Účinné látky: anidulafungín
ECALTA 100 mg prášok na infúzny koncentrát
Indikácie Prečo sa používa Ecalta? Načo to je?
ECALTA obsahuje účinnú látku anidulafungín a používa sa u dospelých na liečbu typu plesňovej infekcie krvi alebo iných vnútorných orgánov nazývanej invazívna kandidóza. Infekciu spôsobujú bunky typu huby (kvasinky) nazývanej Candida.
ECALTA patrí do skupiny liekov nazývaných echinokandíny. Tieto lieky sa používajú na liečbu závažných plesňových infekcií.
ECALTA bráni normálnemu vývoju bunkových stien húb. V prítomnosti ECALTY majú bunky húb neúplné alebo chybné bunkové steny, a preto sú krehké alebo neschopné rásť.
Kontraindikácie Keď sa Ecalta nemá používať
Nepoužívajte ECALTU:
- ak ste alergický na anidulafungín, iné echinokandíny (napr. CANCIDAS) alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku.
Opatrenia pri používaní Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Ecaltu
Predtým, ako začnete používať ECALTU, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru. Váš lekár sa môže rozhodnúť, že to bude sledovať
- funkciu pečene starostlivejšie, ak sa u vás počas liečby objavia problémy s pečeňou.
- ak vám počas liečby ECALTOU podávajú anestetiká.
Deti
ECALTA sa nemá podávať pacientom mladším ako 18 rokov.
Interakcie Ktoré lieky alebo potraviny môžu meniť účinok Ecalty
Ak teraz užívate alebo ste v poslednom čase užívali, či práve budete užívať ďalšie lieky, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
Bez súhlasu lekára alebo lekárnika nezačnite užívať žiadne ďalšie lieky ani ich neprestaňte používať.
Upozornenia Je dôležité vedieť, že:
Tehotenstvo a dojčenie
Účinok ECALTY na tehotné ženy nie je známy, preto sa používanie ECALTY počas gravidity neodporúča. Ženy vo fertilnom veku musia používať vhodnú antikoncepciu. Ak otehotniete počas liečby ECALTOU, ihneď kontaktujte svojho lekára.
Účinok lieku ECALTA na dojčiace ženy nie je známy. Pred použitím sa poraďte so svojím lekárom alebo lekárnikom.
ECALTA počas dojčenia. Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom.
ECALTA obsahuje fruktózu
Tento liek obsahuje fruktózu (druh cukru). Ak vám váš lekár povedal, že neznášate niektoré cukry, kontaktujte svojho lekára pred použitím tohto lieku.
Dávka, spôsob a čas podávania Ako používať Ecaltu: Dávkovanie
ECALTA bude vždy pripravená a podávaná lekárom alebo zdravotníckym pracovníkom (viac informácií o spôsobe prípravy tohto lieku nájdete na konci písomnej informácie pre používateľov v časti určenej pre lekárov a zdravotníckych pracovníkov).
Liečba začína dávkou 200 mg v prvý deň (nasycovacia dávka). Potom bude nasledovať denná dávka 100 mg (udržiavacia dávka).
ECALTA sa vám podáva raz denne pomalou (kvapkovou) infúziou do žily. Udržiavacia dávka bude trvať najmenej 1,5 hodiny a úvodná dávka 3 hodiny.
Váš lekár určí trvanie liečby a množstvo ECALTY, ktoré dostanete každý deň, a skontroluje vašu odpoveď na liečbu a váš stav.
Vo všeobecnosti by liečba mala pokračovať najmenej 14 dní od posledného dňa, keď bola Candida detegovaná v krvi.
Ak zabudnete použiť ECALTU
Pretože vám tento liek bude podaný pod prísnym lekárskym dohľadom, je nepravdepodobné, že by ste vynechali dávku. Ak si však myslíte, že ste vynechali dávku, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
Váš lekár vám nesmie podať dvojnásobnú dávku.
Ak prestanete užívať ECALTU
Ak váš lekár prestane užívať ECALTU, nemá to žiadny účinok.
Váš lekár vám môže po liečbe ECALTOU predpísať iný liek na pokračovanie v liečbe plesňovej infekcie alebo na zabránenie jej návratu.
Ak sa pôvodné príznaky infekcie opakujú, ihneď to povedzte svojmu lekárovi alebo inému zdravotníckemu pracovníkovi.
Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnej sestry.
Rekonštitúcia
Každá injekčná liekovka sa musí rekonštituovať za aseptických podmienok s 30 ml vody na injekciu, aby sa dosiahla koncentrácia 3,33 mg / ml. Čas rekonštitúcie môže trvať až 5 minút. Po následnom zriedení musí byť roztok zlikvidovaný, ak je zistená prítomnosť častíc alebo zmena farby.
Rekonštituovaný roztok sa môže pred ďalším zriedením uchovávať až do 25 ° C až 24 hodín.
Riedenie a infúzia
Obsah rekonštituovanej injekčnej liekovky sa musí preniesť za aseptických podmienok do intravenózneho vaku (alebo fľaše) obsahujúceho infúzny chlorid sodný 9 mg / ml (0,9%) alebo infúznu glukózu 50 mg / ml (5%), aby sa získal koncentrácia anidulafungínu rovná 0,77 mg / ml. Nasledujúca tabuľka uvádza objemy potrebné pre každú dávku.
Požiadavky na riedenie pri podávaní ECALTY
A: Chlorid sodný na infúziu 9 mg / ml (0,9%) alebo glukóza na infúziu 50 mg / ml (5%)
B: Koncentrácia infúzneho roztoku je 0,77 mg / ml. Rýchlosť infúzie nesmie prekročiť 1,1 mg / min (čo zodpovedá 1,4 ml / min, keď sa rekonštituuje a riedi podľa pokynov).
Kedykoľvek to roztok a obal dovoľuje, parenterálne lieky by mali byť pred podaním vizuálne skontrolované na prítomnosť častíc alebo zmenu farby. Ak je zistená prítomnosť častíc alebo zmena farby, roztok musí byť zlikvidovaný.
Len na jednorazové použitie. Nepoužitý liek a odpad z tohto lieku musí byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi predpismi.
Predávkovanie Čo robiť, ak ste užili príliš veľa Ecalty
Ak máte obavy, že ste dostali viac ECALTY, ako ste mali, ihneď to povedzte svojmu lekárovi alebo inému zdravotníckemu pracovníkovi.
Vedľajšie účinky Aké sú vedľajšie účinky lieku Ecalta
Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého. Niektoré z týchto vedľajších účinkov bude pozorovať váš lekár, keď bude monitorovať vašu odpoveď a stav.
Počas podávania lieku ECALTA boli zriedkavo hlásené život ohrozujúce alergické reakcie vrátane ťažkostí s dýchaním so sipotom alebo zhoršenia už existujúcich vyrážok.
Vážne vedľajšie účinky - ihneď informujte svojho lekára alebo iného zdravotníckeho pracovníka, ak sa u vás vyskytne niektorý z nasledujúcich účinkov:
- Kŕče (záchvaty)
- Začervenanie
- Kožná vyrážka, svrbenie
- Návaly horúčavy
- Žihľavka
- Náhla kontrakcia svalov dýchacích ciest, ktorá môže spôsobiť sipot alebo kašeľ
- Ťažké dýchanie
Ďalšie vedľajšie účinky
Veľmi časté vedľajšie účinky (môžu postihnúť viac ako 1 z 10 ľudí) sú:
- Nízke hladiny draslíka v krvi (hypokaliémia)
- Hnačka
- Nevoľnosť
Časté vedľajšie účinky (môžu postihnúť až 1 z 10 ľudí) sú:
- Kŕče (záchvaty)
- Bolesť hlavy
- Zvracal
- Zmeny v testoch funkcie pečene
- Kožná vyrážka, svrbenie
- Zmeny v testoch funkcie obličiek
- Zmena toku žlče zo žlčníka do čreva (cholestáza)
- Vysoká hladina cukru v krvi
- Vysoký krvný tlak
- Nízky krvný tlak
- Náhla kontrakcia svalov dýchacích ciest, ktorá môže spôsobiť sipot alebo kašeľ
- Ťažké dýchanie
Menej časté vedľajšie účinky (môžu postihnúť až 1 zo 100 ľudí) sú:
- Poruchy koagulácie
- Začervenanie
- Návaly horúčavy
- Bolesť brucha
- Žihľavka
- Bolesť v mieste vpichu
Nežiaduce účinky s neznámou frekvenciou (frekvenciu nemožno odhadnúť z dostupných údajov) sú:
- Alergické reakcie, ktoré sú život ohrozujúce
Hlásenie vedľajších účinkov
Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára, lekárnika alebo zdravotnú sestru. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia V. Hlásením vedľajších účinkov môžete pomôcť. poskytnúť viac informácií o bezpečnosti tohto lieku.
Expirácia a retencia
Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí. Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na štítku. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.
Uchovávajte v chladničke (2 ° C - 8 ° C).
Rekonštituovaný roztok sa môže uchovávať pri teplote do 25 ° C až 24 hodín. Infúzny roztok sa môže uchovávať pri 25 ° C (izbová teplota) až 48 hodín alebo uchovávať zmrazený najmenej 72 hodín a má sa podať pri 25 ° C (izbová teplota) do 48 hodín.
Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom.
Ďalšie informácie
Čo ECALTA obsahuje
Účinnou látkou je anidulafungín. Každá injekčná liekovka s práškom obsahuje 100 mg anidulafungínu
Ďalšie zložky sú: fruktóza, manitol, polysorbát 80, kyselina vínna, hydroxid sodný (na úpravu pH), kyselina chlorovodíková (na úpravu pH).
Ako vyzerá ECALTA a obsah balenia
ECALTA je dostupná v balení obsahujúcom 1 injekčnú liekovku so 100 mg prášku na infúzny koncentrát.
Prášok je biely až sivobiely.
Zdrojový leták: AIFA (Talianska agentúra pre lieky). Obsah zverejnený v januári 2016. Súčasné informácie nemusia byť aktuálne.
Aby ste mali prístup k najaktuálnejšej verzii, odporúča sa navštíviť webovú stránku AIFA (Talianska agentúra pre lieky). Vylúčenie zodpovednosti a užitočné informácie.
01.0 NÁZOV LIEKU
ECALTA 100 MG PRÁŠOK PRE KONCENTRÁT NA INFÚZNY ROZTOK
02.0 KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá injekčná liekovka obsahuje 100 mg anidulafungínu.
Rekonštituovaný roztok obsahuje 3,33 mg / ml anidulafungínu a zriedený roztok obsahuje 0,77 mg / ml anidulafungínu.
Pomocná látka so známymi účinkami: fruktóza 102,5 mg v injekčnej liekovke.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
03.0 LIEKOVÁ FORMA
Prášok na koncentrát na infúzny roztok.
Biely až sivobiely tuhý lyofilizát.
Rekonštituovaný roztok má pH 3,5 až 5,5.
04.0 KLINICKÉ INFORMÁCIE
04.1 Terapeutické indikácie
Liečba invazívnej kandidózy u dospelých pacientov (pozri časti 4.4 a 5.1).
04.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Liečbu ECALTOU by mal začať lekár so skúsenosťami s liečbou invazívnych mykotických infekcií. Pred začatím terapie je potrebné odobrať vzorky kultúr húb. Terapiu je možné začať predtým, ako sú známe výsledky kultivačných testov, a je možné ju zodpovedajúcim spôsobom prispôsobiť, keď budú tieto výsledky k dispozícii.
Dávkovanie
V prvý deň liečby sa má podať jedna 200 mg nasycovacia dávka, potom 100 mg denne potom. Trvanie liečby by malo byť založené na klinickej odpovedi pacienta. Vo všeobecnosti by mala antimykotická terapia pokračovať najmenej 14 dní po poslednej pozitívnej kultivácii.
Trvanie liečby
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje na podporu použitia dávky 100 mg počas liečebného obdobia presahujúceho 35 dní.
Pacienti s poruchou funkcie obličiek a pečene
U pacientov s miernou, stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie pečene nie sú potrebné žiadne úpravy dávkovania. U pacientov s akýmkoľvek stupňom poruchy funkcie obličiek, vrátane pacientov podstupujúcich dialýzu, nie sú potrebné žiadne úpravy dávky. ECALTA sa môže podávať bez ohľadu na to, kedy sa dialýza vykonáva (pozri časť 5.2).
Ďalšie špeciálne skupiny pacientov
U dospelých pacientov nie sú potrebné žiadne úpravy dávkovania na základe pohlavia, hmotnosti, etnického pôvodu, HIV pozitivity alebo u starších pacientov (pozri časť 5.2).
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť ECALTY u detí mladších ako 18 rokov nebola stanovená.V súčasnosti dostupné údaje sú popísané v časti 5.2, ale nie je možné odvodiť odporúčaný režim.
Spôsob podávania
Len na vnútrožilové podanie.
ECALTA sa musí rekonštituovať vodou na injekciu v koncentrácii 3,33 mg / ml a následne zriediť na koncentráciu 0,77 mg / ml. Pokyny na rekonštitúciu lieku pred podaním, pozri časť 6.6.
Odporúča sa, aby sa ECALTA podávala rýchlosťou infúzie, ktorá nepresahuje 1,1 mg / min (čo zodpovedá 1,4 ml / min, keď sa prášok rekonštituuje a zriedi podľa pokynov). Reakcie súvisiace s infúziou sú zriedkavé, ak rýchlosť infúzie anidulafungínu nepresahuje 1,1 mg / min (pozri časť 4.4).
ECALTA sa nesmie podávať ako bolus.
04.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Precitlivenosť na iné lieky zo skupiny echinokandínov.
04.4 Špeciálne upozornenia a vhodné opatrenia pri používaní
ECALTA sa neskúmala u pacientov s endokarditídou, osteomyelitídou alebo meningitídou z Candida.
Účinnosť lieku ECALTA bola hodnotená iba u obmedzeného počtu neutropenických pacientov (pozri časť 5.1).
Účinky na pečeň
U zdravých osôb a u pacientov liečených anidulafungínom bolo pozorované zvýšenie hladín pečeňových enzýmov. U niektorých pacientov so závažnými základnými zdravotnými problémami liečených niekoľkými súbežne podávanými liekmi spolu s anidulafungínom sa vyskytli klinicky významné zmeny pečene. Epizódy významnej hepatálnej dysfunkcie, hepatitídy a zlyhania pečene boli v klinických štúdiách neobvyklé. Pacienti so zvýšením pečeňových enzýmov počas liečby anidulafungínom majú byť sledovaní z hľadiska možného zhoršenia funkcie pečene a posúdiť pomer rizika a prospechu pokračovania liečby anidulafungínom.
Anafylaktické reakcie
Počas používania anidulafungínu boli hlásené anafylaktické reakcie vrátane šoku. Ak sa takéto reakcie vyskytnú, podávanie anidulafungínu sa má prerušiť a má sa začať vhodná terapia.
Reakcie súvisiace s infúziou
Počas liečby anidulafungínom boli hlásené nežiaduce reakcie súvisiace s infúziou, vrátane vyrážky, žihľavky, začervenania, svrbenia, dyspnoe, bronchospazmu a hypotenzie. Nežiaduce reakcie súvisiace s infúziou nie sú časté, ak rýchlosť infúzie nepresahuje 1, 1 mg / min.
V neklinickej štúdii (na potkanoch) sa pozorovalo zhoršenie reakcií spojených s infúziou po súbežnom podávaní anestetík (pozri časť 5.3). Klinický význam tohto účinku nie je známy. Je však potrebná opatrnosť, ak sa anidulafungín podáva spolu s anestetiká.
Obsah fruktózy
Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie fruktózy by nemali užívať tento liek.
04.5 Interakcie s inými liekmi a iné formy interakcie
Anidulafungín nie je klinicky relevantným substrátom, induktorom alebo inhibítorom izoenzýmov cytochrómu P450 (1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A). Je dôležité zdôrazniť, že štúdie v in vitro nevylučujú úplne možnosť interakcií in vivo.
Vykonali sa interakčné štúdie s anidulafungínom a inými liekmi, u ktorých je pravdepodobné súčasné podávanie. Ak sa tieto lieky alebo anidulafungín podávajú s cyklosporínom, vorikonazolom a takrolimom, neodporúča sa žiadna úprava dávkovania a ani úprava dávky anidulafungínu, ak sa podáva spolu s amfotericínom B alebo rifampicínom, sa neodporúča.
Pediatrická populácia
Interakčné štúdie boli vykonané len u dospelých.
04.6 Gravidita a laktácia
Tehotenstvo
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití anidulafungínu u gravidných žien.
Mierne vývojové účinky boli pozorované u králikov liečených andidulafungínom počas gravidity v prítomnosti materskej toxicity (pozri časť 5.3). Potenciálne riziko pre ľudí nie je známe. Preto sa používanie anidulafungínu v tehotenstve neodporúča.
Čas kŕmenia
Štúdie na zvieratách ukázali, že anidulafungín sa vylučuje do materského mlieka. Nie je známe, či sa anidulafungín vylučuje do ľudského materského mlieka. Pri rozhodovaní, či pokračovať / prerušiť dojčenie alebo liečbu anidulafungínom, je potrebné vziať do úvahy prínos dojčenia pre dieťa a prínos liečby anidulafungínom pre matku.
Plodnosť
V štúdiách na samcoch a samiciach potkanov neboli pri anidulafungíne pozorované žiadne účinky na fertilitu (pozri časť 5.3).
04.7 Účinky na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
04.8 Nežiaduce účinky
Zhrnutie bezpečnostného profilu
Pätnásťstošesťdesiatpäť subjektov bolo v klinických štúdiách liečených jednou alebo viacnásobnými dávkami intravenózneho anidulafungínu: 1308 pacientov v klinických skúšaniach fázy 2/3 (923 pacientov s invazívnou kandidózou / kandidózou, 355 pacientov s orálnou / ezofágovou kandidózou, 30 pacientov s invazívnej aspergilózy) a 257 pacientov v štúdiách fázy 1.
Profil bezpečnosti anidulafungínu je založený na 840 pacientoch s invazívnou kandidémiou / kandidózou liečených odporúčanou dennou dávkou 100 mg v 9 štúdiách. Pôvodne v 3 štúdiách (jedna porovnávacia proti flukonazol, dva neporovnateľné) bolo vyšetrených 204 pacientov; priemerná dĺžka intravenóznej liečby u týchto pacientov bola 13,5 dňa (rozsah 1 až 38 dní) a 119 pacientov bolo liečených anidulafungínom ≥ 14 dní. V 6 ďalších štúdiách (dve porovnávacie proti kaspofungín a štyri neporovnateľné), bolo vyšetrených 636 pacientov, z toho 53 neutropenických a 131 s hlbokou infekciou tkaniva; priemerná dĺžka intravenóznej liečby u neutropenických pacientov a pacientov s infekciou hlbokých tkanív bola v týchto štúdiách 10,0 (rozsah 1 až 42), respektíve 14,0 (rozsah 1 až 42) dní. Nežiaduce reakcie boli spravidla mierne až stredne závažné a zriedkavo viedli k prerušeniu liečby.
V priebehu klinických štúdií boli počas liečby anidulafungínom hlásené nežiaduce reakcie súvisiace s infúziou, zhrnuté v tabuľke 1, ako napríklad: návaly tepla, návaly horúčavy, svrbenie, vyrážka a žihľavka.
Tabuľkové nežiaduce reakcie
Nasledujúca tabuľka obsahuje nežiaduce reakcie zo všetkých príčin (termíny MedDRA) pozorované u 840 subjektov liečených 100 mg anidulafungínu so zodpovedajúcou frekvenciou veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až
Tabuľka 1. Tabuľka nežiaducich reakcií
* Pozri časť 4.4.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité, pretože umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia. V "Príloha V .
04,9 Predávkovanie
Tak ako pri každom predávkovaní, majú sa použiť nevyhnutné všeobecné podporné opatrenia.
V prípade predávkovania sa môžu vyskytnúť nežiaduce reakcie uvedené v časti 4.8.
V klinických skúšaniach bola neúmyselne podaná jedna 400 mg dávka anidulafungínu ako nasycovacia dávka. Neboli hlásené žiadne nežiaduce reakcie. V štúdii zahŕňajúcej 10 zdravých dobrovoľníkov nebola pozorovaná žiadna toxicita obmedzujúca dávku. Podala sa nasycovacia dávka 260 mg, po ktorej nasledovalo 130 mg denne; 3 z 10 subjektov hlásili prechodné a asymptomatické zvýšenie transamináz (≤ 3 x horný normálny limit (ULN)).
ECALTA nie je dialyzovateľná.
05.0 FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
05.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antimykotiká na systémové použitie, iné antimykotiká na systémové použitie.
ATC kód: JO2AX06.
Mechanizmus akcie
Anidulafungin je „polosyntetický echinokandín, lipopeptid syntetizovaný z fermentačného produktu“Aspergillus nidulans.
Anidulafungín selektívne inhibuje beta-D-glukán-syntázu, enzým nachádzajúci sa v hubových, ale nie cicavčích bunkách. To zahŕňa "inhibíciu tvorby beta-D-glukánu, základnej zložky bunkovej steny huby. Anidulafungin preukázal" fungicídny účinok proti Candida spp. a „aktivita proti oblastiam aktívneho bunkového rastu hyf Aspergillus fumigatus.
Činnosti in vitro
Anidulafungín vykazoval „aktivitu“ in vitro smerom k C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis, C. krusei A C. tropicalis. Klinický význam týchto údajov nájdete v časti „Klinická účinnosť a bezpečnosť“ Aspergillus fumigatus.
Izoláty s mutáciami v oblastiach horúcich miest cieľového génu sú spájané s klinickým zlyhaním alebo novým nástupom hubových infekcií (prelom). Liečba kaspofungínom je zahrnutá vo väčšine klinických prípadov. V experimentoch na zvieratách však tieto mutácie spôsobujú skríženú rezistenciu na všetky tri echinokandíny, takže kým sa nezískajú ďalšie klinické skúsenosti s anidulafungínom, tieto izoláty sú klasifikované ako rezistentné na echinokandíny.
Aktivita in vitro anidulafungínu proti druhu Candida nie je to jednotné. Konkrétne pre C. parapsilosis MIC (minimálne inhibičné koncentrácie) anidulafungínu sú vyššie ako u iných druhov Candida. „Európsky výbor pre testovanie citlivosti na antimikrobiálne látky (EUCAST) definoval štandardizovanú techniku pre test citlivosti druhov na anidulafungín Candida ako aj príslušné interpretačné hraničné body.
Tabuľka 2. Hraničné hodnoty EUCAST
1 C. parapsilosis má „vnútornú zmenu v cieľovom géne, čo je pravdepodobne mechanizmus zodpovedný za vyššie MIC ako iné druhy Candida. V klinických štúdiách bol výsledok pre anidulafungín s C. parapsilosis použitie echinokandínov pri kandidémii sa však štatisticky nelíši od ostatných druhov C. parapsilosis nemusí byť považovaná za terapiu prvej voľby
2 EUCAST neurčil hraničné hodnoty pre anidulafungín, ktoré nesúvisia s druhom
Činnosti in vivo
Parenterálne podávaný anidulafungín bol účinný proti druhom Candida v imunokompetentných a imunokompromitovaných modeloch myší a králikov. Liečba anidulafungínom predĺžila mieru prežitia a tiež znížila záťaž Candida spp. v príslušnom orgáne, keď sa stanoví v intervaloch medzi 24 a 96 hodinami od posledného ošetrenia.
Infekcie študované na laboratórnych zvieratách zahŕňali diseminovanú infekciu C. albicans u neutropenických králikov, ezofágovej / orofaryngeálnej infekcie u neutropenických králikov s C. albicans rezistentné na flukonazol a diseminované infekcie neutropenické myši s infekciami C. glabrata rezistentné na flukonazol.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Kandidémia a iné formy invazívnej kandidózy
Bezpečnosť a účinnosť anidulafungínu bola hodnotená v kľúčovej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, multicentrickej klinickej štúdii fázy 3 vykonanej vo viacerých krajinách u prevažne neneutropenických pacientov s kandidémiou a u obmedzeného počtu pacientov s hlbokými infekciami. Candida lokalizované v tkanivách alebo spojené s tvorbou abscesov. Pacienti s endokarditídou, osteomyelitídou alebo meningitídou od Candidaalebo osoby s infekciami z C. krusei, boli zo štúdie výslovne vylúčení. Pacienti boli randomizovaní na podávanie anidulafungínu (200 mg intravenózna nasycovacia dávka, po ktorej nasledovalo 100 mg denne intravenózne) alebo flukonazolu (800 mg intravenózna úvodná dávka, potom 400 mg denne) a boli stratifikovaní podľa stupnice APACHE II (≤ 20 a> 20) a na základe prítomnosti alebo neprítomnosti neutropénie. Liečba bola podávaná najmenej 14 dní a nie dlhšie ako 42 dní. Pacientom v oboch liečebných ramenách bolo umožnené prejsť na perorálny flukonazol po najmenej 10 dňoch intravenóznej terapie za predpokladu, že boli schopní tolerovať perorálne podanie a boli najmenej 24 hodín afebrilní a novšie krvné kultúry boli negatívne na Candida spp.
Pacienti, ktorí dostali najmenej jednu dávku študovaného lieku a ktorí mali pozitívnu kultúru Candida spp. z normálne sterilného miesta pred zaradením do štúdie boli zaradené do populácie s modifikovaným úmyslom liečiť (MITT). V analýze primárnej účinnosti (celková odpoveď na konci intravenóznej terapie v populáciách MITT) bol anidulafungín porovnávaný s flukonazolom v definované dvojstupňové štatistické porovnanie (non-inferiorita nasledovaná nadradenosťou). Úspešná celková odpoveď si vyžiadala klinické zlepšenie a mikrobiologickú eradikáciu.Pacienti boli sledovaní šesť týždňov po ukončení celej terapie.
Dvesto päťdesiatšesť pacientov vo veku od 16 do 91 rokov bolo randomizovaných na liečbu a dostali najmenej jednu dávku študovaného lieku. Najčastejšie izolované druhy pri základnej návšteve boli C. albicans (63,8% anidulafungínu, 59,3% flukonazolu), za ktorým nasleduje C. glabrata (15,7 %, 25,4 %), C. parapsilosis (10,2%, 13,6%) e C. tropicalis (11,8%, 9,3%) - s 20, 13 a 15 kmeňmi posledných 3 druhov v skupine s anidulafungínom. Väčšina pacientov mala skóre APACHE II ≤ 20 a veľmi malý počet pacientov bol neutropenický.
Údaje o účinnosti, globálne aj súvisiace s rôznymi podskupinami, sú uvedené nižšie v tabuľke 3.
a Vypočítané ako anidulafungín mínus flukonazol
b So sprievodnou kandidémiou alebo bez nej
c Vnútrobrušné
d Údaje predložené pre pacientov s jediným patogénom na začiatku
a 98,3% intervaly spoľahlivosti pre viacnásobné porovnania uskutočnené v nasledujúcich časoch post-hoc analýzou.
Miera úmrtnosti v ramenách liečby anidulafungínom aj flukonazolom je uvedená nižšie v tabuľke 4:
Ďalšie údaje o neutropenických pacientoch
Účinnosť anidulafungínu (200 mg intravenózna nasycovacia dávka, po ktorej nasleduje 100 mg denne intravenózne) u dospelých neutropenických pacientov (definovaných s absolútnym počtom neutrofilov ≤ 500 buniek / mm3, WBC ≤ 500 buniek / mm3 alebo skúšajúcim zaradeným ako neutropenické na začiatku) s mikrobiologicky potvrdená invazívna kandidóza bola hodnotená v „súhrnnej analýze 5 prospektívnych štúdií (1 porovnávacia proti kaspofungín a 4 otvorené, neporovnateľné). Pacienti boli liečení najmenej 14 dní. U klinicky stabilných pacientov bolo prechod na perorálnu azolovú liečbu povolený najmenej po 5-10 dňoch liečby anidulafungínom. Do analýzy bolo zahrnutých 46 pacientov. Väčšina pacientov mala samotnú kandidémiu (84,8%; 39/46). Patogény najčastejšie izolované na začiatku boli C. tropicalis (34,8%; 16/46), C. krusei (19,6%; 9/46), C. parapsilosis (17,4%; 8/46), C. albicans (15,2%; 7/46) a C. glabrata (15,2%; 7/46). Celková miera úspešnosti odpovede na konci intravenóznej liečby (primárny koncový bod) bola 26/46 (56,5%) a na konci všetkých ošetrení bola 24/46 (52,2%). Úmrtnosť zo všetkých príčin až do konca štúdie (6-týždňová následná návšteva) bola 21/46 (45,7%).
Účinnosť anidulafungínu u dospelých neutropenických pacientov (definovaných s absolútnym počtom neutrofilov ≤ 500 buniek / mm3 na začiatku) s invazívnou kandidózou bola hodnotená v prospektívnej, kontrolovanej, dvojito zaslepenej, randomizovanej štúdii.Vhodní pacienti boli liečení anidulafungínom (200 mg intravenózna nasycovacia dávka, po ktorej nasledovalo 100 mg denne intravenózne) alebo kaspofungínom (70 mg intravenózna nasycovacia dávka a potom 50 mg denne intravenózne.) (Randomizácia 2: 1). Pacienti boli liečení najmenej 14 dní.
U klinicky stabilných pacientov bol prechod na perorálnu azolovú liečbu povolený najmenej po 10 dňoch študijnej liečby. Do štúdie bolo zaradených celkom 14 neutropenických pacientov s mikrobiologicky potvrdenou invazívnou kandidózou (populácia MITT) (11 anidulafungín, kaspofungín). Väčšina pacientov mala samotnú kandidémiu. Patogény najčastejšie izolované na začiatku boli C. tropicalis (4 anidulafungín, 0 kaspofungín), C.. parapsilosis (2 anidulafungín, 1 kaspofungín), C. krusei (2 anidulafungín, 1 kaspofungín) C. ciferrii (2 anidulafungín, 0 kaspofungín). Celková úspešná miera odpovede na konci intravenóznej liečby (primárny koncový bod) bola 8/11 (72,7%) pre anidulafungín a 3/3 (100%) pre kaspofungín (rozdiel -27,3, 95%IS: -80,9, 40,3); celková úspešnosť reakcie na konci všetkých ošetrení bola 8/11 (72,7%) pre anidulafungín a 3/100%) pre kaspofungín (rozdiel -27,3, 95%IS: -80, 9, 40,3). Úmrtnosť zo všetkých príčin až do 6-týždňovej následnej návštevy anidulafungínu (populácia MITT) bola 4/11 (36,4%) a 2/3 (66,7%) pre kaspofungín.
Pacienti s mikrobiologicky potvrdenou invazívnou kandidózou (populácia MITT) a neutropéniou boli identifikovaní v „súhrnnej analýze 4 podobne navrhnutých, otvorených, nekomparatívnych prospektívnych štúdií. Účinnosť anidulafungínu (nasycovacia dávka 200 mg na intravenóznu injekciu, po ktorej nasleduje 100 mg na deň intravenózne) bol hodnotený u 35 definovaných dospelých neutropenických pacientov s absolútnym počtom neutrofilov ≤ 500 buniek / mm3 alebo u 22 pacientov s WBC ≤ 500 buniek / mm3 alebo u 13 pacientov zaradených do štúdie ako neutropenických na začiatku. Pacienti boli liečení najmenej 14 dní. U klinicky stabilných pacientov bolo prechod na perorálnu azolovú liečbu povolený najmenej po 5-10 dňoch liečby anidulafungínom. Väčšina pacientov mala samotnú kandidémiu (85,7%). Patogény najčastejšie izolované na začiatku boli C. tropicalis (12 pacientov), C. albicans (7 pacientov), C. glabrata (7 pacientov), C. krusei (7 pacientov) e C. parapsilosis (6 pacientov). Celková úspešná miera odpovede na konci intravenóznej liečby (primárny koncový bod) bola 18/35 (51,4%) a 16/35 (45,7%) na konci všetkých ošetrení. Úmrtnosť zo všetkých príčin na 28. deň bola 10/35 (28,6%). Celková miera úspešnosti odpovede na konci intravenóznej liečby a na konci všetkých ošetrení bola 7/13 (53,8%) u oboch z 13 pacientov klasifikovaných skúšajúcim ako neutropenických na začiatku.
Ďalšie údaje u pacientov s infekciami hlbokých tkanív
Účinnosť anidulafungínu (200 mg intravenózna nasycovacia dávka, po ktorej nasleduje 100 mg denne intravenózne) u dospelých pacientov s mikrobiologicky potvrdenou kandidózou hlbokých tkanív bola hodnotená v súhrnnej analýze 5 prospektívnych štúdií podobného návrhu (1 porovnávacia a 4 v otvorenej forme). Pacienti boli liečení najmenej 14 dní. V 4 otvorených štúdiách bol prechod na perorálnu azolovú terapiu povolený najmenej po 5-10 dňoch liečby anidulafungínom. Do analýzy bolo zahrnutých 129 pacientov. Dvadsaťjeden pacientov (16,3%) malo súbežnú kandidémiu. Priemerné skóre APACHE II bolo 14,9 (rozsah 2 až 44). Najčastejším výskytom infekcie bola peritoneálna dutina 54,3%, 70/129), hepatobiliárny trakt (7,0%, 9/129), pleurálna dutina (5,4%, 7/129) a obličky (3,1%, 4/129) Patogény najčastejšie izolované z hlbokého tkaniva na začiatku boli C. albicans (64,3%; 83/129), C. glabrata (31,0%; 40/129), C. tropicalis (11,6%; 15/129) e C. krusei (5,4%; 7/129). Tabuľka 5 uvádza celkovú úspešnosť na konci intravenóznej liečby (primárny koncový bod) a na konci všetkých ošetrení, ako aj mortalitu zo všetkých príčin až do 6-týždňovej následnej návštevy.
a Celková odpoveď na úspech bola definovaná ako klinický a mikrobiologický úspech
b EOIVT, koniec intravenóznej liečby; EOT, koniec všetkej liečby
05.2 Farmakokinetické vlastnosti
Všeobecné charakteristiky farmakokinetiky
Farmakokinetika anidulafungínu bola charakterizovaná u zdravých dobrovoľníkov, v špeciálnych populáciách a u pacientov. Pri systémovej expozícii bola pozorovaná nízka interindividuálna variabilita (variačný koeficient? 25%) ustálený stav sa dosiahlo prvý deň po nasycovacej dávke (dvojnásobok udržiavacej dávky).
Distribúcia
Farmakokinetika anidulafungínu je charakterizovaná rýchlym distribučným polčasom (0,5-1 hodina) a distribučným objemom 30-50 l, ktorý je podobný objemu celkovej telesnej tekutiny.
Anidulafungín sa vo veľkej miere viaže (> 99%) na plazmatické proteíny. Neuskutočnili sa žiadne špecifické štúdie distribúcie anidulafungínu v tkanivách u ľudí, preto nie sú dostupné žiadne informácie o penetrácii anidulafungínu do mozgovomiechového moku (CSF) a / alebo cez hematoencefalickú bariéru.
Biotransformácia
Hepatálny metabolizmus anidulafungínu nebol pozorovaný. Anidulafungín nie je klinicky významným substrátom, induktorom alebo inhibítorom izoenzýmov cytochrómu P450. Je nepravdepodobné, že by anidulafungín mal klinicky významné účinky na metabolizmus liekov metabolizovaných izoenzýmami cytochrómu P450.
Anidulafungín sa transformuje pomalou chemickou degradáciou pri fyziologických teplotách a pH na peptid s otvorenou slučkou, ktorý nemá antifungálnu aktivitu. Polčas rozpadu in vitro anidulafungínu vo fyziologických podmienkach je asi 24 hodín. Produkt s otvorenou slučkou in vivonásledne sa prevedie na činidlá degradujúce peptidy a eliminuje sa hlavne biliárnou exkréciou.
Vylúčenie
Klírens anidulafungínu je približne 1 l / h. Anidulafungín má prevládajúci eliminačný polčas približne 24 hodín, ktorý charakterizuje väčšinu profilu plazmatickej koncentrácie v čase a konečný polčas 40-50 hodín, ktorý charakterizuje koncovú eliminačnú fázu profilu.
V klinickej štúdii s jednorazovou dávkou bol zdravým dobrovoľníkom podaný rádioaktívne označený (14C) anidulafungín (≥ 88 mg). Približne 30% podanej rádioaktívnej dávky sa vylúčilo stolicou počas 9 dní a menej ako 10% dávky sa zachytilo ako nezmenené liečivo. Menej ako 1% podanej rádioaktívnej dávky sa vylúčilo močom, čo naznačuje zanedbateľný renálny klírens . Koncentrácie anidulafungínu klesli pod dolné limity kvantifikácie 6 dní po podaní. V krvi, moči a stolici bolo 8 týždňov po podaní zistené zanedbateľné množstvo rádioaktivity pochádzajúcej z liečiva.
Lineárnosť
Anidulafungín vykazuje lineárnu farmakokinetiku v celom rade jednorazových denných dávok (15-130 mg).
Špeciálne skupiny pacientov
Pacienti s hubovými infekciami
Farmakokinetika anidulafungínu u pacientov s mykotickými infekciami je podobná ako u zdravých jedincov na základe populačných farmakokinetických analýz. Pri režime dávkovania 200/100 mg denne pri rýchlosti infúzie 1,1 mg / min, Cmax pri ustálený stav a najnižšie koncentrácie (Cmin) dosiahli 7, respektíve 3 mg / l, s priemernou AUC pri ustálený stav asi 110 mg • h / l.
Hmotnosť
Napriek tomu, že hmotnosť bola ako zdroj variability klírensu identifikovaná populačnou farmakokinetickou analýzou, hmotnosť má minimálny klinický význam pre farmakokinetiku anidulafungínu.
Pohlavie príslušnosti
Plazmatické koncentrácie anidulafungínu u dobrovoľníkov mužského a ženského pohlavia boli podobné. V štúdiách vykonaných u pacientov s viacnásobnými dávkami bol klírens liečiva u mužov mierne rýchlejší (približne 22%).
Seniori
Populačná farmakokinetická analýza ukázala, že stredný klírens sa mierne líšil medzi skupinou starších osôb (vek ≥ 65 rokov, medián CL = 1,07 l / h) a skupinou starších osôb (vek
Závod
Farmakokinetika anidulafungínu bola podobná u belošských, čiernych, ázijských a hispánskych jedincov.
HIV pozitivita
Úprava dávkovania nie je potrebná u HIV pozitívnych pacientov bez ohľadu na súbežnú antiretrovírusovú liečbu.
Pečeňová insuficiencia
Anidulafungín nie je metabolizovaný v pečeni. Farmakokinetika anidulafungínu bola skúmaná u subjektov s poruchou funkcie pečene Childovej-Pughovej klasifikácie A, B alebo C. Koncentrácie anidulafungínu neboli zvýšené u subjektov s akýmkoľvek stupňom poškodenia funkcie pečene.
Aj keď bolo u pacientov s poruchou funkcie pečene Child-Pugh stupňa C pozorované mierne zníženie AUC, zníženie bolo v rozmedzí odhadov populácie pozorovaných u zdravých jedincov.
Zlyhanie obličiek
Anidulafungín má zanedbateľný renálny klírens (normálna funkcia obličiek. Anidulafungín nie je možné dialyzovať a je možné ho podávať bez ohľadu na to, kedy sa dialýza vykonáva.
Detských pacientov
Farmakokinetika anidulafungínu po najmenej 5 denných dávkach sa skúmala u 24 imunokompromitovaných pediatrických (vo veku 2-11 rokov) a dospievajúcich (12-17 rokov) subjektov s neutropéniou. The ustálený stav sa dosiahlo prvý deň po nasycovacej dávke (dvojnásobok udržiavacej dávky) a Cmax a AUCss pri ustálený stav sa zvyšuje spôsobom úmerným dávke. Systémová expozícia po podaní udržiavacej dávky 0,75 mg a 1,5 mg / kg / deň v tejto populácii bola porovnateľná s systémovou expozíciou pozorovanou u dospelých po podaní 50 mg a 100 mg / deň. Oba dávkovacie režimy boli týmito pacientmi dobre tolerované.
05.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
V 3-mesačných štúdiách sa u potkanov a opíc liečených dávkami 4 až 6-násobkom očakávanej klinickej terapeutickej expozície pozorovali dôkazy o hepatálnej toxicite vrátane zvýšenia enzýmov a morfologických zmien. Štúdie genotoxicity in vitro A in vivo s anidulafungínom neposkytli žiadny dôkaz genotoxického potenciálu. Na vyhodnotenie karcinogénneho potenciálu anidulafungínu neboli vykonané dlhodobé štúdie na zvieratách.
Podanie anidulafungínu potkanom nepreukázalo žiadny vplyv na reprodukciu, vrátane fertility u samcov a samíc.
Anidulafungín prekročil placentárnu bariéru u potkanov a bol detegovaný vo fetálnej plazme.
Štúdie embryo-fetálneho vývoja sa uskutočnili s dávkami 0,2 až 2-krát (potkany) a 1 až 4-násobkom (králiky) navrhovanej terapeutickej udržiavacej dávky 100 mg / deň. Anidulafungín nevyvolával u potkanov testovaných pri maximálnej dávke žiadny typ vývojovej toxicity súvisiacej s liekom. Vývojové účinky pozorované u králikov (mierne znížená telesná hmotnosť) sa vyskytli iba pri najvyššej testovanej dávke, dávke, ktorá tiež spôsobila toxicitu pre matku.
Koncentrácia mozgového anidulafungínu bola po jednorazovej dávke u neinfikovaných dospelých a novorodeneckých potkanov nízka (pomer mozog / plazma približne 0,2). Koncentrácie v mozgu sa však zvýšili u neinfikovaných novorodeneckých potkanov po 5 denných dávkach (pomer mozog / plazma približne 0,7). V štúdiách s viacnásobnými dávkami u králikov s diseminovanou kandidózou a u myší s infekciou CNS spôsobenou Candida, anidulafungín znížil hubovú záťaž v mozgu.
Potkany boli ošetrené tromi dávkami anidulafungínu a anestetizované do jednej hodiny pomocou kombinácie ketamínu a xylazínu. Potkany v skupine s vyššou dávkou hlásili reakcie súvisiace s infúziou, ktoré boli zhoršené anestéziou. Niektoré potkany v skupine so strednou dávkou hlásili podobné reakcie, ale iba po podaní anestézie.
U zvierat liečených nižšou dávkou za prítomnosti alebo neprítomnosti anestézie neboli hlásené žiadne nežiaduce reakcie a v skupine so strednou dávkou bez anestézie sa nevyskytli žiadne reakcie súvisiace s infúziou.
06.0 FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
06.1 Pomocné látky
Fruktóza
Manitol
Polysorbát 80
Kyselina vínna
Hydroxid sodný (na úpravu pH)
Kyselina chlorovodíková (na úpravu pH)
06.2 Nekompatibilita
Tento liek sa nesmie miešať s inými výrobkami okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.
06.3 Obdobie platnosti
3 roky.
Povolené sú teplotné odchýlky po dobu 96 hodín až do 25 ° C a prášok je možné vrátiť do chladničky.
Rekonštituovaný roztok:
Rekonštituovaný roztok sa môže uchovávať pri teplote do 25 ° C až 24 hodín.
Chemicko-fyzikálna stabilita rekonštituovaného roztoku pri použití bola preukázaná na 24 hodín pri 25 ° C.
Z mikrobiologického hľadiska, pri dodržaní optimálnych aseptických podmienok, sa rekonštituovaný roztok môže použiť až o 24 hodín neskôr, ak sa uchováva pri 25 ° C.
Infúzny roztok:
Infúzny roztok sa môže uchovávať pri 25 ° C 48 hodín alebo zmrazený najmenej 72 hodín.
Chemicko-fyzikálna stabilita použitého infúzneho roztoku bola preukázaná na 48 hodín pri 25 ° C.
Z mikrobiologického hľadiska, pri dodržaní optimálnych aseptických podmienok, sa môže infúzny roztok používať 48 hodín po príprave, ak sa uchováva pri 25 ° C.
06.4 Špeciálne opatrenia na uchovávanie
Uchovávajte v chladničke (2 ° C - 8 ° C).
Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii a zriedení lieku, pozri časť 6.3.
06.5 Charakter vnútorného obalu a obsahu balenia
30 ml injekčná liekovka zo skla typu I s elastomérovou zátkou (butylová guma s inertným polymérnym povlakom na povrchu v kontakte s výrobkom a s mazivom na hornom povrchu na uľahčenie výroby) a hliníkovým tesnením s vyklápacím uzáverom.
Balenie 1 injekčnej liekovky.
06.6 Návod na použitie a zaobchádzanie
Žiadne špeciálne pokyny na likvidáciu.
ECALTA sa musí rekonštituovať vodou na injekciu a následne nariediť IBA na infúziu injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg / ml (0,9%) s glukózou 50 mg / ml (5%). Kompatibilita rekonštituovaného lieku ECALTA s intravenóznymi látkami, doplnkovými látkami alebo liekmi inými ako chlorid sodný 9 mg / ml (0,9%) alebo glukóza 50 mg / ml (5%) nebola stanovená.
Rekonštitúcia
Každá injekčná liekovka sa musí rekonštituovať za aseptických podmienok s 30 ml vody na injekciu, aby sa dosiahla koncentrácia 3,33 mg / ml. Čas rekonštitúcie môže trvať až 5 minút. Po nasledujúcom zriedení sa má roztok zlikvidovať, ak je zistená prítomnosť častíc alebo zmena farby.
Riedenie a infúzia
Obsah rekonštituovanej injekčnej liekovky sa musí preniesť za aseptických podmienok do intravenózneho vaku (alebo fľaše) obsahujúceho infúzny chlorid sodný 9 mg / ml (0,9%) alebo infúznu glukózu 50 mg / ml 5%), aby sa dosiahla koncentrácia anidulafungínu 0,77 mg / ml. Nasledujúca tabuľka uvádza objemy potrebné pre každú dávku.
Požiadavky na riedenie pri podávaní ECALTY
A chlorid sodný na infúziu 9 mg / ml (0,9%) alebo glukóza na infúziu 50 mg / ml (5%)
B Koncentrácia infúzneho roztoku je 0,77 mg / ml
Rýchlosť infúzie nesmie prekročiť 1,1 mg / min (čo zodpovedá 1,4 ml / min, keď sa rekonštituuje a riedi podľa pokynov) (pozri časti 4.2, 4.4 a 4.8).
Kedykoľvek to roztok a obal dovoľuje, parenterálne lieky by mali byť pred podaním vizuálne skontrolované na prítomnosť častíc alebo zmenu farby. Ak je zistená prítomnosť častíc alebo zmena farby, roztok musí byť zlikvidovaný.
Nepoužitý liek a odpad z tohto lieku musí byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi predpismi
07.0 DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Pfizer Limited
Ramsgate Road, Sandwich
Kent, CT13 9NJ, Spojené kráľovstvo.
08.0 REGISTRAČNÉ ČÍSLO
EU/1/07/416/002
038382026
09.0 DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE ALEBO OBNOVENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie: 20. september 2007
Dátum posledného obnovenia: 23. augusta 2012
10.0 DÁTUM REVÍZIE TEXTU
26. augusta 2014
