Cytochróm P450

Teraz uvažujeme o rodine enzýmov, ktoré sú súčasťou funkcionalizačných reakcií (fáza I). Táto rodina enzýmov je skupinou monooxygenáz cytochrómu P450 (skrátene CYP alebo P450). Cytochróm je „hemoproteín, podobne ako hemoglobín“, pretože obsahuje skupinu -EME. Jeho úlohou je zaviesť kyslík do molekuly liečiva, čím sa stáva polárnejším.

Prečo sa tento hemoproteín nazýva cytochróm P450? Tento hemoproteín, keď je viazaný na oxid uhoľnatý (CO) a umiestnený do spektrofotometra, má absorpčný pík 450 nm. Preto je názov P450 odvodený od absorpcie, ktorá predstavuje cytochróm viazaný s oxidom uhoľnatým.
Nie je len jeden cytochróm P450, ale existujú aj ďalšie izoenzýmy, ktoré patria do tejto superrodiny. Tieto izoenzýmy sú CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4, 3A5, 4A11 a 7. Spomedzi týchto izoenzýmov sú izoformy, za ktoré sú zodpovedné predovšetkým CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1 a 3A4 pečeňový metabolizmus liekov a xenobiotík. Bez týchto enzýmov naše telo nie je schopné metabolizovať ani endogénne, ani exogénne látky. Tieto monooxygenázy nepracujú samy, ale potrebujú príspevok NADPH (poskytuje redukčnú silu), tiež potrebujú ďalší enzým nazývaný NADPH-reduktázu a samozrejme potrebujú kyslík.

Ako tento cyklus funguje?

V prvom rade sme na membráne endoplazmatického retikula, pretože sme na mikrozomálnej úrovni. Na membráne c "je prítomnosť cytochrómu P450 a vedľa tohto hemoproteínu c" je prítomnosť enzýmu NADPH-reduktázy. Pomer medzi cytochrómom a NADPH-reduktázou je 1:10. Tieto dva enzýmy používajú molekulárny kyslík na zavedenie kyslíka do molekuly a súčasne eliminuje molekulu vody.

Poďme analyzovať cyklus krok za krokom.

Východisková molekula (RH) sa v prvom kroku viaže na Cyt P450 a v podmienkach nečinnosti v skupine -EME je železo v oxidovanej forme 3+. Molekula RH -CytP450 v druhom kroku získava elektrón, ktorý je dodávaný kontakt s flavoproteínom, ktorý prechádza z redukovanej formy do oxidovanej formy, pretože NADPH stráca vodík a stáva sa NADP +. V tomto mieste železo vo vnútri skupiny -EME už nie je vo forme 3+, ale je vo forme 2 + pretože molekula získala elektrón. V treťom kroku c "je" interakcia s molekulárnym kyslíkom a s ďalším elektrónom, ktorý je dodávaný inou "reduktázou"; za prítomnosti kyslíka vo vnútri molekuly liečiva sa vytvorí vysoko nestabilný komplex. V tomto mieste existuje nestabilná chemická forma bohatá na energiu, ktorá sa musí rozdeliť, aby mohla prejsť na energeticky stabilnejšie formy. V predposlednom prechode nestabilná molekula Cyt P450 sa degraduje a pochádza zo železa 3+, uvoľňuje sa molekula vody. Nakoniec sa naša počiatočná molekula uvoľní pripojenou hydroxylovou skupinou (RH-OH), teda oveľa polárnejšou, a na druhej strane Cyt P450 so železom 3+. Aby v tomto cykle mohla prebiehať oxidačná reakcia, musí existovať spolupráca medzi cytochrómom P450 a cytochrómovou NADPH-reduktázou.

Táto superrodina cytochrómov je súčasťou mikrozomálnych enzýmov, takže môžu byť hypoaktivované alebo hyperaktivované. V prípade hyperaktivity pečeň priberá na váhe, vzhľadom na väčšiu aktivitu týchto enzýmov, čo tiež vedie k proliferácii endoplazmatického retikula. Ďalej počas enzymatickej indukcie dochádza k zvýšeniu transkripcie a translácie proteínu.V prípade represie enzymatickej aktivity dochádza k zníženiu účinnosti metabolizácie liečiv, naopak pri indukcii sa to deje.

Koncentrácia cytochrómu P450, množstvo reduktázy a afinita liečiva k Cyt P450 sú charakteristiky, ktoré môžu meniť rýchlosť biotransformácie, a preto môžu indukovať alebo potláčať enzymatickú aktivitu s následným vplyvom na rýchlosť metabolizácie, trvanie a účinnosť lieku. ...

Enzymatická represia je menej častá, aj keď niektoré lieky môžu inhibovať enzymatickú aktivitu pečeňového mikrozomálneho systému. Inhibícia enzýmu spôsobuje spomalenie metabolizmu, s následným zvýšením plazmatických hladín pôvodného liečiva a v konečnom dôsledku so zvýšeným výskytom jeho toxicity. bolo poznamenané, že represívna aktivita je proces, ktorý je inverzný k indukcii enzýmov a môže dokonca spôsobiť toxické účinky (hlavne hepatotoxické účinky). Účinky sú toxické, pretože liečivo nie je metabolizované a rýchlo sa z tela odstraňuje, v dôsledku čoho zostáva v obehu dlhší čas.