomeru u pacientov, ktorí pridali ezetimib k warfarínu alebo fluindiónu. Ak sa GOLTOR pridá k warfarínu alebo inému kumarínovému antikoagulantu alebo k fluindiónu, je potrebné primerane monitorovať INR ( pozri časť 4.4).
Simvastatín
Simvastatín nemá žiadny inhibičný účinok na cytochróm P450 3A4. Preto sa neočakáva účinok simvastatínu na plazmatické koncentrácie látok metabolizovaných prostredníctvom cytochrómu P450 3A4.
Perorálne antikoagulanciá: v dvoch klinických štúdiách, jedna u normálnych dobrovoľníkov a druhá u hypercholesterolemických pacientov, simvastatín 20-40 mg / deň stredne zosilňoval účinok kumarínových antikoagulancií; protrombínový čas hlásený ako medzinárodný normalizovaný pomer (INR) sa zvýšil z východiskových hodnôt 1,7 až 1,8 a zo východiskových hodnôt 2,6 až 3,4 u dobrovoľníkov a študovaných pacientov. Boli hlásené veľmi zriedkavé prípady zvýšeného INR. U pacientov liečených kumarínovými antikoagulanciami je potrebné stanoviť protrombínový čas pred začatím liečby GOLTOROM a dostatočne často v počiatočných štádiách terapie, aby sa zabezpečilo, že nedôjde k žiadnej významnej zmene protrombínového času. Akonáhle je dokumentovaný stabilný protrombínový čas, je možné monitorovať protrombínový čas v intervaloch bežne odporúčaných pre pacientov užívajúcich kumarínové antikoagulanciá. Ak sa zmení dávka GOLTORU alebo sa podávanie preruší, rovnaký postup sa musí zopakovať. Liečba simvastatínom nie je spojená s krvácaním alebo zmenami protrombínového času u pacientov, ktorí nie sú liečení antikoagulanciami.
04.6 Gravidita a laktácia
Tehotenstvo
Ateroskleróza je chronický proces a rutinné vysadzovanie liekov znižujúcich hladinu lipidov počas tehotenstva musí mať zanedbateľný vplyv na dlhodobé riziko spojené s primárnou hypercholesterolémiou.
GOLTOR
GOLTOR je počas tehotenstva kontraindikovaný. Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o použití GOLTORU počas gravidity.Štúdie na zvieratách v kombinovanej terapii preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).
Simvastatín
Bezpečnosť simvastatínu u gravidných žien nebola stanovená. So simvastatínom u gravidných žien neboli vykonané žiadne kontrolované klinické štúdie. Po vnútromaternicovom pôsobení inhibítorov HMG-CoA reduktázy boli zriedkavo hlásené vrodené abnormality. V prospektívnej analýze približne 200 tehotenstiev vystavených počas prvého trimestra simvastatínu alebo inému úzko príbuznému inhibítoru HMG-CoA reduktázy bol však výskyt vrodených anomálií porovnateľný s bežnou populáciou. Tento počet tehotenstiev bol štatisticky postačujúci na vylúčenie zvýšenia vrodených anomálií 2,5 -krát alebo viac, ako je pôvodný výskyt.
Aj keď neexistuje žiadny dôkaz o tom, že výskyt vrodených abnormalít u potomkov pacientov liečených simvastatínom alebo inými príbuznými inhibítormi HMG-CoA reduktázy sa líši od bežnej populácie, liečba matiek simvastatínom môže znížiť fetálne hladiny mevalonátu, prekurzor biosyntézy cholesterolu. Z tohto dôvodu by sa GOLTOR nemal používať u žien, ktoré sú tehotné, chcú otehotnieť alebo majú podozrenie, že sú tehotné. Liečba GOLTOROM sa má prerušiť na dobu gravidity alebo dovtedy, kým nie je stanovená. že žena nie je tehotná (pozri časť 4.3).
Ezetimibe
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití ezetimibu počas gravidity.
Čas kŕmenia
GOLTOR je kontraindikovaný počas laktácie. Štúdie na potkanoch ukázali, že ezetimib sa vylučuje do mlieka. Nie je známe, či sa účinné zložky GOLTORU vylučujú do ľudského mlieka (pozri časť 4.3).
04.7 Účinky na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri vedení vozidla alebo obsluhe strojov je však potrebné mať na pamäti, že boli hlásené závraty.
04.8 Nežiaduce účinky
Bezpečnosť lieku GOLTOR (alebo súbežné podávanie ezetimibu a simvastatínu ekvivalentného lieku GOLTOR) bola hodnotená u približne 12 000 pacientov v klinických štúdiách.
Frekvencie nežiaducich účinkov sú klasifikované nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10), časté ≥ 1/100,
Nasledujúce nežiaduce účinky boli pozorované u pacientov liečených GOLTOROM (N = 2 404) a s vyšším výskytom ako u placeba (N = 1 340).
Nasledujúce nežiaduce účinky boli pozorované u pacientov liečených GOLTOROM (N = 9 595) a s vyšším výskytom ako statíny po ich podaní (N = 8 883).
Pediatrickí pacienti (vo veku 10 až 17 rokov)
V štúdii vykonanej u dospievajúcich pacientov (vo veku 10 až 17 rokov) s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou (n = 248) bolo zvýšenie ALT a / alebo AST (≥ 3 -násobok ULN, po sebe idúce) pozorované u 3% (4 pacienti) pacienti v skupine s ezetimibom / simvastatínom oproti 2% (2 pacienti) pacientov v skupine so simvastatínom v monoterapii; percentá zvýšenia hodnôt CPK (≥ 10 -násobok ULN) boli 2% (2 pacienti) a 0%. Neboli hlásené žiadne prípady myopatie.
Táto štúdia nebola vhodná na porovnávanie zriedkavých nežiaducich reakcií na lieky.
Pacienti s chronickým ochorením obličiek
V štúdii ochrany srdca a obličiek (SHARP) (pozri časť 5.1), ktorá zahŕňala viac ako 9 000 pacientov liečených GOLTOROM 10/20 mg denne (n = 4 650) alebo placebom (n = 4 620), boli bezpečnostné profily porovnateľné počas medián doby sledovania 4,9 roka. V tejto štúdii boli zaznamenané iba závažné nežiaduce udalosti a prerušenia liečby z dôvodu akýchkoľvek nežiaducich udalostí. Miera prerušenia liečby kvôli nežiaducim udalostiam bola porovnateľná (10,4% u pacientov liečených GOLTOROM, 9,8% u pacientov liečených placebom). Incidencia myopatie / rabdomyolýzy bola 0,2% u pacientov liečených GOLTOROM a 0,1% u pacientov liečených placebom. K následnému zvýšeniu transamináz (> 3x ULN) došlo u 0,7% pacientov. Ošetrení GOLTORom oproti 0,6% pacientov liečených placebom V tejto štúdii nedošlo k žiadnemu štatisticky významnému zvýšeniu výskytu vopred špecifikovaných nežiaducich udalostí, vrátane rakoviny (9,4% v prípade lieku GOLTOR, 9,5% v prípade placeba), hepatitídy, cholecystektómie alebo komplikácií žlčových kameňov alebo pankreatitídy.
Diagnostické vyšetrenia
V štúdiách kombinovaného dávkovania bol výskyt klinicky dôležitého zvýšenia sérových transamináz (ALT a / alebo AST ≥ 3 -násobok ULN, po sebe nasledujúce hodnoty) 1,7% u pacientov liečených GOLTOROM. Tieto zvýšenia boli spravidla asymptomatické, neboli spojené s cholestázou a vrátili sa po prerušení liečby alebo v priebehu liečby (pozri časť 4.4).
Klinicky relevantné zvýšenia CK (≥ 10 -násobok ULN) sa pozorovali u 0,2% pacientov liečených GOLTOROM.
Skúsenosti po uvedení lieku na trh
Nasledujúce ďalšie nežiaduce účinky boli hlásené pri postmarketingovom použití s GOLTOROM alebo v klinických štúdiách alebo počas postmarketingového použitia s jednou z jednotlivých zložiek.
Poruchy krvi a lymfatického systému: trombocytopénia; anémia
Poruchy nervového systému: periférna neuropatia; zhoršenie pamäte
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína: kašeľ; dýchavičnosť; intersticiálna choroba pľúc (pozri časť 4.4)
Poruchy gastrointestinálneho traktu: zápcha; pankreatitída; zápal žalúdka
Poruchy kože a podkožného tkaniva: alopécia; multiformný erytém; reakcie z precitlivenosti vrátane vyrážky, žihľavky, anafylaxie, angioedému
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva: svalové kŕče; myopatia * (vrátane myozitídy); rabdomyolýza s alebo bez akútneho zlyhania obličiek (pozri časť 4.4); tendinopatia, niekedy komplikovaná prasknutím
* V klinickej štúdii sa myopatia bežne vyskytovala u pacientov liečených simvastatínom 80 mg / deň v porovnaní s pacientmi liečenými 20 mg / deň (1,0% vs. 0,02%, v uvedenom poradí) (pozri časti 4.4 a 4.5).
Poruchy metabolizmu a výživy: znížená chuť do jedla
Cievne poruchy: návaly horúčavy; hypertenzia
Všeobecné poruchy a reakcie v mieste podania: Bolesť
Poruchy pečene a žlčových ciest: hepatitída / žltačka; fatálne a nefatálne zlyhanie pečene; cholelitiáza; cholecystitída
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov: erektilná dysfunkcia
Psychické poruchy: depresia, nespavosť
Zriedkavo bol hlásený zjavný syndróm precitlivenosti, vrátane niektorých z nasledujúcich: angioedém, syndróm podobný lupusu, polymyalgia reumatica, dermatomyozitída, vaskulitída, trombocytopénia, eozinofília, zvýšená rýchlosť sedimentácie erytrocytov, artritída a artralgia, žihľavka, fotosenzitivita, horúčka, návaly horúčavy, sipot a malátnosť.
Vyšetrenia: zvýšená alkalická fosfatáza; abnormálne testy funkcie pečene.
Pri statínoch vrátane simvastatínu bolo hlásené zvýšenie HbA1c a hladiny sérovej glukózy nalačno.
Po uvedení lieku na trh boli zriedkavo hlásené poruchy kognitívnych funkcií (napr. Strata pamäti, zábudlivosť, amnézia, porucha pamäti, zmätenosť) súvisiace s používaním statínov vrátane simvastatínu. Hlásenia boli spravidla nezávažné. A reverzibilné po prerušení liečby statínmi, s rôznym časom nástupu symptómu (1 deň až roky) a vymiznutím symptómu (medián 3 týždne).
Pri niektorých statínoch boli hlásené nasledujúce ďalšie nežiaduce udalosti:
• Poruchy spánku vrátane nočných môr
• Sexuálna dysfunkcia
• Diabetes mellitus: frekvencia bude závisieť od prítomnosti alebo absencie rizikových faktorov (hladina glukózy v krvi nalačno ≥ 5,6 mmol / l, BMI> 30 kg / m2, zvýšené hladiny triglyceridov, hypertenzia v anamnéze).
04,9 Predávkovanie
GOLTOR
V prípade predávkovania je potrebné použiť symptomatické a podporné opatrenia. Súbežné podávanie ezetimibu (1 000 mg / kg) a simvastatínu (1 000 mg / kg) bolo v štúdiách akútnej orálnej toxicity na myšiach a potkanoch dobre tolerované. U týchto zvierat neboli pozorované žiadne klinické príznaky toxicity. Orálny odhad LD50 pre oba druhy bol ezetimib ≥ 1 000 mg / kg / simvastatín ≥ 1 000 mg / kg.
Ezetimibe
V klinických štúdiách bolo podávanie ezetimibu 50 mg / deň 15 zdravým osobám po dobu až 14 dní alebo 40 mg / deň 18 pacientom s primárnou hypercholesterolémiou po dobu 56 dní všeobecne dobre tolerované. Bolo hlásených niekoľko prípadov predávkovania; väčšina z nich nebola spojená s vedľajšími účinkami. Hlásené vedľajšie účinky neboli závažné. Po jednorazových perorálnych dávkach ezetimibu 5 000 mg / kg u potkanov a 3 000 mg / kg u psov nebola u zvierat pozorovaná žiadna toxicita.
Simvastatín
Bolo hlásených niekoľko prípadov predávkovania; maximálna užitá dávka bola 3,6 g. Všetci pacienti sa zotavili bez následkov.
05.0 FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
05.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Inhibítory HMG-CoA reduktázy v kombinácii s inými farmakologickými látkami, ktoré upravujú lipidový profil.
ATC kód: C10BA02.
GOLTOR (ezetimib / simvastatín) je produkt znižujúci lipidy, ktorý selektívne inhibuje črevnú absorpciu cholesterolu a príbuzných rastlinných sterolov a inhibuje endogénnu syntézu cholesterolu.
Mechanizmus akcie:
GOLTOR
Plazmatický cholesterol je získaný z intestinálnej absorpcie a endogénnej syntézy. GOLTOR obsahuje ezetimib a simvastatín, dve zlúčeniny znižujúce lipidy s komplementárnym mechanizmom účinku. GOLTOR znižuje zvýšené hladiny celkového cholesterolu (celkový-C), LDL-C, apolipoproteínu B (Apo B), triglyceridov (TG), lipoproteínového cholesterolu s vysokou hustotou (C-non-HDL) a zvyšuje hladinu vysokého hustotný lipoproteín (HDL-C) prostredníctvom dvojitej inhibície absorpcie a syntézy cholesterolu.
Ezetimibe
Ezetimib inhibuje črevnú absorpciu cholesterolu. Ezetimib je perorálne aktívny a má mechanizmus účinku, ktorý sa líši od mechanizmu iných tried látok znižujúcich cholesterol (napr. Statíny, sekvestranty žlčových kyselín [živice], deriváty kyseliny fibrovej a rastlinné stanoly). Molekulárnym cieľom ezetimibu je transportér sterolov , Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), zodpovedný za črevnú absorpciu cholesterolu a fytosterolov.
Ezetimib je lokalizovaný na úrovni okraja kefy tenkého čreva a inhibuje absorpciu cholesterolu, čo spôsobuje zníženie prechodu črevného cholesterolu do pečene; statíny znižujú syntézu cholesterolu v pečeni a tieto dva odlišné mechanizmy spôsobujú komplementárne zníženie cholesterolu. V 2-týždňovej klinickej štúdii s 18 hypercholesterolemickými pacientmi ezetimib v porovnaní s placebom inhiboval črevnú absorpciu cholesterolu o 54%.
Na stanovenie selektivity ezetimibu pri inhibícii absorpcie cholesterolu bola vykonaná séria predklinických štúdií. Ezetimib inhiboval absorpciu [14C] -cholesterolu bez ovplyvnenia absorpcie triglyceridov, mastných kyselín, žlčových kyselín, progesterónu, etinylestradiolu, alebo v tukoch rozpustné vitamíny A a D.
Simvastatín
Po perorálnom požití je simvastatín, čo je neaktívny laktón, hydrolyzovaný v pečeni na zodpovedajúcu aktívnu formu beta-hydroxykyseliny, ktorá má silnú inhibičnú aktivitu na HMG-CoA reduktázu (3-hydroxy-3-metylglutaryl CoA reduktázu). Tento enzým katalyzuje konverziu HMG-CoA na mevalonát, čo je raný a obmedzujúci krok v biosyntéze cholesterolu.
Ukázalo sa, že simvastatín znižuje normálne aj zvýšené koncentrácie LDL-C. LDL je tvorený lipoproteínom s veľmi nízkou hustotou (VLDL) a je predovšetkým katabolizovaný vysokoafinitným LDL receptorom (C-VLDL) a indukciou LDL receptora, čo vedie k zníženiu produkcie a zvýšeniu katabolizmu LDL-C. Apolipoproteín B počas liečby simvastatínom tiež výrazne klesá. Simvastatín tiež mierne zvyšuje HDL-C a znižuje plazmatické TG. V dôsledku týchto zmien sa znižujú pomery medzi celkovým cholesterolom / HDL-C a LDL-C / C-HDL.
KLINICKÉ ŠTÚDIE
V kontrolovaných klinických štúdiách GOLTOR významne znížil celkový-C, LDL-C, Apo B, TG a non-HDL-C a zvýšil HDL-C u pacientov s hypercholesterolémiou.
Primárna hypercholesterolémia
V 8-týždňovej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii bolo 240 pacientov s hypercholesterolémiou, ktorí už boli na monoterapii simvastatínom a ktorým sa nepodarilo dosiahnuť cieľ LDL-C podľa národného vzdelávacieho programu o cholesterole (NCEP) (od 2, 6 do 4,1) mmol / l [100 až 160 mg / dl v závislosti od východiskových charakteristík) boli randomizovaní na príjem ezetimibu 10 mg alebo placeba navyše k ich už existujúcej terapii simvastatínom. nedosiahol východiskový cieľ LDL-C (~ 80%), významne viac pacientov randomizovaných na ezetimib podávaných so simvastatínom dosiahlo cieľ LDL-C na konci štúdie v porovnaní s pacientmi randomizovanými do placeba podávaného súbežne so simvastatínom, 76% a 21,5%, v uvedenom poradí.
Zodpovedajúce zníženia LDL-C pri ezetimibe alebo placebe podávanom súbežne so simvastatínom boli významne odlišné (27%, resp. 3%).
Okrem toho ezetimib podávaný súbežne s liečbou simvastatínom významne znížil celkové C, Apo B, TG v porovnaní s placebom podávaným súbežne so simvastatínom.
V 24-týždňovej dvojito zaslepenej multicentrickej štúdii bolo 214 pacientov s diabetes mellitus 2. typu liečených tiazolidíndiónmi (rosiglitazón a pioglitazón) minimálne 3 mesiace a simvastatínom 20 mg minimálne 6 týždňov s priemernou LDL-C 2,4 mmol / l (93 mg / dl), boli randomizovaní tak, aby dostávali buď simvastatín 40 mg, alebo súbežné podávanie účinných látok ekvivalentných s GOLTOR 10 mg / 20 mg. GOLTOR 10 mg / 20 mg bol významne účinnejší ako zdvojnásobenie dávky simvastatínu na 40 mg pri ďalšom znižovaní LDL-C (-21%, respektíve 0%), celkového-C (-14%, respektíve -1%), ApoB (-14% a -2% v uvedenom poradí) a C-non-HDL (-20% a -2% v uvedenom poradí) oproti zníženiam pozorovaným pri simvastatíne 20 mg. Výsledky pre HDL-C a TG medzi týmito dvoma liečebné skupiny sa významne nelíšili a výsledky neboli ovplyvnené typom liečby tiazolidíndiónmi.
Účinnosť rôznych síl lieku GOLTOR (10 mg / 10 mg až 10 mg / 80 mg / deň) bola preukázaná v 12-týždňovej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej, multicentrickej štúdii, ktorá zahŕňala všetky dávky dostupné pre GOLTOR a všetky súvisiace dávky simvastatínu.
Pri porovnaní pacientov liečených všetkými dávkami GOLTORU s pacientmi liečenými všetkými dávkami simvastatínu GOLTOR významne znížil celkový C, LDL-C a TG (pozri tabuľku 1) a tiež Apo B (-42%, respektíve -29%) , non-HDL-C (-49%, respektíve -34%) a C-reaktívny proteín (-33%, respektíve -9%). Účinky GOLTORU na HDL-C boli podobné účinkom pozorovaným pri simvastatíne. „Ďalšia analýza ukázala, že GOLTOR významne zvýšil HDL-C v porovnaní s placebom.
stôl 1
Odpoveď na GOLTOR u pacientov s primárnou hypercholesterolémiou
(priemerná zmena% od východiskovej hodnoty bez liečbyb)
a Pri triglyceridoch medián% odchýlky od východiskového stavu
b Bazálne - nie pri liečbe liekmi znižujúcimi lipidy
c Kombinované dávky GOLTORU (10 / 10-10 / 80) významne znížili celkový C, LDL-C a TG v porovnaní so simvastatínom a významne zvýšili HDL-C v porovnaní s placebom.
V podobne navrhnutej štúdii boli výsledky pre všetky lipidové parametre spravidla konzistentné. V kombinovanej analýze týchto dvoch štúdií bola lipidová odpoveď na GOLTOR podobná u pacientov s hladinami TG vyššími alebo nižšími ako 200 mg / dl.
V multicentrickej, dvojito zaslepenej, kontrolovanej klinickej štúdii (ENHANCE) bolo 720 pacientov s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou randomizovaných na liečbu ezetimibom 10 mg v kombinácii so simvastatínom 80 mg (n = 357) alebo simvastatínom 80 mg (n = 363) pre 2 rokov. Primárnym cieľom štúdie bolo zistiť vplyv kombinovanej terapie ezetimib / simvastatín na hrúbku tunica intima a médium (IMT) krčnej tepny v porovnaní so samotným simvastatínom. Vplyv tohto markera ešte nie je preukázaný. na kardiovaskulárnu morbiditu a mortalitu.
Primárny koncový ukazovateľ, priemerná zmena IMT všetkých šiestich karotických segmentov, sa medzi týmito dvoma liečebnými skupinami významne nelíšil (p = 0,29) na základe ultrazvukových meraní v režime B. Pri samotnom ezetimibe 10 mg v kombinácii so simvastatínom 80 mg alebo simvastatínom 80 mg sa hrúbka intimy a mediálnej tuniky počas dvojročného trvania štúdie zvýšila o 0,0111 mm, respektíve o 0,0058 mm (na začiatku bolo priemerné meranie IMT v karotide 0,68 mm, respektíve 0,69 mm).
Ezetimib 10 mg v kombinácii so simvastatínom 80 mg znížil LDL-C, celkový-C, Apo B a TG významne viac ako simvastatín 80 mg. V dvoch liečebných skupinách bolo percentuálne zvýšenie C-HDL podobné. Nežiaduce reakcie hlásené pri ezetimibe 10 mg v kombinácii so simvastatínom 80 mg boli v súlade s jeho známym bezpečnostným profilom.
GOLTOR obsahuje simvastatín. V dvoch veľkých placebom kontrolovaných klinických štúdiách Štúdia škandinávskeho simvastatínu o prežití (20-40 mg n = 4444 pacientov) e Štúdia ochrany srdca (40 mg; N = 20 536 pacientov), účinok terapie simvastatínom bol hodnotený u pacientov s vysokým rizikom koronárnych príhod v dôsledku prebiehajúcej koronárnej choroby srdca, cukrovky, ochorenia periférnych ciev, anamnézy cievnej mozgovej príhody alebo iného cerebrovaskulárneho ochorenia. Liečba simvastatínom má bolo preukázané, že znižuje: riziko celkovej úmrtnosti prostredníctvom zníženia počtu úmrtí na ICHS; riziko nefatálneho infarktu myokardu a cievnej mozgovej príhody; a potrebu chirurgického zákroku s koronárnymi a nekoronárnymi revaskularizačnými postupmi.
Štúdia účinnosti dodatočných redukcií cholesterolu a homocysteínu (SEARCH) hodnotila účinok liečby simvastatínom 80 mg oproti 20 mg (medián sledovania 6,7 roka) na závažné cievne príhody (MVE); definované ako smrteľné ischemické srdce choroba, nefatálny infarkt myokardu, koronárna revaskularizačná procedúra, nefatálna alebo fatálna cievna mozgová príhoda alebo periférna revaskularizačná procedúra) u 12 064 pacientov s anamnézou infarktu myokardu. Neexistoval žiadny významný rozdiel vo výskyte MVE medzi 2 skupinami; simvastatín 20 mg (n = 1 553; 25,7%) vs. simvastatín 80 mg (n = 1 477; 24,5%); RR 0,94, 95%IS: 0,88 až 1, 01. Absolútny rozdiel v hladine LDL-C medzi týmito dvoma skupinami počas priebeh štúdie bol 0,35 ± 0,01 mmol / l. Profily bezpečnosti boli medzi týmito dvoma liečebnými skupinami podobné, s výnimkou „výskytu myopatie, ktorý bol približne 1,0% u pacientov liečených simvastatín 80 mg v porovnaní s 0,02% u pacientov liečených 20 mg. Približne polovica týchto prípadov myopatie sa vyskytla počas prvého roka liečby. Incidencia myopatie počas každého nasledujúceho roku liečby bola približne 0,1%.
Ukázalo sa, že GOLTOR znižuje závažné kardiovaskulárne príhody u pacientov s chronickým ochorením obličiek; zvýšenie prínosu GOLTORU na kardiovaskulárnu morbiditu a mortalitu v porovnaní s tým, ktorý bol preukázaný pre simvastatín, však nebolo definitívne stanovené.
Klinické štúdie u pediatrických pacientov (vo veku 10 až 17 rokov)
V multicentrickej, dvojito zaslepenej, kontrolovanej štúdii bolo 142 chlapcov (Tanner II. Stupeň a vyšší) a 106 postmenarchických dievčat vo veku 10 až 17 rokov (priemerný vek 14,2 roka) s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou (IF heterozygotní) so základnou hodnotou LDL-C hodnoty medzi 4,1 a 10,4 mmol / l boli randomizované na ezetimib 10 mg súbežne podávaný so simvastatínom (10, 20 alebo 40 mg) alebo simvastatín (10, 20 alebo 40 mg) samotný počas 6 týždňov, ezetimib a simvastatín 40 mg spolu -podávaný alebo simvastatín 40 mg samotný počas nasledujúcich 27 týždňov, a potom ezetimib a simvastatín (10 mg, 20 mg alebo 40 mg) súbežne podávané v otvorenom stave počas 20 týždňov.
V 6. týždni ezetimib súbežne podávaný so simvastatínom (všetky dávky) významne znížil celkové hodnoty C (38% oproti 26%), LDL-C (49% oproti 34%), Apo B (39% oproti 27%) a iné HDL-C (47% oproti 33%) oproti samotnému simvastatínu (všetky dávky). Výsledky boli pre tieto dve liečebné skupiny podobné pre TG a HDL-C (-17% vs -12% a +7% vs +6%, v uvedenom poradí. V 33. týždni boli výsledky v súlade s výsledkami v 6. týždni a významne viac pacientov s ezetimibom a simvastatínom 40 mg (62%) dosiahlo „ideálny terapeutický cieľ podľa NCEP AAP (
Bezpečnosť a účinnosť ezetimibu podávaného spolu s dávkami simvastatínu vyššími ako 40 mg denne sa neskúmala u pediatrických pacientov vo veku 10 až 17 rokov. Účinnosť sa neskúmala u pacientov mladších ako 17 rokov. Dlhodobá liečba ezetimibom pri znižovaní chorobnosti a úmrtnosti v dospelosti.
Homozygotná familiárna hypercholesterolémia (homozygotná IF)
U pacientov s klinickou a / alebo genotypovou diagnózou homozygotného IF bola vykonaná 12-týždňová, dvojito zaslepená, randomizovaná štúdia. Analyzovali sa údaje z podskupiny pacientov (n = 14) liečených simvastatínom 40 mg na začiatku. Zvýšenie dávky simvastatínu zo 40 na 80 mg (n = 5) malo za následok 13% pokles LDL-C oproti východiskovej hodnote v porovnaní so 40 mg simvastatínu. Súbežné podávanie ezetimibu a simvastatínu ekvivalentného lieku GOLTOR (10 mg / 40 mg a 10 mg / 80 mg kombinovaná, n = 9), viedlo k 23% zníženiu LDL-C oproti východiskovému stavu v porovnaní so simvastatínom 40 mg. U pacientov súbežne podávaných s ezetimibom a simvastatínom ekvivalentným s GOLTOR (10 mg / 80 mg mg, n = 5 ), bolo dosiahnuté zníženie LDL-C o 29% oproti východiskovým hodnotám v porovnaní so simvastatínom 40 mg.
Prevencia závažných cievnych príhod pri chronickom ochorení obličiek (CKD)
Štúdia ochrany srdca a obličiek (SHARP) bola nadnárodná, randomizovaná, placebom kontrolovaná, dvojito zaslepená štúdia s 9 438 pacientmi s chronickým ochorením obličiek, z ktorých jedna tretina bola na začiatku na dialýze. Celkom 4 650 pacientov bolo zaradených do skupiny GOLTOR 10/20 a 4 620 do skupiny s placebom a boli sledovaní s mediánom 4,9 roka. Pacienti mali priemerný vek 62 rokov a 63% tvorili muži, 72% belosi, 23% diabetici a pre tých, ktorí neboli na dialýze, bola priemerná odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie (eGFR) 26,5 ml / min. / 1,73 m2. žiadne kritérium zaradenia do štúdie založenej na lipidoch. Priemerná východisková hodnota LDL-C bola 108 mg / dl. Po jednom roku, vrátane pacientov, ktorí už neužívali študovaný liek, sa LDL-C znížil o 26% v porovnaní s placebom simvastatínom podávaným samostatne v dávke 20 mg a o 38 od GOLTOR 10/20 mg.
Primárnym porovnaním uvedeným v protokole SHARP bola analýza „zámeru liečiť“ „veľkých vaskulárnych príhod“ (MVE; definovaná ako nefatálny infarkt myokardu alebo srdcová smrť, cievna mozgová príhoda alebo akýkoľvek revaskularizačný postup) iba u tých pacientov, ktorí boli pôvodne randomizovaní do skupín GOLTOR (n = 4 193) alebo placebo (n = 4 191). Sekundárne analýzy zahŕňali ten istý kompozitný analyzovaný pre celú randomizovanú kohortu (východisková hodnota štúdie alebo 1 rok) až po GOLTOR (n = 4 650) alebo placebo (n = 4 620) ako ako aj súčasti tohto kompozitu.
Analýza primárneho koncového bodu ukázala, že GOLTOR významne znižuje riziko závažných cievnych príhod (749 pacientov v skupine s placebom vs. 639 v skupine s GOLTOR) s relatívnym znížením rizika o 16% (p = 0,001).
Dizajn tejto štúdie však neumožnil samostatný príspevok monzložkového ezetimibu k účinnosti, aby sa významne znížilo riziko závažných cievnych príhod u pacientov s CKD.
Jednotlivé zložky MVE u všetkých randomizovaných pacientov sú uvedené v tabuľke 2. GOLTOR významne znížil riziko cievnej mozgovej príhody a akejkoľvek revaskularizácie, bez výrazných numerických rozdielov v prospech GOLTORU pri nefatálnom infarkte myokardu a srdcovej smrti.
Tabuľka 2
Veľké cievne príhody podľa liečebnej skupiny u všetkých randomizovaných pacientov v SHARPa
a Analýza podľa zámeru liečiť všetkých pacientov SHARP randomizovaných na začiatku alebo po 1 roku na GOLTOR alebo placebo
b MAE; definovaný ako súbor nefatálneho infarktu myokardu, koronárnej smrti, nehemoragickej cievnej mozgovej príhody alebo akejkoľvek revaskularizácie
Absolútne zníženie LDL cholesterolu dosiahnuté s GOLTORom bolo nižšie u pacientov s nižšou východiskovou hodnotou LDL-C (
Stenóza aorty
Simvastatín a ezetimib na liečbu aortálnej stenózy (SEAS) bola multicentrická, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia s priemerným trvaním 4,4 roka u 1 873 pacientov s asymptomatickou aortálnou stenózou (AS), dokumentovaná maximálnym prietokom aorty meraným Doppler medzi 2,5 a 4,0 m / s. Boli zaradení iba pacienti, u ktorých sa liečba statínmi nepovažovala za potrebnú na zníženie rizika aterosklerotického kardiovaskulárneho ochorenia. Pacienti boli randomizovaní v pomere 1: 1 na súbežné podávanie placeba alebo ezetimibu 10 mg a simvastatínu 40 mg denne.
Primárnym koncovým ukazovateľom bol súbor závažných kardiovaskulárnych príhod (MCE) pozostávajúcich z kardiovaskulárnej smrti, chirurgickej náhrady aortálnej chlopne (AVR), kongestívneho srdcového zlyhania (CHF) v dôsledku progresie AS, nefatálneho infarktu myokardu, bypaspu koronárnej artérie (CABG) )), perkutánna koronárna intervencia (PCI), hospitalizácia pre nestabilnú angínu pectoris a nehemoragickú cievnu mozgovú príhodu Kľúčovými sekundárnymi koncovými bodmi boli zložené podskupiny kategórií udalostí primárneho koncového bodu.
V porovnaní s placebom ezetimib / simvastatín 10/40 mg významne neznížil riziko MCE. Primárny výsledok sa vyskytol u 333 pacientov (35,3%) v skupine s ezetimibom / simvastatínom a u 355 pacientov (38,2%) v skupine s placebom (pomer rizika v skupine s ezetimibom / simvastatínom, 0,96; interval spoľahlivosti 95%, 0,83 až 1,12; p = 0,59) Náhrada aortálnej chlopne bola vykonaná u 267 pacientov (28,3%) v skupine s ezetimibom / simvastatínom a u 278 pacientov (29,9%) v skupine s placebom (pomer rizika, 1,00; 95%IS, 0,84 až 1,18; p = 0,97) Menej pacientov malo ischemické kardiovaskulárne príhody v skupine s ezetimibom / simvastatínom (n = 148) v porovnaní so skupinou s placebom (n = 187) (pomer rizika, 0,78; 95% IS, 0,63 až 0,97; p = 0,02), predovšetkým v dôsledku menšiemu počtu pacientov, ktorí podstúpili bypasping koronárnej artérie.
Rakovina sa vyskytovala častejšie v skupine s ezetimibom / simvastatínom (105 oproti 70, p = 0,01). Klinický význam tohto pozorovania je neistý, pretože vo väčšej štúdii SHARP sa celkový počet pacientov s akýmkoľvek typom incidenčného rakoviny (438 v skupine s ezetimibom / simvastatínom oproti 439 v skupine s placebom) nelíšil, a preto bol výsledok SEAS štúdie, to nebolo možné potvrdiť spoločnosťou SHARP.
05.2 Farmakokinetické vlastnosti
Pri súbežnom podávaní ezetimibu a simvastatínu neboli pozorované žiadne významné farmakokinetické interakcie.
Absorpcia :
GOLTOR
GOLTOR je bioekvivalentný so súbežným podávaním ezetimibu a simvastatínu.
Ezetimibe
Po perorálnom podaní je ezetimib rýchlo a extenzívne absorbovaný konjugovaný s farmakologicky aktívnym fenolovým glukuronidom (ezetimib-glukuronid). Priemerné maximálne plazmatické koncentrácie (C absolútnu biologickú dostupnosť ezetimibu nie je možné určiť, pretože zlúčenina je prakticky nerozpustná vo vodnom médiu vhodnom na injekciu.
Súbežné podávanie jedla (jedlá s vysokým obsahom tuku alebo bez tuku) nemalo žiadny vplyv na orálnu biologickú dostupnosť ezetimibu podávaného vo forme 10 mg tabliet.
Simvastatín
Zistilo sa, že dostupnosť aktívnej a -hydroxykyseliny v systémovom obehu po perorálnej dávke simvastatínu je nižšia ako 5% dávky, čo je v súlade s rozsiahlou pečeňovou extrakciou prvého prechodu. Hlavnými metabolitmi simvastatínu prítomnými v ľudskej plazme sú? -hydroxykyselina a ďalšie štyri aktívne metabolity.
Plazmatické profily celkových aj aktívnych inhibítorov sa nezmenili podaním simvastatínu bezprostredne pred štandardným jedlom v porovnaní s pôstom.
Distribúcia :
Ezetimibe
Ezetimib a ezetimib-glukuronid sa viažu na proteíny ľudskej plazmy 99,7% a 88-92%.
Simvastatín
Simvastatín aj P -hydroxykyselina sa viažu na proteíny ľudskej plazmy (95%).
Farmakokinetika jednorazovej a viacnásobnej dávky simvastatínu nepreukázala kumuláciu lieku po viacnásobných dávkach. Vo všetkých vyššie uvedených farmakokinetických štúdiách sa maximálna koncentrácia inhibítorov vyskytla 1,3 až 2,4 hodiny po podaní dávky.
Biotransformácia :
Ezetimibe
Ezetimib sa metabolizuje primárne v tenkom čreve a pečeni konjugáciou s glukuronidom (reakcia fázy II) s následným vylučovaním žlčou. U všetkých hodnotených druhov bol pozorovaný minimálny oxidačný metabolizmus (reakcia fázy I). Ezetimib a ezetimib glukuronid sú hlavnými zlúčeninami pochádzajúcimi z liečiv, ktoré sa nachádzajú v plazme, a predstavujú približne 10-20%, respektíve 80-90% celkového liečiva prítomného v plazme. Ezetimib aj ezetimib-glukuronid sa pomaly eliminujú z plazmy s dôkazmi. polčasu ezetimibu a ezetimib-glukuronidu je približne 22 hodín.
Simvastatín
Simvastatín je neaktívny laktón, ktorý sa rýchlo hydrolyzuje in vivo v zodpovedajúcej a -hydroxykyseline, silnom inhibítore HMG -CoA reduktázy. Hydrolýza prebieha hlavne v pečeni; rýchlosť hydrolýzy v ľudskej plazme je veľmi pomalá.
Simvastatín sa u ľudí dobre vstrebáva a podlieha rýchlej extrakcii prvého prechodu pečeňou. Extrakcia v pečeni závisí od prietoku krvi pečeňou. Pečeň je jej hlavným miestom účinku, s následným vylučovaním ekvivalentných látok žlčou. Dostupnosť aktívneho liečiva v systémovom obehu je preto nízka.
Po intravenóznom podaní metabolitu a -hydroxykyseliny bol jeho priemerný polčas 1,9 hodiny.
Vylúčenie :
Ezetimibe
Po perorálnom podaní 14C ezetimibu (20 mg) u ľudí tvoril celkový ezetimib približne 93% z celkovej plazmatickej rádioaktivity. Približne 78% a 11% podanej rádioaktivity sa zachytilo v stolici a v moči v uvedenom poradí počas 10-dňového obdobia odberu vzorky. Po 48 hodinách neboli v plazme zistiteľné žiadne hladiny rádioaktivity.
Simvastatín
Kyselina simvastatínová je aktívne transportovaná do hepatocytov prostredníctvom nosiča OATP1B1.
Po podaní perorálnej dávky simvastatínu ľuďom bolo do 96 hodín vylúčených 13% rádioaktivity močom a 60% stolicou. Množstvo nachádzajúce sa v stolici predstavuje ekvivalentné látky vylúčené žlčou a neabsorbovaným liekom. Po intravenóznom podaní metabolitu a -hydroxykyseliny sa do moču vylúčilo ako inhibítory iba v priemere 0,3% intravenóznej dávky.
Špeciálne populácie:
Detských pacientov
Absorpcia a metabolizmus ezetimibu sú u detí a dospievajúcich (10 až 18 rokov) a dospelých podobné. Na základe celkového ezetimibu nie sú žiadne farmakokinetické rozdiely medzi mladistvými a dospelými Farmakokinetické údaje u pediatrickej populácie sitosterolémia (pozri časť 4.2).
Geriatrickí pacienti
Plazmatické koncentrácie celkového ezetimibu sú približne dvakrát vyššie u starších osôb (≥ 65 rokov) ako u mladých (18-45 rokov). Zníženie LDL-C a bezpečnostný profil sú u starších a mladších osôb liečených ezetimibom porovnateľné (pozri časť 4.2. ).
Pečeňová insuficiencia
Po podaní jednorazovej dávky 10 mg ezetimibu sa priemerná plocha pod krivkou (AUC) celkového ezetimibu zvýšila približne 1,7-násobne u pacientov s miernym poškodením funkcie pečene (Childovo-Pughovo skóre 5 alebo 6) v porovnaní so zdravými osobami. V 14-dňovej štúdii s opakovanými dávkami (10 mg / deň) u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (Childovo-Pughovo skóre 7 až 9) sa priemerná AUC pre celkový ezetimib zvýšila približne 4-krát denne 1. deň a 14. deň v porovnaní so zdravými subjektmi. U pacientov s miernou poruchou funkcie pečene nie je potrebná žiadna úprava dávky. Vzhľadom na neznáme účinky zvýšenej expozície ezetimibu u pacientov so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie pečene (Childovo -Pughovo skóre> 9) sa ezetimib u týchto pacientov neodporúča (pozri časti 4.2 a 4.4).
Zlyhanie obličiek
Ezetimibe
Po jednorazovej dávke 10 mg ezetimibu u pacientov so závažným ochorením obličiek (n = 8; priemerný CrCl ≤30 ml / min) sa priemerná AUC pre celkový ezetimib zvýšila približne 1,5-násobne v porovnaní so zdravými osobami. (N = 9), (pozri časť 4.2).
Ďalší pacient v tejto štúdii (po transplantácii obličky a liečený viacnásobnou liekovou terapiou vrátane cyklosporínu) mal 12-násobnú „expozíciu“ celkovému ezetimibu.
Simvastatín
V štúdii s pacientmi s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu
Sex
Plazmatické koncentrácie celkového ezetimibu sú o niečo vyššie (približne 20%) u žien ako u mužov. Zníženie LDL-C a bezpečnostný profil sú u mužov a žien liečených ezetimibom porovnateľné.
Polymorfizmus SLCO1B1
Nosiče alely c.521T> C génu SLCO1B1 majú zníženú aktivitu OATP1B1. Priemerná expozícia (AUC) hlavnému aktívnemu metabolitu, kyseline simvastatínovej, je 120% v heterozygotných nosičoch alely C (CT) a 221% v homozygotné nosiče (CC) v porovnaní s pacientmi, ktorí majú najbežnejší genotyp (TT). Alela C má v európskej populácii frekvenciu 18%. U pacientov s polymorfizmom SLCO1B1 existuje riziko zvýšenej expozície kyseline simvastatínovej, čo môže viesť k zvýšenému riziku rabdomyolýzy (pozri časť 4.4).
05.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
GOLTOR
V štúdiách súbežného podávania s ezetimibom a simvastatínom boli pozorované toxické účinky v zásade tie, ktoré sú typicky spojené so statínmi. Niektoré z toxických účinkov boli výraznejšie než tie, ktoré sa pozorovali pri samotnej liečbe statínmi. Je to pripisované farmakokinetickým a / alebo farmakodynamickým interakciám pri súbežnom podávaní. Interakcie tohto druhu sa v klinických štúdiách nevyskytli. Epizódy myopatie sa vyskytli u potkanov iba po expozícii dávkam niekoľkonásobne vyšším ako je terapeutická dávka u ľudí (približne 20 -násobok hladiny AUC pre simvastatín a 1 800 -násobok hladiny AUC pre aktívny metabolit). Neexistujú žiadne dôkazy o tom, že by súbežné podávanie ezetimibu malo nejaký vplyv na myotoxický potenciál simvastatínu.
U psov súbežne podávaných s ezetimibom a statínmi pri nízkych expozíciách (hyperplázia žlčovodov, akumulácia pigmentu, infiltrácia mononukleárnych buniek a malé hepatocyty). Tieto zmeny sa nevyvinuli pri vystavení predĺženým dávkam až do 14 mesiacov. Po prerušení expozície sa pozorovalo celkové zotavenie výsledkov pečeňových testov. Tieto údaje sú v súlade s údajmi opísanými s inhibítormi HMG-CoA alebo sa pripisujú veľmi nízkym hladinám cholesterolu dosiahnutým u študovaných psov.
Súbežné podávanie ezetimibu a simvastatínu nebolo u potkanov teratogénne. U gravidných samíc králikov bol pozorovaný obmedzený počet deformácií skeletu (fúzia chvostových stavcov, znížený počet chvostových stavcov).
V sérii esejí in vivo A in vitro Ezetimib podávaný samostatne alebo súčasne podávaný so simvastatínom nevykazoval genotoxický potenciál.
Ezetimibe
Štúdie chronickej toxicity na zvieratách s ezetimibom neidentifikovali toxické účinky na cieľové orgány.U psov liečených ezetimibom počas 4 týždňov (≥ 0,03 mg / kg / deň) sa koncentrácia cholesterolu v žlči zvýšila 2,5 až 3,5 -krát. V jednoročnej štúdii na psoch liečenej dávkami do 300 mg / kg / deň však nebol pozorovaný zvýšený výskyt cholelitiázy alebo iných hepatobiliárnych účinkov. Klinická hodnota týchto údajov pre ľudí nie je známa. Riziko litogenézy súvisiace s terapeutickým použitím ezetimibu nemožno vylúčiť.
Dlhodobé testy karcinogenity na ezetimibe boli negatívne.
Ezetimib nemal žiadny vplyv na fertilitu u oboch pohlaví u potkanov, nebola zistená žiadna teratogenita u potkanov alebo králikov, ani nebol zmenený pre- alebo postnatálny vývoj. Ezetimib prekročil placentárnu bariéru u samíc potkanov a gravidných králikov, ktorí dostali viacnásobné dávky 1 000 mg / kg / deň.
Simvastatín
Na základe konvenčných štúdií farmakodynamiky, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity a karcinogenézy na zvieratách neexistujú pre pacienta žiadne iné riziká, ako tie, ktoré sa očakávajú na základe farmakologického mechanizmu. V maximálne tolerovaných dávkach u potkanov aj králikov nemal simvastatín za následok malformácie plodu a nemal žiadny vplyv na fertilitu, reprodukčnú funkciu alebo novorodenecký vývoj.
06.0 FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
06.1 Pomocné látky
Butylhydroxyanizol
Monohydrát kyseliny citrónovej
Sodná soľ kroskarmelózy
Hypromelóza
Monohydrát laktózy
Stearan horečnatý
Mikrokryštalická celulóza
Propylgalát
06.2 Nekompatibilita
Nie je to relevantné.
06.3 Obdobie platnosti
2 roky.
06.4 Špeciálne opatrenia na uchovávanie
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 ° C.
Blister: Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom a vlhkosťou.
Fľaše: Fľašu uchovávajte tesne uzavretú, aby bol liek chránený pred svetlom a vlhkosťou.
06.5 Charakter vnútorného obalu a obsahu balenia
GOLTOR 10 mg / 10 mg, 10 mg / 20 mg a 10 mg / 40 mg
Biela fľaša z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) s polypropylénovým uzáverom bezpečným pred deťmi a silikónovým gélom s vysušovadlom, zapečatená špeciálnym štítkom, obsahujúca 100 tabliet.
GOLTOR 10 mg / 10 mg
PVC / hliníkový polyamidový blister privarený k hliníkovej fólii pomocou vinylovej živice. Tablety je možné vybrať stlačením plastového vrecka.Balenia po 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98, viacnásobné balenie obsahujúce 98 (2 škatule po 49), 100 alebo 300 tabliet.
Jednodávkový blister z polyamidu PVC / hliníka zváraný na hliníkovú fóliu pomocou vinylovej živice. Tablety je možné extrahovať tlakom na plastové vrecko. Balenia po 30, 50, 100 alebo 300 tabliet.
GOLTOR 10 mg / 20 mg, 10 mg / 40 mg
Nepriehľadný blister z polychlórtrifluóretylénu / PVC zatavený do hliníkovej fólie pomocou vinylovej živice. Tablety je možné vybrať stlačením plastového vrecka.Balenie 90 tabliet.
GOLTOR 10 mg / 20 mg, 10 mg / 40 mg a 10 mg / 80 mg
Nepriehľadný blister z polychlórtrifluóretylénu / PVC zatavený do hliníkovej fólie pomocou vinylovej živice. Tablety je možné vybrať stlačením plastového vrecka v balení po 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98, 100 alebo 300 tabliet.
Jednodávkový blister z polychlórtrifluóretylénu / PVC zatavený do hliníkovej fólie pomocou vinylovej živice. Tablety je možné extrahovať tlakom na plastové vrecko. Balenia po 30, 50, 100 alebo 300 tabliet.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
06.6 Návod na použitie a zaobchádzanie
Žiadne špeciálne pokyny.
07.0 DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
ADDEND PHARMA Srl
Viale Shakespeare, 47
00144 Rím
Predajca na predaj:
SIGMA-TAU Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A.
Via Pontina km 30,400
00040 Pomezia (RM)
08.0 REGISTRAČNÉ ČÍSLO
100 tabliet vo fľaši 10 mg / 10 mg AIC č. 036678011
7 tabliet v blistroch po 10 mg / 10 mg AIC č. 036678023
10 tabliet v blistroch po 10 mg / 10 mg AIC č. 036678035
14 tabliet v blistroch po 10 mg / 10 mg AIC č. 036678047
28 tabliet v blistroch po 10 mg / 10 mg AIC č. 036678050
30 tabliet v blistroch po 10 mg / 10 mg AIC č. 036678100
50 tabliet v blistroch po 10 mg / 10 mg AIC č. 036678062
56 tabliet v blistroch po 10 mg / 10 mg AIC č. 036678074
98 tabliet v blistroch po 10 mg / 10 mg AIC č. 036678086
2 x 49 tabliet v blistroch po 10 mg / 10 mg AIC č. 036678643
100 tabliet v blistroch po 10 mg / 10 mg AIC č. 036678098
300 tabliet v blistroch po 10 mg / 10 mg AIC č. 036678112
30 tabliet v 10 mg / 10 mg jednodávkových blistroch AIC č. 036678124
50 tabliet v 10 mg / 10 mg jednodávkových blistroch AIC č. 036678136
100 tabliet v 10 mg / 10 mg jednodávkových blistroch AIC č. 036678148
300 tabliet v 10 mg / 10 mg jednodávkových blistroch AIC č. 036678163
100 tabliet vo fľaši 10 mg / 20 mg AIC č. 036678151
7 tabliet v blistroch po 10 mg / 20 mg AIC č. 036678175
10 tabliet v blistroch po 10 mg / 20 mg AIC č. 036678187
14 tabliet v blistroch po 10 mg / 20 mg AIC č. 036678199
28 tabliet v blistroch po 10 mg / 20 mg AIC č. 036678201
30 tabliet v blistroch po 10 mg / 20 mg AIC č. 036678213
50 tabliet v blistroch po 10 mg / 20 mg AIC č. 036678225
56 tabliet v blistroch po 10 mg / 20 mg AIC č. 036678237
98 tabliet v blistroch po 10 mg / 20 mg AIC č. 036678249
100 tabliet v blistroch 10 mg / 20 mg AIC č. 036678252
300 tabliet v blistroch po 10 mg / 20 mg AIC č. 036678264
30 tabliet v 10 mg / 20 mg jednodávkových blistroch AIC č. 036678276
50 tabliet v 10 mg / 20 mg jednodávkových blistroch AIC č. 036678288
100 tabliet v 10 mg / 20 mg jednodávkových blistroch AIC č. 036678290
300 tabliet v 10 mg / 20 mg jednodávkových blistroch AIC č. 036678302
100 tabliet vo fľaši s obsahom 10 mg / 40 mg AIC č. 036678314
7 tabliet v blistroch po 10 mg / 40 mg AIC č. 036678326
10 tabliet v blistroch po 10 mg / 40 mg AIC č. 036678338
14 tabliet v blistroch po 10 mg / 40 mg AIC č. 036678340
28 tabliet v blistroch po 10 mg / 40 mg AIC č. 036678353
30 tabliet v blistroch po 10 mg / 40 mg AIC č. 036678365
50 tabliet v blistroch po 10 mg / 40 mg AIC č. 036678377
56 tabliet v blistroch po 10 mg / 40 mg AIC č. 036678389
98 tabliet v blistroch po 10 mg / 40 mg AIC č. 036678391
100 tabliet v blistroch po 10 mg / 40 mg AIC č. 036678403
300 tabliet v blistroch po 10 mg / 40 mg AIC č. 036678415
30 tabliet v 10 mg / 40 mg jednodávkových blistroch AIC č. 036678427
50 tabliet v 10 mg / 40 mg jednodávkových blistroch AIC č. 036678439
100 tabliet v 10 mg / 40 mg jednodávkových blistroch AIC č. 036678441
300 tabliet v 10 mg / 40 mg jednodávkových blistroch AIC č. 036678454
7 tabliet v blistroch po 10 mg / 80 mg AIC č. 036678466
10 tabliet v blistroch po 10 mg / 80 mg AIC č. 036678478
14 tabliet v blistroch po 10 mg / 80 mg AIC č. 036678480
28 tabliet v blistroch po 10 mg / 80 mg AIC č. 036678492
30 tabliet v blistroch po 10 mg / 80 mg AIC č. 036678504
50 tabliet v blistroch po 10 mg / 80 mg AIC č. 036678516
56 tabliet v blistroch po 10 mg / 80 mg AIC č. 036678528
98 tabliet v blistroch po 10 mg / 80 mg AIC č. 036678530
100 tabliet v blistroch po 10 mg / 80 mg AIC č. 036678542
300 tabliet v blistroch po 10 mg / 80 mg AIC č. 036678555
30 tabliet v 10 mg / 80 mg jednodávkových blistroch AIC č. 036678567
50 tabliet v 10 mg / 80 mg jednodávkových blistroch AIC č. 036678579
100 tabliet v 10 mg / 80 mg jednodávkových blistroch AIC č. 036678581
300 tabliet v 10 mg / 80 mg jednodávkových blistroch AIC č. 036678593
09.0 DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE ALEBO OBNOVENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie: august 2005
Dátum posledného obnovenia: február 2010
10.0 DÁTUM REVÍZIE TEXTU
Marca 2015
