Účinné látky: emtricitabín, rilpivirín, tenofovir -dizoproxil
Eviplera 200 mg / 25 mg / 245 mg filmom obalené tablety
Prečo sa používa Eviplera? Načo to je?
Eviplera obsahuje tri účinné látky používané na liečbu infekcie vírusom ľudskej imunodeficiencie (HIV):
- emtricitabín, nukleozidový inhibítor reverznej transkriptázy (NRTI).
- rilpivirín, nenukleozidový inhibítor reverznej transkriptázy (NNRTI).
- tenofovir -dizoproxil, nukleotidový inhibítor reverznej transkriptázy (NtRTI).
Každá z týchto účinných látok, známych tiež ako antiretrovírusové lieky, účinkuje tak, že interferuje s enzýmom (proteín nazývaným „reverzná transkriptáza“), ktorý je potrebný na reprodukciu vírusu.
Eviplera znižuje množstvo HIV v tele. Týmto spôsobom zlepšuje imunitný systém a znižuje riziko vzniku chorôb spojených s HIV.
Eviplera je liečba infekcie vírusom ľudskej imunodeficiencie (HIV) u dospelých vo veku 18 rokov a starších.
Kontraindikácie Kedy by sa Eviplera nemala používať
Neužívajte Evipleru
- Ak ste alergický na emtricitabín, rilpivirín, tenofovir -dizoproxil alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6).
Ak sa vás to týka, ihneď to povedzte svojmu lekárovi.
- Ak v súčasnosti užívate niektorý z týchto liekov:
- karbamazepín, oxkarbazepín, fenobarbital a fenytoín (lieky používané na liečbu epilepsie a na predchádzanie záchvatom)
- rifampin a rifapentín (používané na liečbu niektorých bakteriálnych infekcií, ako je tuberkulóza)
- omeprazol, lansoprazol, rabeprazol, pantoprazol a ezomeprazol (inhibítory protónovej pumpy používané na prevenciu a liečbu žalúdočných vredov, pálenia záhy a refluxu kyseliny)
- dexametazón (kortikosteroid používaný na liečbu zápalu a na potlačenie imunitného systému) podávaný ústami alebo injekčne (s výnimkou liečby jednorazovou dávkou)
- výrobky obsahujúce ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum) (rastlinný liek používaný na liečbu depresie a úzkosti)
Opatrenia pri používaní Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Evipleru
Počas užívania Eviplery vás musí naďalej sledovať váš lekár.
- Počas užívania tohto lieku môžete naďalej prenášať HIV, aj keď riziko je znížené účinkom antiretrovírusovej terapie. Porozprávajte sa so svojím lekárom o opatreniach potrebných na zabránenie prenosu infekcie na iných ľudí Tento liek nie je liekom na infekciu HIV. Počas užívania lieku Eviplera sa u vás môžu naďalej vyvíjať infekcie alebo iné ochorenia súvisiace s infekciou HIV.
- Informujte svojho lekára, ak ste mali ochorenie obličiek alebo testy odhalili problémy s obličkami. Eviplera môže postihnúť obličky. Pred začatím liečby a počas liečby vám môže lekár nariadiť krvné testy na meranie funkcie vašich obličiek. Eviplera sa neodporúča, ak máte stredne závažné až závažné ochorenie obličiek.
Eviplera sa nesmie užívať s inými liekmi, ktoré môžu poškodiť obličky (pozri Iné lieky a Eviplera). Ak je to nevyhnutné, váš lekár bude raz týždenne sledovať funkciu vašich obličiek.
- Ak máte v anamnéze ochorenie pečene vrátane hepatitídy, povedzte to svojmu lekárovi. Pacienti infikovaní HIV s ochorením pečene (vrátane chronickej hepatitídy B alebo C), ktorí sú liečení antiretrovirotikami, majú vyššie riziko závažných komplikácií a potenciálne smrteľných pre pečeň. Ak máte hepatitídu B, váš lekár starostlivo zváži, ktorý liečebný režim je pre vás najvhodnejší. Dve účinné látky v lieku Eviplera (tenofovir -dizoproxil a emtricitabín) vykazujú určitú aktivitu proti vírusu hepatitídy B. pečeň alebo chronická infekcia hepatitídy B, lekár môže nariadiť krvné testy na sledovanie funkcie pečene.
Ak máte hepatitídu B, problémy s pečeňou sa môžu zhoršiť, keď prestanete užívať Evipleru. Je dôležité neprestať užívať Evipleru bez toho, aby ste sa o tom poradili so svojim lekárom: pozri časť 3, Neprestávajte užívať Evipleru.
- Ihneď povedzte svojmu lekárovi a prestaňte užívať Evipleru, ak sa vám objaví vyrážka s nasledujúcimi príznakmi: horúčka, pľuzgiere, červené oči a opuch tváre, úst alebo tela. Táto reakcia môže byť závažná alebo potenciálne život ohrozujúca. Povedzte svojmu lekárovi, ak máte viac ako 65 rokov. Eviplera sa neskúmala u dostatočného počtu pacientov starších ako 65 rokov. Ak máte viac ako 65 rokov a bola vám predpísaná Eviplera, váš lekár vás bude pozorne sledovať.
Počas užívania Eviplery
Keď začnete užívať Evipleru, dávajte si pozor na:
- akékoľvek príznaky zápalu alebo infekcie
- problémy s kosťami
Ak spozorujete niektorý z týchto príznakov, ihneď to povedzte svojmu lekárovi.
Deti a dospievajúci
Nepodávajte tento liek deťom a dospievajúcim mladším ako 18 rokov.
Interakcie Ktoré lieky alebo potraviny môžu zmeniť účinok lieku Eviplera
Ak teraz užívate alebo ste v poslednom čase užívali, či práve budete užívať ďalšie lieky, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
Informujte svojho lekára, ak užívate niektorý z nasledujúcich liekov:
- Akékoľvek ďalšie lieky obsahujúce:
- emtricitabín
- rilpivirín
- tenofovir -dizoproxil
- tenofovir alafenamid
- akékoľvek iné antivírusové lieky obsahujúce lamivudín alebo adefovir dipivoxil
Eviplera môže interagovať s inými liekmi. V dôsledku toho môže byť množstvo Eviplery alebo iných liekov v krvi zmenené. To môže zabrániť správnemu účinku liekov alebo môže zhoršiť ich vedľajšie účinky. V niektorých prípadoch môže byť potrebné, aby vám lekár upravil dávku alebo skontroloval hladiny v krvi.
- Lieky, ktoré môžu poškodiť obličky, ako napríklad:
- aminoglykozidy (ako streptomycín, neomycín a gentamicín), vankomycín (na liečbu bakteriálnych infekcií)
- foskarnet, ganciklovir, cidofovir (na liečbu vírusových infekcií)
- amfotericín B, pentamidín (na liečbu plesňových infekcií)
- interleukín-2, tiež nazývaný aldesleukín (na liečbu rakoviny)
- nesteroidné protizápalové lieky (NSAID, používané na úľavu od bolesti kostí alebo svalov)
- Lieky obsahujúce didanozín (na infekciu HIV): Užívanie Eviplery s inými antivírusovými liekmi, ktoré obsahujú didanozín, môže zvýšiť hladinu didanozínu v krvi a môže znížiť počet buniek CD4. Keď sa lieky obsahujúce tenofovir -dizoproxilfumarát a didanozín podávali súčasne, došlo k zriedkavé hlásenia zápalu pankreasu a laktátovej acidózy (nadbytok kyseliny mliečnej v krvi), ktoré niekedy končili smrťou. Váš lekár bude musieť s mimoriadnou opatrnosťou zvážiť, či vás bude liečiť inými liekmi používanými na liečbu infekcie HIV (pozri časť Iné lieky používané na infekciu HIV).
- Iné lieky používané na infekciu HIV: nenukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy (NNRTI). Eviplera obsahuje NNRTI (rilpivirín), a preto by sa nemal kombinovať s inými liekmi tohto typu. Váš lekár zhodnotí použitie iného lieku., Ak nevyhnutné.
- Rifabutín, liek používaný na liečbu niektorých bakteriálnych infekcií. Tento liek môže znížiť množstvo rilpivirínu (súčasť lieku Eviplera) v krvi. Váš lekár vám možno bude musieť podať dodatočnú dávku rilpivirínu na liečbu infekcie HIV (pozri časť 3 Ako užívať Evipleru)
- Antibiotiká používané na liečbu bakteriálnych infekcií vrátane tuberkulózy, obsahujúce:
- klaritromycín
- erytromycín Tieto lieky môžu zvýšiť množstvo rilpivirínu (súčasť lieku Eviplera) v krvi. Váš lekár vám možno bude musieť zmeniť dávku antibiotika alebo vám dať iné antibiotikum.
- Lieky na žalúdočné vredy, pálenie záhy alebo kyslý reflux, ako napríklad:
- antacidá (hydroxid hlinitý / horečnatý alebo uhličitan vápenatý)
- Antagonisty H2 (famotidín, cimetidín, nizatidín alebo ranitidín) Tieto lieky môžu znížiť množstvo rilpivirínu (súčasť lieku Eviplera) v krvi. Ak užívate niektorý z týchto liekov, váš lekár vám podá iný liek na žalúdočné vredy, pálenie záhy alebo kyslý reflux, alebo vám poradí, ako a kedy tento liek užívať.
- Ak užívate antacidum (ako sú lieky obsahujúce horčík alebo draslík), užite ho najmenej 2 hodiny pred alebo najmenej 4 hodiny po lieku Eviplera (pozri časť 3 Ako užívať Evipleru).
- Ak užívate antagonistu H2 (používa sa tiež na liečbu žalúdočnej kyseliny alebo refluxnej choroby), užite ho najmenej 12 hodín pred alebo najmenej 4 hodiny po užití lieku Eviplera. Antagonisty H2 je možné užívať iba raz denne. Spolu s antagonistami lieku Eviplera H2 sa nemá užívať dvakrát denne Porozprávajte sa so svojím lekárom o alternatívnej schéme dávkovania (pozri časť 3 Ako užívať Evipleru).
- Metadón, liek používaný na liečbu závislosti od opiátov, pretože váš lekár môže potrebovať zmeniť dávku metadónu.
- Dabigatran etexilát, liek používaný na liečbu srdcových problémov, pretože Váš lekár bude možno musieť sledovať hladiny tohto lieku vo vašej krvi.
Ak užívate niektorý z týchto liekov, povedzte to svojmu lekárovi. Neprerušujte liečbu bez toho, aby ste sa obrátili na svojho lekára.
Upozornenia Je dôležité vedieť, že:
Tehotenstvo a dojčenie
Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom.
- Ženy nesmú byť tehotné, ak užívajú Evipleru.
- Počas užívania Eviplery používajte účinnú antikoncepciu.
- Ak ste tehotná, ihneď to povedzte svojmu lekárovi. Tehotné ženy by nemali užívať Evipleru, pokiaľ s nimi lekár nerozhodne, že je to nevyhnutné. Váš lekár s vami prediskutuje potenciálne prínosy a riziká užívania Eviplery pre vás a vaše dieťa.
- Ak ste už užívali Evipleru počas tehotenstva, váš lekár môže pravidelne požadovať krvné testy a ďalšie diagnostické testy na sledovanie vývoja dieťaťa. U detí, ktorých matky užívali NRTI počas tehotenstva, prínos ochrany proti HIV prevyšoval riziko vedľajších účinkov.
Počas užívania Eviplery nedojčite:
- Dôvodom je, že účinná látka tohto lieku sa vylučuje do materského mlieka.
- Ak ste žena infikovaná HIV, odporúča sa nedojčiť, aby ste sa vyhli prenosu vírusu HIV na dieťa mliekom.
Vedenie vozidla a obsluha strojov
Neveďte vozidlo a neobsluhujte stroje, ak sa po užití lieku cítite unavený, ospalý alebo máte závraty. Eviplera obsahuje laktózu a žltooranžový hlinitý lak (E110)
- Povedzte svojmu lekárovi, ak máte „intoleranciu laktózy alebo iných cukrov. Eviplera obsahuje monohydrát laktózy. Ak neznášate laktózu alebo vám váš lekár povedal, že neznášate iné cukry, kontaktujte svojho lekára pred užitím tohto lieku.
- Ak máte alergiu na žltooranžový hlinitý lak (E110), povedzte to svojmu lekárovi. Eviplera obsahuje žltooranžový hliníkový lak, tiež nazývaný „E110“, ktorý môže spôsobiť alergické reakcie.
Dávka, spôsob a čas podávania Ako používať Evipleru: Dávkovanie
Vždy užívajte tento liek presne tak, ako vám povedal váš lekár. Ak máte pochybnosti, poraďte sa so svojim lekárom alebo lekárnikom.
Zvyčajná dávka je jedna tableta denne, užitá ústami. Tableta sa má užívať s jedlom. To je dôležité pre dosiahnutie správnych hladín účinnej látky v tele.
Samotný výživový nápoj nenahrádza jedlo.
Tabletu prehltnite celú a zapite trochou vody.
Tabletu nežujte, nedrvte ani nedrvte, inak to ovplyvní spôsob uvoľňovania lieku do vášho tela.
Ak sa váš lekár rozhodne zastaviť jednu zo zložiek lieku Eviplera alebo zmeniť dávku lieku Eviplera, môžete dostať emtricitabín, rilpivirín a / alebo tenofovir -dizoproxil oddelene alebo s inými liekmi na liečbu infekcie HIV.
Ak užívate antacidá, ako sú lieky, ktoré obsahujú horčík alebo draslík. Vezmite si to najmenej 2 hodiny pred alebo najmenej 4 hodiny po lieku Eviplera.
Ak užívate antagonistu H2, ako je famotidín, cimetidín, nizatidín alebo ranitidín. Vezmite si to najmenej 12 hodín pred alebo najmenej 4 hodiny po lieku Eviplera. H2 antagonisty je možné užívať len jedenkrát denne spolu s Eviplerou. Antagonisty H2 sa nemajú užívať dvakrát denne. Porozprávajte sa so svojím lekárom o alternatívnom režime dávkovania.
Ak užívate rifabutín. Váš lekár vám možno bude musieť podať ďalšiu dávku rilpivirínu. Tabletu rilpivirínu užívajte súčasne s Eviplerou. Ak máte pochybnosti, poraďte sa so svojim lekárom alebo lekárnikom.
Ak zabudnete užiť Evipleru
Je dôležité, aby ste nevynechali dávku Eviplery.
Ak vynecháte dávku:
- Ak si to všimnete do 12 hodín od času, kedy zvyčajne užívate Evipleru, musíte tabletu užiť čo najskôr. Tabletu užite vždy s jedlom. Potom užite nasledujúcu dávku ako obvykle.
- Ak si to všimnete po 12 hodinách alebo viac od času, kedy zvyčajne užívate Evipleru, neužívajte vynechanú dávku. Počkajte a užite ďalšiu dávku s jedlom vo zvyčajnom čase.
Ak do 4 hodín od užitia Eviplery dôjde k vracaniu, užite ďalšiu tabletu s jedlom. Ak zvraciate viac ako 4 hodiny po užití Eviplery, nesmiete užiť ďalšiu tabletu, kým nedôjde k ďalšej pravidelnej tablete. Neprestávajte užívať Evipleru.
Neprestávajte užívať Evipleru bez toho, aby ste sa o tom porozprávali so svojim lekárom.
Ukončenie liečby Eviplerou môže vážne ovplyvniť vašu odpoveď na následnú liečbu. Ak je vaša liečba Eviplerou z akéhokoľvek dôvodu ukončená, porozprávajte sa so svojím lekárom skôr, ako začnete znova užívať tablety Eviplera. Váš lekár vám môže dať zložky Eviplery. Eviplera samostatne, ak máte problémy alebo na úpravu dávky.
Keď sa zásoby lieku Eviplera začnú míňať, kúpte si viac od svojho lekára alebo lekárnika. Je to veľmi dôležité, pretože množstvo vírusu sa môže začať zvyšovať, ak sa liek zastaví aj na krátku dobu. Liečba vírusu môže byť ťažšia.
Ak máte infekciu HIV aj hepatitídu B, je obzvlášť dôležité neukončiť liečbu Eviplerou bez toho, aby ste sa najskôr obrátili na svojho lekára. Niektorí pacienti zaznamenali zhoršenie hepatitídy, čo naznačujú symptómy alebo krvné testy po vysadení emtricitabínu alebo tenofovir -dizoproxilfumarátu (dve z troch liečiv v lieku Eviplera). Ak sa liečba Eviplerou zastaví, váš lekár vám môže odporučiť pokračovať v liečbe hepatitídy B. Na kontrolu funkcie pečene môže byť potrebné vykonať krvné testy počas 4 mesiacov po ukončení liečby. U niektorých pacientov s pokročilým ochorením pečene alebo cirhózou sa prerušenie liečby neodporúča, pretože môže dôjsť k zhoršeniu hepatitídy, ktorá môže byť život ohrozujúca.
Ihneď oznámte svojmu lekárovi všetky nové alebo neobvyklé symptómy pozorované po ukončení liečby, najmä príznaky, ktoré sú bežne spojené s infekciou hepatitídou B.
Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.
Predávkovanie Čo robiť, ak ste užili príliš veľa Eviplery
Ak omylom užijete viac ako odporúčanú dávku Eviplery, môžete mať zvýšené riziko vzniku možných vedľajších účinkov tohto lieku (pozri časť 4, Možné vedľajšie účinky).
Ihneď kontaktujte svojho lekára alebo najbližšie pohotovostné stredisko. Vezmite si fľašu tabliet so sebou, aby ste mohli ľahko popísať, čo ste užili.
Vedľajšie účinky Aké sú vedľajšie účinky lieku Eviplera
Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.
Možné vedľajšie účinky: Okamžite to povedzte svojmu lekárovi
- Laktátová acidóza (nadbytok kyseliny mliečnej v krvi) je zriedkavý, ale potenciálne život ohrozujúci vedľajší účinok niektorých liekov proti HIV. Laktátová acidóza sa vyskytuje častejšie u žien, najmä ak majú nadváhu, a u ľudí s ochorením pečene. Nasledujúce príznaky môžu byť prejavmi laktátovej acidózy:
- hlboké, rýchle dýchanie
- únava alebo ospalosť
- nevoľnosť, vracanie
- bolesť brucha
Ak si myslíte, že môžete mať laktátovú acidózu, ihneď to povedzte svojmu lekárovi.
Príznaky zápalu alebo infekcie. U niektorých pacientov s pokročilou infekciou HIV (AIDS) a anamnézou oportúnnych infekcií (infekcie, ktoré sa vyskytujú u ľudí so slabým imunitným systémom), sa príznaky a symptómy zápalu z infekcií môžu objaviť krátko po zahájení liečby proti HIV. Tieto príznaky sú predpokladá sa, že je to kvôli zlepšeniu imunitnej reakcie tela, ktorá mu umožňuje bojovať s infekciami, ktoré môžu byť prítomné bez zjavných symptómov.
Okrem oportúnnych infekcií sa môžu vyskytnúť autoimunitné poruchy (stav, ktorý nastáva, keď imunitný systém napadne zdravé telesné tkanivo) aj po tom, ako začnete užívať lieky na liečbu infekcie HIV. Môžu sa vyskytnúť aj autoimunitné poruchy. Vyskytujú sa mnoho mesiacov po začiatku liečby. Ak spozorujete akékoľvek príznaky infekcie alebo iné príznaky, ako je svalová slabosť, počiatočná slabosť rúk a nôh pohybujúcich sa až do trupu, búšenie srdca, chvenie alebo hyperaktivita, ihneď to oznámte svojmu lekárovi, aby vyhľadal potrebnú liečbu.
Ak spozorujete príznaky zápalu alebo infekcie, ihneď to povedzte svojmu lekárovi.
Veľmi časté vedľajšie účinky (Účinky vyskytujúce sa u viac ako 1 z každých 10 pacientov)
- hnačka, vracanie, nevoľnosť
- ťažkosti so spánkom (nespavosť)
- závrat, bolesť hlavy
- vyrážka
- pocit slabosti
Analýzy môžu tiež ukázať:
- zníženie hladín fosfátov v krvi
- zvýšené hladiny kreatínkinázy v krvi, čo môže viesť k svalovej bolesti a slabosti
- zvýšené hladiny cholesterolu a / alebo pankreatickej amylázy v krvi
- zvýšené hladiny pečeňových enzýmov v krvi
- Ak niektorý z týchto vedľajších účinkov začne byť závažný, povedzte to svojmu lekárovi.
Časté vedľajšie účinky (Účinky vyskytujúce sa u menej ako 1 z každých 10 pacientov)
- znížená chuť do jedla
- depresia a depresívna nálada
- únava, ospalosť
- ospalosť
- bolesť žalúdka, bolesť alebo nepríjemné pocity, nadúvanie, sucho v ústach
- abnormálne sny, poruchy spánku
- tráviace problémy spôsobené nevoľnosťou po jedle, plynatosť (plynatosť)
- kožné vyrážky (vrátane červených škvŕn alebo pustúl, niekedy s pľuzgiermi a opuchom pokožky), ktoré môžu byť alergickými reakciami, svrbením, zmenou farby pokožky s nástupom tmavých škvŕn
- iné alergické reakcie, ako je sipot, nadúvanie alebo točenie hlavy
Analýzy môžu tiež ukázať:
- znížený počet bielych krviniek (to môže zvýšiť náchylnosť k infekcii)
- znížený počet krvných doštičiek (typ krviniek zapojených do zrážania krvi)
- pokles hemoglobínu v krvi (nízky počet červených krviniek)
- zvýšené mastné kyseliny (triglyceridy), bilirubín alebo krvný cukor
- pankreatické problémy
Ak niektorý z týchto vedľajších účinkov začne byť závažný, povedzte to svojmu lekárovi.
Menej časté vedľajšie účinky (účinky vyskytujúce sa u menej ako 1 z každých 100 pacientov)
- anémia (nízky počet červených krviniek)
- bolesť brucha spôsobená zápalom pankreasu
- rozpad svalov, bolesť svalov alebo svalová slabosť
- opuch tváre, pier, jazyka alebo hrdla
- prejavy alebo príznaky zápalu alebo infekcie
- závažné kožné reakcie vrátane vyrážky sprevádzanej horúčkou, opuchom a problémami s pečeňou
- poškodenie obličkových tubulárnych buniek
Analýzy môžu tiež ukázať:
- zníženie draslíka v krvi
- zvýšenie kreatinínu v krvi
- zmeny v moči
- Ak niektorý z týchto vedľajších účinkov začne byť závažný, povedzte to svojmu lekárovi.
Zriedkavé vedľajšie účinky (Tieto účinky sa vyskytujú u menej ako 1 z 1 000 pacientov)
- laktátová acidóza (pozri Možné vedľajšie účinky; okamžite to povedzte lekárovi)
- bolesť chrbta spôsobená problémami s obličkami vrátane zlyhania obličiek. Váš lekár vám môže nariadiť krvné testy, aby zistil, či vaše obličky fungujú správne
- tuková pečeň
- žltá koža a oči, svrbenie alebo bolesť brucha spôsobené zápalom pečene
- zápal obličiek, ťažký moč a smäd
- zmäkčenie kostí (s bolesťou kostí a niekedy so zlomeninami)
- V dôsledku poškodenia tubulárnych buniek obličiek môže dôjsť k rozpadu svalov, zmäkčeniu kostí (s bolesťou kostí a niekedy so zlomeninami), bolesti svalov, svalovej slabosti a zníženiu hladiny draslíka alebo fosfátu v krvi.
Ak niektorý z týchto vedľajších účinkov začne byť závažný, povedzte to svojmu lekárovi.
Ďalšie účinky, ktoré sa môžu vyskytnúť počas liečby HIV
Frekvencia nasledujúcich vedľajších účinkov nie je známa (frekvenciu nemožno odhadnúť z dostupných údajov).
- Problémy s kosťami. U niektorých pacientov užívajúcich kombinované antiretrovírusové lieky, ako je Eviplera, sa môže vyvinúť ochorenie kostí nazývané osteonekróza (odumretie kostného tkaniva spôsobené znížením prekrvenia kosti). Dlhodobé užívanie týchto typov liekov, užívanie kortikosteroidov, pitie alkoholu, oslabený imunitný systém a nadváha môžu byť niektoré z mnohých rizikových faktorov vzniku tejto choroby. Príznaky osteonekrózy sú:
- stuhnutosť kĺbov
- bolesti kĺbov (najmä bedier, kolien a ramien)
- ťažkosti s pohybom
Ak spozorujete niektorý z týchto príznakov, povedzte to svojmu lekárovi.
Počas liečby HIV môže dôjsť k zvýšeniu hmotnosti a hladiny lipidov a glukózy v krvi, čo je čiastočne spojené s obnovou zdravia a životného štýlu a v prípade krvných lipidov niekedy s rovnakými liekmi indikovanými na HIV. Váš lekár tieto zmeny skontroluje.
Hlásenie vedľajších účinkov
Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V. Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.
Expirácia a retencia
Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.
Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na fľaši a škatuli po {EXP}. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.
Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Pomáha to chrániť životné prostredie.
Termín "> Ďalšie informácie
Čo Eviplera obsahuje
- Účinnými látkami sú emtricitabín, rilpivirín a tenofovir -dizoproxil. Každá filmom obalená tableta Eviplera obsahuje 200 mg emtricitabínu, 25 mg rilpivirínu (vo forme hydrochloridu) a 245 mg tenofovir-dizoproxilu (ako fumarátu).
- Ďalšie zložky sú:
- Jadro tablety: mikrokryštalická celulóza, monohydrát laktózy, predželatínovaný kukuričný škrob povidón, polysorbát 20, sodná soľ kroskarmelózy a magnéziumstearát.
- Filmový obal: hypromelóza, hlinitý lak indigokarmínu, monohydrát laktózy, polyetylénglykol, červený oxid železitý, žltooranžový hlinitý lak (E110), oxid titaničitý a triacetín.
Ako vyzerá Eviplera a obsah balenia
Filmom obalené tablety Eviplera sú purpurovo ružové, v tvare kapsúl, s vyrazeným „GSI“ na jednej strane a hladké na druhej strane.
Eviplera sa dodáva vo fľašiach s 30 tabletami a v baleniach pozostávajúcich z 3 fliaš, z ktorých každá obsahuje 30 tabliet.
Každá fľaša obsahuje silikagél ako vysúšadlo, ktoré musí byť uchovávané vo fľaši na ochranu tabliet.
Silikagél je obsiahnutý v samostatnom vrecku alebo nádobe a nesmie sa prehltnúť.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
Zdrojový leták: AIFA (Talianska agentúra pre lieky). Obsah zverejnený v januári 2016. Súčasné informácie nemusia byť aktuálne.
Aby ste mali prístup k najaktuálnejšej verzii, odporúča sa navštíviť webovú stránku AIFA (Talianska agentúra pre lieky). Vylúčenie zodpovednosti a užitočné informácie.
01.0 NÁZOV LIEKU -
TABLETY EVIPLERA 200 MG / 25 MG / 245 MG potiahnuté filmom
02.0 KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE -
Každá filmom obalená tableta obsahuje 200 mg emtricitabínu, 25 mg rilpivirínu (vo forme hydrochloridu) a 245 mg tenofovir-dizoproxilu (ako fumarátu).
Pomocné látky so známymi účinkami
Každá filmom obalená tableta obsahuje 277 mg monohydrátu laktózy a 4 mcg žltooranžového hlinitého laku (E110).
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
03.0 LIEKOVÁ FORMA -
Filmom obalená tableta.
Purpurovo ružové, filmom obalené tablety v tvare kapsúl, veľkosti 19 mm x 8,5 mm, s vyrazeným „GSI“ na jednej strane a bez označenia na druhej strane.
04.0 KLINICKÉ INFORMÁCIE -
04.1 Terapeutické indikácie -
Eviplera je indikovaná na liečbu dospelých infikovaných vírusom ľudskej imunodeficiencie typu 1 (HIV-1) bez známych mutácií rezistencie spojených s triedou nenukleozidových inhibítorov reverznej transkriptázy (NNRTI), tenofovirom alebo emtricitrabínom a s vírusovou záťažou ≤ 100 000 HIV-1 RNA kópií / ml (pozri časti 4.2, 4.4 a 5.1).
Použitie lieku Eviplera sa má riadiť genotypovou analýzou rezistencie a / alebo históriou rezistencie (pozri časti 4.4 a 5.1).
04.2 Dávkovanie a spôsob podávania -
Liečbu má začať lekár so skúsenosťami v oblasti infekcie HIV.
Dávkovanie
Dospelí
Odporúčaná dávka lieku Eviplera je jedna tableta užívaná perorálne jedenkrát denne. Eviplera sa musí užívať s jedlom (pozri časť 5.2).
Ak je indikované prerušenie terapie jednou zo zložiek lieku Eviplera alebo je potrebné upraviť dávku, sú k dispozícii samostatné formulácie emtricitabínu, rilpiviríniumchloridu a tenofovir -dizoproxilfumarátu. Pozrite si súhrn charakteristických vlastností týchto liekov.
Ak pacient vynechá dávku Eviplery do 12 hodín od zvyčajného času príjmu, má užiť Evipleru čo najskôr s jedlom a pokračovať v obvyklom dávkovacom režime. Ak pacient vynechá dávku Eviplery viac ako 12 hodiny, nemali by ste užiť vynechanú dávku a jednoducho pokračovať vo svojom zvyčajnom dávkovacom režime.
Ak pacient zvracia do 4 hodín od užitia Eviplery, má užiť ďalšiu tabletu Eviplery s jedlom. Ak pacient zvracia viac ako 4 hodiny po užití Eviplery, nemusí užiť ďalšiu dávku Eviplery až do ďalšej normálne naplánovanej dávky.
Úprava dávky
Ak sa Eviplera podáva súbežne s rifabutínom, odporúča sa užívať ďalších 25 mg tabletu rilpivirínu denne súbežne s Eviplerou, počas súbežného podávania rifabutínu (pozri časť 4.5).
Špeciálne populácie
Seniori
Eviplera sa neskúmala u pacientov starších ako 65 rokov. Eviplera sa má podávať opatrne starším pacientom (pozri časti 4.4 a 5.2).
Porucha funkcie obličiek
Liečba liekom Eviplera vyvolala skorý malý nárast priemerných hladín kreatinínu v sére, ktorý zostal v priebehu času stabilný a považoval sa za klinicky irelevantný (pozri časť 4.8).
Obmedzené údaje z klinických štúdií podporujú dávkovanie Eviplery jedenkrát denne u pacientov s miernym poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu 50-80 ml / min). Dlhodobé údaje o bezpečnosti zložiek emtricitabínu a tenofovir-dizoproxilfumarátu v Eviplere u pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek však neboli hodnotené. U pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek sa má preto Eviplera používať iba vtedy, ak potenciálny prínos liečby prevažuje nad potenciálnymi rizikami (pozri časti 4.4 a 5.2).
Eviplera sa neodporúča pacientom so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu
Poškodenie funkcie pečene
K dispozícii sú obmedzené informácie o použití Eviplery u pacientov s ľahkou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh-Turcotte (CPT) stupňa A alebo B). U pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie pečene nie je potrebná úprava dávky Eviplery. používať s opatrnosťou u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene. Eviplera sa neskúmala u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (CPT stupeň C). Eviplera sa preto neodporúča u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časti 4.4 a 5.2).
Ak sa liečba Eviplerou preruší u pacientov súbežne infikovaných HIV a vírusom hepatitídy B (HBV), títo pacienti majú byť starostlivo sledovaní z hľadiska exacerbácií hepatitídy (pozri časť 4.4).
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť Eviplery u detí mladších ako 18 rokov nebola stanovená. V súčasnej dobe sú dostupné údaje popísané v časti 5.2, ale nie je možné urobiť žiadne odporúčanie pre dávkovanie.
Spôsob podávania
Eviplera sa má užívať perorálne jedenkrát denne s jedlom (pozri časť 5.2). Odporúča sa prehltnúť Evipleru vcelku a zapiť malým množstvom vody. Filmom obalené tablety sa nemajú žuvať, drviť ani deliť, pretože to môže ovplyvniť absorpciu Eviplery.
04.3 Kontraindikácie -
Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Eviplera sa nesmie podávať spolu s nasledujúcimi liekmi, pretože môže dôjsť k významnému zníženiu plazmatických koncentrácií rilpivirínu (v dôsledku indukcie enzýmov CYP3A alebo zvýšeného pH v žalúdku), čo by mohlo viesť k strate terapeutického účinku Eviplery:
• antikonvulzíva karbamazepín, oxkarbazepín, fenobarbital, fenytoín;
• antibakteriálne látky rifampicín, rifapentín;
• inhibítory protónovej pumpy, ako napríklad omeprazol, ezomeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol;
• systémový glukokortikoid dexametazón, okrem ošetrenia jednou dávkou;
• Ľubovník bodkovaný / hypericum (Hypericum perforatum).
04.4 Špeciálne upozornenia a vhodné opatrenia pri používaní -
Aj keď sa ukázalo, že účinná vírusová supresia antiretrovírusovou terapiou významne znižuje riziko sexuálneho prenosu, zvyškové riziko nemožno vylúčiť. V súlade s národnými smernicami je potrebné prijať opatrenia na zabránenie prenosu.
Virologické zlyhanie a rozvoj rezistencie
Eviplera sa neskúmala u pacientov s predchádzajúcim virologickým zlyhaním akejkoľvek inej antiretrovírusovej terapie. Nie sú k dispozícii dostatočné údaje, ktoré by odôvodňovali jeho použitie u pacientov, u ktorých zlyhala predchádzajúca liečba NNRTI .. Použitie lieku Eviplera sa má riadiť analýzou rezistencie a / alebo históriou rezistencie (pozri časť 5.1).
V súhrnnej analýze účinnosti dvoch klinických štúdií fázy III (C209 [ECHO] a C215 [THRIVE]) po 96 týždňoch pacienti liečení emtricitabínom / tenofovir-dizoproxilfumarátom + rilpivirínom so základnou vírusovou záťažou> 100 000 kópií HIV-1 RNA / ml malo vyššie riziko virologického zlyhania (17,6% s rilpivirínom oproti 7,6% s efavirenzom) ako pacienti s východiskovou vírusovou záťažou ≤ 100 000 kópií HIV-1 RNA / ml (5,9% s rilpivirínom oproti 2,4% s efavirenzom). Miera virologického zlyhania u pacientov liečených emtricitabínom / tenofovir -dizoproxilfumarátom + rilpivirínom v 48. týždni a 96. týždni bola 9,5%, respektíve 11,5%, pričom v ramene emtricitabín / tenofovir -dizoproxilfumarát + efavirenz bola 4,2%, respektíve 5,1%. Rozdiel medzi rilpivirínom a efavirenzom vo výskyte nových virologických zlyhaní pozorovaný v analýzach 48. až 96. týždeň nebol štatisticky významný. Pacienti s východiskovou vírusovou záťažou> 100 000 kópií HIV-1 RNA / ml, u ktorých došlo k virologickému zlyhaniu, mali vyšší stupeň rezistencie voči liečbe na triedu NNRTI. U viac pacientov, u ktorých sa vyskytlo virologické zlyhanie pri rilpiviríne, sa vyvinula rezistencia spojená s lamivudínom / emtricitabínom ako u tých, ktorí ho zažili s efavirenzom (pozri časť 5.1).
Kardiovaskulárne účinky
Pri supraterapeutických dávkach (75 mg a 300 mg jedenkrát denne) bol rilpivirín spojený s predĺžením QTc intervalu na elektrokardiograme (EKG) (pozri časti 4.5, 4.8 a 5.2). Rilpivirín v odporúčanej dávke 25 mg jedenkrát denne nie je spojený s klinicky významným účinkom na QTc. Eviplera sa má používať s opatrnosťou, ak sa podáva s liekmi so známym rizikom Torsade de Pointes.
Súbežné podávanie s inými liekmi
Eviplera sa nesmie podávať súbežne s inými liekmi obsahujúcimi emtricitabín, tenofovir -dizoproxilfumarát, tenofovir -alafenamid alebo iné analógy cytidínu, ako je lamivudín (pozri časť 4.5). Eviplera sa nemá podávať súbežne s rilpivirín hydrochloridom, pokiaľ to nie je potrebné na úpravu dávky pri dávkovaní rifabutínu (pozri časti 4.2 a 4.5). Eviplera sa nemá podávať súbežne s adefovir dipivoxilom (pozri časť 4.5).
Súbežné podávanie Eviplery a didanozínu sa neodporúča, pretože expozícia didanozínu sa po súbežnom podávaní s tenofovir-dizoproxilfumarátom výrazne zvyšuje, čím sa zvyšuje riziko nežiaducich reakcií spojených s didanozínom (pozri časť 4.5). Zriedkavo sa vyskytla pankreatitída a laktátová acidóza, niekedy fatálne boli hlásené.
Porucha funkcie obličiek
Eviplera sa neodporúča u pacientov so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu
Po zahájení podávania viacnásobných alebo vysokých dávok nesteroidných protizápalových liekov (NSAID) boli hlásené prípady akútneho zlyhania obličiek u pacientov liečených tenofovir-dizoproxilfumarátom, ktorí mali rizikové faktory pre renálnu dysfunkciu. Ak sa Eviplera podáva súbežne s NSAID, renálna funkcia by mala byť primerane monitorovaná.
Pri použití tenofovir -dizoproxilfumarátu v klinickej praxi boli hlásené prípady zlyhania obličiek, poruchy funkcie obličiek, zvýšeného kreatinínu, hypofosfatémie a proximálnej tubulopatie (vrátane Fanconiho syndrómu) (pozri časť 4.8).
Meranie klírensu kreatinínu sa odporúča u všetkých pacientov pred začatím liečby Eviplerou a renálne funkcie (klírens kreatinínu a sérový fosfát) sa majú monitorovať po dvoch až štyroch týždňoch liečby, po troch mesiacoch liečby a potom. Každé tri až šesť mesiacov v pacientov bez rizikových faktorov obličiek. U pacientov s rizikom poškodenia funkcie obličiek je potrebné častejšie sledovanie funkcie obličiek.
Ak je sérovým fosfátom glukóza v krvi a draslík a glukóza v moči (pozri časť 4.8, proximálna tubulopatia). Pretože Eviplera je kombinovaný liek a dávkový interval jednotlivých zložiek nie je možné zmeniť, liečba Eviplerou sa má prerušiť u pacientov s potvrdeným klírensom kreatinínu pod 50 ml / min alebo so znížením sérového fosfátu na
Účinky na kosť
Podštúdia vykonaná röntgenovou absorpciometriou s dvojitou energiou (dvojitá energetická röntgenová absorpciometria, DEXA) pre obe štúdie fázy III (C209 a C215) hodnotil účinok rilpivirínu v porovnaní s kontrolou, celkovo a podľa východiskového režimu, na zmeny hustoty
kostný minerál (minerálna hustota kostí, BMD) a kostného minerálu (obsah minerálov v kostiach(BMC) celého organizmu v 48. a 96. týždni. Podštúdie DEXA ukázali, že mierne, ale štatisticky významné zníženie BMD a BMC v celom organizme oproti východiskovým hodnotám bolo podobné pre rilpivirín a kontrolu v 48. a 96. týždni. Neboli žiadne rozdiely. pri zmene oproti východiskovým hodnotám v celom tele BMD a BMC pre rilpivirín v porovnaní s kontrolou v celkovej populácii a u pacientov liečených základným režimom vrátane tenofovir -dizoproxilfumarátu.
V 144-týždňovej kontrolovanej štúdii, v ktorej sa tenofovir-dizoproxilfumarát porovnával so stavudínom v kombinácii s lamivudínom a efavirenzom u predtým neliečených antiretrovírusových pacientov, sa v oboch skupinách pozoroval mierny pokles BMD bedra a chrbtice. Skupiny. Zníženie BMD chrbtice a zmeny oproti východiskové hodnoty kostných biomarkerov boli signifikantne vyššie v skupine s tenofovir-dizoproxilfumarátom v 144. týždni. Pokles BMD bedrového kĺbu bol v tejto skupine významne vyšší až do 96. týždňa. Po 144 týždňoch liečby však nenastalo zvýšené riziko zlomenín alebo dôkaz o relevantných kostných abnormalitách.
V iných štúdiách (prospektívnych a prierezových) sa najvýraznejšie zníženia BMD pozorovali u pacientov liečených tenofovir-dizoproxilfumarátom ako súčasť režimu obsahujúceho posilnený inhibítor proteázy. U pacientov s osteoporózou, u ktorých je vysoké riziko zlomenín, je potrebné zvážiť alternatívne liečebné režimy.
Abnormality kostí (zriedkavo vedúce k zlomeninám) môžu byť spojené s proximálnou renálnou tubulopatiou (pozri časť 4.8). Ak existuje podozrenie na kostné abnormality, je potrebné vyhľadať príslušnú konzultáciu.
Pacienti s HIV súbežne infikovaní vírusom hepatitídy B alebo C.
Pacienti s chronickou hepatitídou B alebo C, ktorí sú liečení antiretrovírusovou terapiou, majú zvýšené riziko závažných a život ohrozujúcich pečeňových nežiaducich reakcií.
Lekári by sa mali riadiť súčasnými terapeutickými pokynmi pre optimálnu liečbu infekcie HIV u pacientov súbežne infikovaných HBV.
V prípade súbežnej antivírusovej terapie hepatitídy B alebo C si prosím pozrite aj príslušný súhrn charakteristických vlastností týchto liekov.
Bezpečnosť a účinnosť Eviplery nebola stanovená na liečbu chronickej infekcie HBV. Vo farmakodynamických štúdiách sa zistilo, že emtricitabín a tenofovir, jednotlivo aj v kombinácii, pôsobia proti HBV (pozri časť 5.1).
U pacientov súbežne infikovaných HIV a HBV môže byť prerušenie liečby Eviplerou spojené so závažnými akútnymi exacerbáciami hepatitídy. Pacienti súbežne infikovaní HIV a HBV, ktorí prerušili podávanie Eviplery, majú byť starostlivo monitorovaní a nasleduj klinické aj laboratórne, najmenej niekoľko mesiacov po ukončení liečby. Ak je to vhodné, môže byť potrebné obnovenie liečby hepatitídy B. U pacientov s pokročilým ochorením pečene alebo cirhózou sa ukončenie liečby neodporúča. pretože exacerbácia hepatitídy po liečbe môže viesť k dekompenzácia pečene.
Ochorenie pečene
Bezpečnosť a účinnosť Eviplery nebola stanovená u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene. Farmakokinetika emtricitabínu sa neskúmala u pacientov s poruchou funkcie pečene. Emtricitabín nie je významne metabolizovaný pečeňovými enzýmami, a preto by mal byť účinok možnej poruchy funkcie pečene. byť obmedzená. U pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie pečene (CPT stupeň A alebo B) nie je potrebná úprava dávky rilpivirín hydrochloridu. Rilpivirín hydrochlorid sa neskúmal u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (CPT stupňa C) Farmakokinetika tenofoviru sa skúmala u pacientov s poruchou funkcie pečene a u týchto pacientov nie je potrebná žiadna úprava dávky.
Úprava dávky Eviplery nie je pravdepodobne potrebná u pacientov s miernym alebo stredne ťažkým poškodením funkcie pečene (pozri časti 4.2 a 5.2). Eviplera sa má používať s opatrnosťou u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (CPT stupeň B) a neodporúča sa u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (CPT stupeň C).
Pacienti s už existujúcou poruchou funkcie pečene vrátane chronickej aktívnej hepatitídy počas kombinovanej antiretrovírusovej terapie (kombinovaná antiretrovírusová terapia(CART) ukazujú zvýšenie frekvencie abnormalít funkcie pečene a mali by byť monitorované podľa bežnej klinickej praxe. Ak sa u takýchto pacientov vyskytne zhoršenie ochorenia pečene, liečba sa má prerušiť alebo prerušiť.
Závažné kožné reakcie
Po uvedení lieku Eviplera na trh boli hlásené prípady závažných kožných reakcií so systémovými príznakmi, vrátane vyrážky sprevádzanej horúčkou, pľuzgierov, zápalu spojiviek, angioedému, zvýšených hodnôt funkcie pečene a / alebo eozinofílie, ktoré boli vyriešené po prerušenie podávania lieku Eviplera. Akonáhle sú pozorované závažné kožné a / alebo slizničné reakcie, Eviplera sa má vysadiť a začať vhodná terapia.
Hmotnosť a metabolické parametre
Počas antiretrovírusovej terapie môže dôjsť k zvýšeniu hmotnosti a hladín lipidov a glukózy v krvi. Takéto zmeny môžu čiastočne súvisieť s kontrolou chorôb a životným štýlom. V prípade lipidov v niektorých prípadoch existuje dôkaz liečebného účinku, zatiaľ čo na zvýšenie telesnej hmotnosti neexistuje žiadny presvedčivý dôkaz, ktorý by ho spájal s konkrétnym liečením. Na monitorovanie hladín lipidov a glukózy v krvi sa odkazuje na zavedené smernice pre liečbu HIV Poruchy metabolizmu lipidov sa musia liečiť klinicky vhodným spôsobom.
Mitochondriálna dysfunkcia po expozícii v maternici
Nukleové (t) idické analógy môžu v rôznej miere ovplyvňovať mitochondriálnu funkciu, najvýraznejšie pri stavudíne, didanozíne a zidovudíne. Existujú správy o mitochondriálnej dysfunkcii u exponovaných HIV negatívnych detí, v maternici a / alebo po narodení, na nukleozidové analógy; tieto sa týkali predovšetkým terapeutických režimov obsahujúcich zidovudín. Hlavnými hlásenými nežiaducimi reakciami sú hematologické poruchy (anémia, neutropénia) a metabolické poruchy (hyperlaktatémia, hyperlipasémia). Tieto udalosti boli často prechodné. Neskoré neurologické poruchy (hypertonia, kŕče, abnormálne správanie) boli hlásené zriedkavo. V súčasnosti nie je známe, či sú tieto neurologické poruchy prechodné alebo trvalé. Tieto výsledky je potrebné vziať do úvahy pre každé exponované dieťa v maternici na nukleové (t) idické analógy predstavujúce závažné klinické prejavy neznámej etiológie, najmä neurologické prejavy. Tieto výsledky nemenia súčasné národné odporúčania na používanie antiretrovírusovej terapie u tehotných žien na prevenciu vertikálneho prenosu HIV.
Syndróm imunitnej reaktivácie
U pacientov infikovaných HIV s ťažkou imunodeficienciou v čase zavedenia CART môže vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne patogény, ktorá spôsobuje vážne klinické stavy alebo zhoršenie symptómov. Obvykle sú tieto reakcie pozorované počas prvých týždňov alebo mesiacov po zahájení CART.Relevantnými príkladmi sú cytomegalovírusová retinitída, generalizované a / alebo fokálne mykobakteriálne infekcie a zápal pľúc.
Pneumocystis jirovecii. Akékoľvek zápalové symptómy je potrebné vyhodnotiť a v prípade potreby začať liečbu.
V súvislosti s reaktiváciou imunity bol tiež hlásený výskyt autoimunitných porúch (ako je Gravesova choroba); zaznamenaný čas do nástupu je však variabilnejší a tieto udalosti sa môžu vyskytnúť mnoho mesiacov po začiatku liečby.
Osteonekróza
Aj keď je etiológia považovaná za multifaktoriálnu (vrátane používania kortikosteroidov, konzumácie alkoholu, závažnej imunosupresie, vyššieho indexu telesnej hmotnosti), prípady osteonekrózy boli hlásené najmä u pacientov s pokročilým ochorením HIV. A / alebo pri dlhodobej expozícii CART sa odporúča vyhľadať lekársku pomoc v prípade nepohodlia v kĺboch, bolesti a stuhnutosti alebo ťažkostí s pohybom.
Seniori
Eviplera sa neskúmala u pacientov starších ako 65 rokov. U starších pacientov je pravdepodobnejšia znížená funkcia obličiek, preto sa má liečba Eviplerou u starších pacientov podávať s opatrnosťou (pozri časti 4.2 a 5.2).
Pomocné látky
Eviplera obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie galaktózy, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie by nemali užívať tento liek.
Eviplera obsahuje farbivo nazývané žltooranžový hlinitý lak (E110), ktoré môže spôsobiť alergické reakcie.
04.5 Interakcie s inými liekmi a iné formy interakcie -
Pretože Eviplera obsahuje emtricitabín, rilpiviríniumchlorid a tenofovir -dizoproxilfumarát, akékoľvek interakcie, ktoré boli pozorované s týmito liečivami, sa môžu vyskytnúť aj pri Eviplere. Interakčné štúdie s týmito liečivami boli vykonané len u dospelých.
Rilpivirín je primárne metabolizovaný cytochrómom P450 (CYP3A). Lieky, ktoré indukujú alebo inhibujú CYP3A, môžu preto ovplyvniť klírens rilpivirínu (pozri časť 5.2).
Kontraindikované súbežné terapie
Pozorovalo sa, že súbežné podávanie liekov Eviplera a liekov indukujúcich CYP3A má za následok zníženie plazmatických koncentrácií rilpivirínu, čo môže potenciálne viesť k strate terapeutickej účinnosti Eviplery (pozri časť 4.3).
Súbežné podávanie Eviplery s inhibítormi protónovej pumpy viedlo k zníženiu plazmatických koncentrácií rilpivirínu v dôsledku zvýšeného pH v žalúdku, čo by mohlo potenciálne spôsobiť stratu terapeutického účinku Eviplery (pozri časť 4.3).
Súbežné terapie sa neodporúčajú
Eviplera sa nesmie podávať súbežne s inými liekmi obsahujúcimi emtricitabín, tenofovir -dizoproxilfumarát alebo tenofovir -alafenamid. Eviplera sa nemá podávať súbežne s rilpiviríniumchloridom, pokiaľ to pri podávaní rifabutínu nevyžaduje úprava dávky (pozri časť 4.2).
Vzhľadom na podobnosť s emtricitabínom sa Eviplera nemá podávať súbežne s inými analógmi cytidínu, ako je lamivudín (pozri časť 4.4). Eviplera sa nemá podávať súbežne s adefovir -dipivoxilom.
Didanozín
Súbežné podávanie Eviplery a didanozínu sa neodporúča (pozri časť 4.4 a tabuľku 1).
Lieky vylučované obličkami
Pretože emtricitabín a tenofovir sú primárne eliminované obličkami, súbežné podávanie Eviplery s liekmi, ktoré znižujú funkciu obličiek alebo súťažia o aktívnu tubulárnu sekréciu (napr. Cidofovir), môže zvýšiť sérové koncentrácie emtricitabínu, tenofoviru a / alebo iných súčasne podávaných liekov. Produkty.
Je potrebné vyhnúť sa použitiu lieku Eviplera pri súbežnom alebo nedávnom použití nefrotoxických liekov. Niektoré príklady zahrnujú, ale nie sú obmedzené na: aminoglykozidy, amfotericín B, foskarnet, ganciklovir, pentamidín, vankomycín, cidofovir alebo interleukín-2 (tiež nazývaný aldesleukín).
Ostatné NNRTI
Súbežné podávanie Eviplery s inými NNRTI sa neodporúča.
Súbežné terapie, pri ktorých sa odporúča opatrnosť
Inhibítory enzýmov cytochrómu P450
Pozorovalo sa, že súbežné podávanie Eviplery s liekmi, ktoré inhibujú aktivitu enzýmov CYP3A, zvyšuje plazmatické koncentrácie rilpivirínu.
Lieky, ktoré predlžujú QT interval
Eviplera sa má používať s opatrnosťou, ak sa podáva s liekom so známym rizikom Torsade de Pointes. K dispozícii sú obmedzené informácie o možných farmakodynamických interakciách medzi rilpivirínom a liekmi, ktoré predlžujú QTc interval na elektrokardiograme. V štúdii so zdravými subjektmi bolo dokázané, že superterapeutické dávky rilpivirínu (75 mg jedenkrát denne a 300 mg jedenkrát denne) predlžujú interval QTc na EKG (pozri časť 5.1).
P-glykoproteínové substráty
Rilpivirín inhibuje in vitro glykoproteín P (IC50 rovný 9,2 mcM). V klinickej štúdii rilpivirín nemal významný vplyv na farmakokinetiku digoxínu. Nie je však možné úplne vylúčiť, že rilpivirín môže zvýšiť expozíciu iným liekom transportovaným P-glykoproteínom a citlivejším na črevnú inhibíciu P-glykoproteínu (napr. Dabigatranetexilát).
Rilpivirín je inhibítor in vitro dopravníka MATE-2K s IC50
Iné interakcie
Interakcie medzi Eviplerou alebo jej jednou zložkou (komponentmi) a súbežne podávanými liekmi sú uvedené v tabuľke 1 nižšie („zvýšenie sa označuje ako“ ↑ “, zníženie ako„ ↓ “, žiadna zmena ako„ ↔ “).
Tabuľka 1: Interakcie medzi liekom Eviplera alebo jeho jednotlivými zložkami a inými liekmi
NC = nevypočítané
1 Táto interakčná štúdia bola vykonaná s dávkou rilpivirín hydrochloridu vyššou, ako je odporúčaná na vyhodnotenie maximálneho účinku na súbežne podávaný liek. Odporúčané dávkovanie sa vzťahuje na odporúčanú dávku rilpivirínu 25 mg jedenkrát denne.
2 Ide o lieky patriace do tried, u ktorých je možné očakávať podobné interakcie.
3 Táto interakčná štúdia bola vykonaná s dávkou rilpivirín hydrochloridu vyššou, ako je odporúčaná dávka, na vyhodnotenie maximálneho účinku na súbežne podávaný liek.
4 Hlavný cirkulujúci metabolit sofosbuviru.
04.6 Tehotenstvo a dojčenie -
Ženy vo fertilnom veku / antikoncepcia u mužov a žien
Používanie lieku Eviplera musí byť sprevádzané používaním účinnej antikoncepcie (pozri časť 4.5).
Tehotenstvo
Neexistujú adekvátne a dobre kontrolované štúdie s Eviplerou alebo jej zložkami u tehotných žien. Nie sú k dispozícii alebo sú iba obmedzené údaje (menej ako 300 ukončených gravidít) o použití rilpivirínu u tehotných žien. Veľké množstvo údajov o gravidných ženách (viac ako 1 000 ukončených gravidít) nenaznačuje žiadne malformácie alebo fetálnu toxicitu. / Novorodenecké súvisiace s emtricitabínom a tenofovir -dizoproxil.
Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky na zložky lieku Eviplera vzhľadom na reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).
Ako preventívne opatrenie je vhodnejšie vyhnúť sa používaniu Eviplery počas tehotenstva.
Čas kŕmenia
Emtricitabín a tenofovir -dizoproxil sa vylučujú do materského mlieka. Nie je známe, či sa rilpivirín vylučuje do ľudského mlieka.
Nie sú k dispozícii dostatočné informácie o účinkoch Eviplery na novorodencov / dojčatá. Počas liečby Eviplerou sa má dojčenie prerušiť.
Aby sa zabránilo prenosu HIV na novorodenca, odporúča sa, aby ženy infikované HIV za žiadnych okolností nedojčili svojich novorodencov.
Plodnosť
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinku Eviplery na fertilitu u ľudí. Štúdie na zvieratách nepreukázali škodlivé účinky emtricitabínu, rilpivirín hydrochloridu alebo tenofovir -dizoproxilfumarátu na fertilitu.
04.7 Účinky na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje -
Eviplera nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Pacienti však majú byť informovaní, že počas liečby zložkami lieku Eviplera bola hlásená únava, závraty a somnolencia (pozri časť 4.8). Tieto účinky je potrebné vziať do úvahy pri hodnotení schopnosti pacienta viesť vozidlo alebo obsluhovať stroje.
04.8 Nežiaduce účinky -
Zhrnutie bezpečnostného profilu
Kombinácia emtricitabínu, rilpivirínu a tenofovir-dizoproxilfumarátu bola študovaná pre každú zložku u predtým neliečených pacientov (štúdie fázy III C209 a C215). Režim jednej tablety, Eviplera, bol študovaný u pacientov s supresiou, ktorí boli predtým liečení režimom obsahujúcim ritonavir -posilnený inhibítor proteázy (štúdia fázy III GS-US-264-0106) alebo s efavirenzom / emtricitabínom / tenofovir-dizoproxilfumarátom (štúdia fázy IIb GS-US-264-0111). U predtým neliečených pacientov sa zvažovali najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie možno alebo pravdepodobne súvisiace s rilpivirín hydrochloridom a emtricitabínom / tenofovir -dizoproxilfumarátom boli nauzea (9%), závrat (8%), abnormálne sny (8%), bolesť hlavy (6%), hnačka (5%) a nespavosť (5%) (súhrnné údaje z klinických štúdií fázy III C209 a C215, pozri časť 5.1). U virologicky potlačených pacientov prešli na Eviple ra, najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami, považovanými za pravdepodobne alebo pravdepodobne súvisiace s Eviplerou, boli únava (3%), hnačka (3%), nauzea (2%) a nespavosť (2%) (údaje po 48 týždňoch fázy štúdie III GS-US-264-0106). V týchto štúdiách sa zistil bezpečnostný profil emtricitabínu a tenofovir -dizoproxilfumarátu s tým, ktorý bol predtým zaznamenaný pri rovnakých liekoch podávaných jednotlivo s inými antiretrovírusovými látkami.
U pacientov užívajúcich tenofovir -dizoproxilfumarát boli hlásené zriedkavé prípady, poškodenie funkcie obličiek, zlyhanie obličiek a proximálna renálna tubulopatia (vrátane Fanconiho syndrómu), ktoré niekedy vedú k zmenám kostí (a zriedkavo k zlomeninám). U pacientov užívajúcich Evipleru sa odporúča sledovanie funkcie obličiek (pozri časť 4.4).
U pacientov súbežne infikovaných HIV a HBV môže byť prerušenie liečby Eviplerou spojené so závažnými akútnymi exacerbáciami hepatitídy (pozri časť 4.4).
Tabuľka nežiaducich reakcií
Nežiaduce reakcie z klinických skúšaní a skúseností po uvedení lieku na trh, považované za pravdepodobne súvisiace s liečbou zložkami Eviplery, sú uvedené nižšie v tabuľke 2, členené podľa tried orgánových systémov a frekvencie. V rámci každej triedy frekvencie sú nežiaduce účinky hlásené v poradie klesajúcej závažnosti. Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100,
Tabuľka 2: Tabuľka nežiaducich reakcií na Evipleru na základe klinických štúdií a postmarketingových skúseností s Eviplerou a jej jednotlivými zložkami
1 Nežiaduca reakcia identifikovaná pre emtricitabín.
2 Nežiaduca reakcia identifikovaná pre rilpirivín hydrochlorid.
3 Nežiaduca reakcia identifikovaná pre tenofovir -dizoproxilfumarát.
4 Anémia bola bežná a zmena farby kože (zvýšená pigmentácia) bola veľmi častá, keď bol emtricitabín podávaný pediatrickým pacientom (pozri časť 4.8, Pediatrická populácia).
5 Táto nežiaduca reakcia sa môže objaviť ako dôsledok proximálnej renálnej tubulopatie. Pri absencii tohto stavu sa to nepovažuje za súvisiace s tenofovir -dizoproxilfumarátom.
6 Toto bola zriedkavá nežiaduca reakcia na tenofovir -dizoproxilfumarát. Tiež bol identifikovaný ako nežiaduca reakcia pre emtricitabín prostredníctvom sledovania po uvedení na trh, ale nebolo pozorované v randomizovaných kontrolovaných štúdiách s dospelými alebo v pediatrických klinických skúšaniach s emtricitabínom na liečbu HIV. Menej častá frekvencia bola odhadnutá zo štatistického výpočtu. Na základe celkového počtu vystavených pacientov na emtricitabín v týchto klinických štúdiách (n = 1 563).
7 Tento nežiaduci účinok bol identifikovaný po uvedení lieku Eviplera (fixná kombinácia dávok) na trh, ale nebol pozorovaný v randomizovaných kontrolovaných klinických štúdiách s liekom Eviplera. Frekvencia bola hodnotená štatistickým výpočtom na základe celkového počtu pacientov vystavených lieku Eviplera alebo všetkým jeho zložkám v randomizovaných kontrolovaných štúdiách (n = 1 261). Pozri časť 4.8, Opis niektorých nežiaducich reakcií.
8 Tento nežiaduci účinok bol identifikovaný v rámci postmarketingového sledovania tenofovir-dizoproxilfumarátu. ale nebola pozorovaná v randomizovaných kontrolovaných štúdiách alebo v programoch rozšíreného prístupu k tenofovir -dizoproxilfumarátu Frekvencia bola hodnotená štatistickým výpočtom na základe celkového počtu pacientov vystavených tenofovir -dizoproxilfumarátu počas randomizovaných kontrolovaných štúdií a rozšírených programov prijímania (n = 7 319).
Anomálie laboratórnej analýzy
Lipidy
V súhrnných štúdiách fázy III C209 a C215, vykonaných u predtým neliečených pacientov, v ramene s rilpivirínom po 96 týždňoch bola priemerná zmena celkového cholesterolu (nalačno) od východiskového stavu 5 mg / dl. HDL cholesterol (nalačno) 4 mg / dl , LDL cholesterol (nalačno) 1 mg / dl a triglyceridy (nalačno) -7 mg / dl. V štúdii fázy III GS-US-264-0106, vykonanej u virologicky potlačených pacientov, ktorí po 48 týždňoch prešli na liek Eviplera z režimu obsahujúceho inhibítor proteázy posilnený ritonavirom, bola priemerná zmena celkového cholesterolu (nalačno) od východiskového stavu -24 mg / dl, HDL -cholesterol (nalačno) -2 mg / dl, LDL -cholesterol (nalačno) -16 mg / dl a triglyceridy (nalačno) -64 mg / dl.
Opis niektorých nežiaducich reakcií
Porucha funkcie obličiek
Pretože Eviplera môže spôsobiť poškodenie obličiek, odporúča sa sledovanie funkcie obličiek (pozri časti 4.4 a 4.8 Zhrnutie bezpečnostného profilu). Proximálna renálna tubulopatia sa spravidla upravila alebo zlepšila po prerušení podávania tenofovir -dizoproxilfumarátu. U niektorých pacientov sa však znížený klírens kreatinínu úplne nevyriešil napriek prerušeniu podávania tenofovir -dizoproxilfumarátu. U pacientov s rizikom poškodenia funkcie obličiek (ako sú pacienti s východiskovými rizikovými faktormi obličiek, ochorením HIV alebo pacienti súbežne užívajúci nefrotoxické lieky) napriek vysadeniu tenofovir -dizoproxilfumarátu je funkcia pravdepodobne neúplnejšia (pozri časť 4.4).
Interakcie s didanozínom
Súbežné podávanie Eviplery a didanozínu sa neodporúča, pretože má za následok 40-60% zvýšenie systémovej expozície didanozínu a môže viesť k zvýšenému riziku nežiaducich reakcií spojených s didanozínom (pozri časť 4.5). Pankreatitída a laktátová acidóza, niekedy fatálne, boli hlásené zriedkavo.
Metabolické parametre
Hmotnosť a hladiny lipidov a glukózy v krvi sa môžu počas antiretrovírusovej terapie zvýšiť (pozri časť 4.4).
Syndróm imunitnej reaktivácie
U pacientov infikovaných HIV so závažnou imunodeficienciou môže v čase začatia CART dôjsť k zápalovej reakcii na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne infekcie. Boli hlásené aj autoimunitné poruchy (ako je Gravesova choroba); zaznamenaný čas nástupu je variabilnejší a tieto udalosti sa môžu vyskytnúť aj mnoho mesiacov po začiatku liečby (pozri časť 4.4).
Osteonekróza
Prípady osteonekrózy boli hlásené hlavne u pacientov so všeobecne známymi rizikovými faktormi, s pokročilým ochorením HIV a / alebo s dlhodobou expozíciou CART. Frekvencia takýchto prípadov nie je známa (pozri časť 4.4).
Závažné kožné reakcie
Po uvedení lieku Eviplera na trh boli hlásené závažné kožné reakcie so systémovými príznakmi, vrátane vyrážky sprevádzanej horúčkou, pľuzgierov, konjunktivitídy, angioedému, zvýšených hodnôt funkcie pečene a / alebo eozinofílie (pozri časť 4.4).
Pediatrická populácia
O deťoch mladších ako 18 rokov nie je k dispozícii dostatok údajov. Eviplera sa neodporúča v tejto populácii pacientov (pozri časť 4.2).
Keď sa emtricitabín (jedna zo zložiek lieku Eviplera) podával pediatrickým pacientom, okrem nežiaducich reakcií hlásených u dospelých boli častejšie pozorované nasledujúce nežiaduce reakcie: častá bola anémia (9,5%) a zmena farby kože (zvýšená pigmentácia) ) bolo veľmi časté (31,8%) u pediatrických pacientov (pozri časť 4.8, Tabuľka nežiaducich reakcií).
Ďalšie špeciálne populácie
Seniori
Eviplera sa neskúmala u pacientov starších ako 65 rokov. U starších pacientov je väčšia pravdepodobnosť zníženej funkcie obličiek, preto sa má Eviplera pri liečbe týchto pacientov používať opatrne (pozri časť 4.4).
Pacienti s poruchou funkcie obličiek
Pretože tenofovir -dizoproxilfumarát môže spôsobiť renálnu toxicitu, u pacientov s poruchou funkcie obličiek liečených liekom Eviplera sa odporúča starostlivé sledovanie funkcie obličiek (pozri časti 4.2, 4.4 a 5.2).
Pacienti spol-infikovaných HIV / HBV alebo HCV
Profil nežiaducich reakcií emtricitabínu, rilpivirín hydrochloridu a tenofovir-dizoproxilfumarátu u pacientov súbežne infikovaných HIV / HBV alebo HIV / HCV bol podobný profilu pozorovanému u pacientov infikovaných HIV bez súbežnej infekcie HBV. Ako sa však očakáva v tejto populácii pacientov, zvýšenia AST a ALT sa vyskytovali častejšie ako v bežnej populácii infikovanej HIV.
Exacerbácie hepatitídy po prerušení liečby
Klinické a laboratórne dôkazy o exacerbáciách hepatitídy sa objavili po prerušení liečby u pacientov infikovaných HIV súbežne infikovaných HBV (pozri časť 4.4).
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité, pretože umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia.
04.9 Predávkovanie -
V prípade predávkovania je možné pozorovať zvýšené riziko nežiaducich reakcií spojených s Eviplerou a jej jednotlivými zložkami.
V prípade predávkovania je potrebné sledovať pacienta na akékoľvek známky toxicity (pozri časť 4.8) a v prípade potreby nasadiť obvyklú podpornú liečbu s pozorovaním klinického stavu pacienta, monitorovaním vitálnych funkcií a EKG (interval QT) .
Na predávkovanie Eviplerou neexistuje žiadne špecifické antidotum. Až 30% dávky emtricitabínu a približne 10% dávky tenofoviru je možné odstrániť hemodialýzou. Nie je známe, či je možné emtricitabín eliminovať peritoneálnou dialýzou. Pretože sa rilpivirín silne viaže na bielkoviny, je nepravdepodobné, že by sa významné odstránenie účinnej látky dosiahlo dialýzou.
Podanie aktívneho uhlia môže uľahčiť odstránenie neabsorbovanej časti rilpivirín hydrochloridu.
05.0 FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI -
05.1 "Farmakodynamické vlastnosti -
Farmakoterapeutická skupina: antivirotiká na systémové použitie; antivirotiká na liečbu infekcií HIV, kombinácie. ATC kód: J05AR08.
Mechanizmus účinku a farmakodynamické účinky
Emtricitabín je syntetický nukleozidový analóg cytidínu. Tenofovir -dizoproxilfumarát sa prevedie in vivo v účinnej látke tenofovir, čo je nukleozidmonofosfátový (nukleotidový) analóg adenozínmonofosfátu. Emtricitabín aj tenofovir majú špecifickú aktivitu proti vírusu ľudskej imunodeficiencie (HIV-1 a HIV-2) a vírusu ľudskej imunodeficiencie.
Rilpivirín je diarylpyrimidín NNRTI HIV-1. Aktivita rilpivirínu je sprostredkovaná nekompetitívnou inhibíciou reverznej transkriptázy HIV (RT) HIV-1.
Emtricitabín a tenofovir sú fosforylované bunkovými enzýmami za vzniku emtricitabíntrifosfátu, respektíve tenofovir difosfátu. Vzdelávanie in vitro ukázali, že tak emtricitabín, ako aj tenofovir môžu byť úplne fosforylované, keď sú kombinované v bunkách. Emtricitabíntrifosfát a tenofovir-difosfát kompetitívne inhibujú HIV-1 RT, čo spôsobuje narušenie reťazca DNA.
Emtricitabíntrifosfát aj tenofovir difosfát sú slabými inhibítormi DNA polymeráz cicavcov a neexistujú žiadne dôkazy o toxicite pre mitochondrie ani in vitro ani nie in vivo. Rilpivirín neinhibuje ľudské bunkové DNA polymerázy α a β a mitochondriálnu DNA polymerázu γ.
Antivírusová aktivita in vitro
Synergická antivírusová aktivita v bunkových kultúrach bola pozorovaná pri trojkombinácii emtricitabínu, rilpivirínu a tenofoviru.
Antivírusová aktivita emtricitabínu proti klinickým a laboratórnym izolátom HIV-1 bola hodnotená v lymfoblastoidných bunkových líniách, v bunkovej línii MAGI-CCR5 a v mononukleárnych bunkách periférnej krvi. Účinné hodnoty koncentrácie emtricitabínu pri 50% (EC50) boli v rozsahu 0,0013-0,64 mcM.
Emtricitabín vykazoval antivírusovú aktivitu v bunkových kultúrach proti podtypom HIV-1 A, B, C, D, E, F a G (hodnoty EC50 v rozmedzí od 0,007 do 0,075 μM) a vykazoval kmeňovo špecifickú aktivitu proti HIV-2 (hodnoty EC50 Medzi 0,007 a 1,5 mcM).
V kombinovaných štúdiách s emtricitabínom spojeným s NRTI (abakavir, didanozín, lamivudín, stavudín, tenofovir a zidovudín), NNRTI (delavirdín, efavirenz, nevirapín a rilpivirín) a PI (amprenavir, nelfinavir, ritonavir) a so synergentmi.
Rilpivirín vykazoval aktivitu proti laboratórnym kmeňom divokého typu HIV-1 v akútne infikovanej línii T-buniek so strednou hodnotou EC50 pre HIV-1 / IIIB 0,73 nM (0,27 ng / ml). Aj keď rilpivirín vykazoval obmedzenú aktivitu in vitro pre HIV-2, s hodnotami EC50 v rozmedzí od 2 510 do 10 830 nM (920 až 3 970 ng / ml), sa liečba infekcie HIV-2 hydrochloridom rilpivirínu neodporúča, pretože neexistujú klinické údaje.
Rilpivirín tiež demonštroval antivírusovú aktivitu proti širokému spektru primárnych izolátov HIV-1 skupiny M (podtyp A, B, C, D, F, G, H), s hodnotami EC50 v rozmedzí od 0,07 do 1, 01 nM (medzi 0,03 a 0,37 ng / ml) a primárnych izolátov skupiny O s hodnotami EC50 medzi 2,88 a 8,45 nM (medzi 1,06 a 3,10 ng / ml).
Antivírusová aktivita tenofoviru proti klinickým a laboratórnym izolátom HIV-1 bola hodnotená na lymfoblastoidných bunkových líniách, primárnych monocytoch / makrofágoch a lymfocytoch periférnej krvi. Hodnoty EC50 pre tenofovir boli v rozsahu. 0,04-8,5 mcM).
Tenofovir vykazoval antivírusovú aktivitu na bunkových kultúrach proti podtypom HIV-1 A, B, C, D, E, F, G a O (hodnoty EC50 medzi 0,5 a 2,2 mcM) a špecifickú aktivitu pre kmeň proti HIV-2 (EC50 hodnoty medzi 1,6 a 5,5 mcM).
V kombinovaných štúdiách s tenofovirom spojeným s NRTI (abakavir, didanozín, emtricitabín, lamivudín, stavudín a zidovudín), NNRTI (delavirdín, efavirenz, nevirapín a rilpivirín) a PI (amprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir) boli získané z prídavných látok k synergistom.
Odpor
Vzhľadom na všetky dostupné údaje in vitro a údaje odvodené od predtým neliečených pacientov, nasledujúce mutácie súvisiace s rezistenciou na reverznú transkriptázu HIV-1, ak sú prítomné na začiatku, môžu ovplyvniť aktivitu Eviplera: K65R, K70E, K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C , Y181I, Y181V, M184I, M184V, Y188L, H221Y, F227C, M & SUP2; 30I, M & SUP2; 30L a kombinácia L100I a K103N.
Negatívny účinok mutácií spojených s rezistenciou na NNRTI, iných ako sú uvedené vyššie (napr. Samotné mutácie K103N alebo L100I), nemožno vylúčiť, pretože neboli študované. in vivo u dostatočného počtu pacientov.
Rovnako ako u iných antiretrovírusových liekov, pri použití Eviplery by sa mala riadiť analýza rezistencie a / alebo história rezistencie (pozri časť 4.4).
V bunkových kultúrach
In vitro a rezistencia na emtricitabín alebo tenofovir bola pozorovaná u niektorých pacientov infikovaných HIV-1 v dôsledku vývoja substitúcie M184V alebo M184I pri RT emtricitabínom alebo substitúcie K65R pri RT tenofovirom. Okrem toho bola substitúcia K70E v reverznej transkriptáze HIV-1 zvolená za tenofovir, čo viedlo k mierne zníženej citlivosti na abakavir, emtricitabín, tenofovir a lamivudín. Neboli identifikované žiadne ďalšie sekvencie rezistencie na emtricitabín alebo tenofovir. Vírusy rezistentné na emtricitabín s mutáciou M184V / I boli skrížene rezistentné na lamivudín, ale zachovali si citlivosť na didanozín, stavudín, tenofovir, zalcitabín a zidovudín. Mutáciu K65R je možné tiež vybrať pomocou abakaviru alebo didanozínu a viesť k zníženej citlivosti na tieto činidlá a na lamivudín, emtricitabín a tenofovir. Tenofovir-dizoproxilfumarátu sa má vyhnúť u pacientov s HIV-1 s mutáciou K65R. HIV-1 mutanty K65R, M184V a K65R + M184V si zachovávajú citlivosť na rilpivirín.
Kmene rezistentné na rilpivirín boli vybrané v bunkových kultúrach z divokého HIV-1 rôzneho pôvodu a podtypov, ako aj HIV-1 rezistentného na NNRTI. Medzi najčastejšie pozorované mutácie súvisiace s rezistenciou patrili L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C a M & SUP2; 30I.
U predtým neliečených pacientov infikovaných HIV-1
Na analýzu rezistencie sa použila širšia definícia virologického zlyhania než na analýzu primárnej účinnosti. V kumulatívnej súhrnnej analýze rezistencie v 96. týždni pre pacientov užívajúcich rilpivirín v kombinácii s emtricitabínom / tenofovir -dizoproxilfumarátom na začiatku 48 týždňov týchto štúdií. zvýšené riziko virologického zlyhania bolo pozorované u pacientov v ramene rilpivirínu (11,5% v ramene s rilpivirínom a 4,2% v ramene s efavirenzom), zatiaľ čo v týždni boli pozorované nízke miery virologického zlyhania, podobné v oboch liečebných ramenách Analýza 48. až 96. týždeň (15 pacientov alebo 2,7% v ramene rilpivirínu a 14 pacientov alebo 2,6% v ramene s efavirenzom). Virologické zlyhania, 5/15 (rilpivirín) a 5/14 (efavirenz) sa vyskytli u pacientov s východiskovým vírusovým náklad ≤ 100 000 kópií / ml.
V 96-týždňovej súhrnnej analýze rezistencie u pacientov užívajúcich emtricitabín / tenofovir-dizoproxilfumarát + rilpivirín hydrochlorid v klinických skúšaniach fázy III C209 a C215 bolo pozorovaných 78 pacientov s virologickým zlyhaním; informácie o rezistencii boli dostupné pre 71 z týchto pacientov. mutácie súvisiace s rezistenciou na NNRTI, ktoré sa u týchto pacientov vyvinuli najčastejšie, boli V90I, K101E, E138K / Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y a F227C. Najčastejšie mutácie boli pri analýze 48 a 96 týždňov rovnaké. mutácií V90I a V189I na začiatku neovplyvnilo odpoveď v štúdiách. Substitúcia E138K sa vyskytovala častejšie počas liečby rilpivirínom, často v spojení so substitúciou M184I. 52% pacientov s virologickým zlyhaním v ramene s rilpivirínom vyvinulo súbežnú NNRTI a NRTI mutácie. Reakcie spojené s rezistenciou na NRTI, ktoré sa vyvinuli počas liečebného obdobia u 3 alebo viacerých pacientov, boli K65R, K70E, M184V / I a K219E.
Po 96 týždňoch malo menej pacientov v ramene rilpivirínu a východiskovej vírusovej záťaži ≤ 100 000 kópií / ml vznikajúce substitúcie súvisiace s rezistenciou na rilpivirín a / alebo fenotypovou rezistenciou (7/288) ako pacienti s východiskovou vírusovou záťažou> 100 000 kópií / ml (30 / 262). Medzi pacientmi, u ktorých sa vyvinula rezistencia na rilpivirín, mali 4/7 pacientov s východiskovou vírusovou záťažou ≤ 100 000 kópií / ml a 28/30 pacientov s východiskovou vírusovou záťažou> 100 000 kópií / ml skríženú rezistenciu na iné NNRTI.
U virologicky potlačených pacientov infikovaných HIV-1
Štúdia GS-US-264-0106: Zo 469 pacientov liečených liekom Eviplera [317 pacientov prešlo na liek Eviplera na začiatku (rameno Eviplera) a 152 pacientov prešlo na liek Eviplera v 24. týždni (rameno s oneskoreným prechodom)], u 7 pacientov bolo hodnotených na vývoj rezistencie; u týchto pacientov boli k dispozícii všetky genotypové a fenotypové údaje. Po 24 týždňoch prešli dvaja pacienti na začiatku liečby na Evipleru (2 z 317 pacientov, 0,6%) a jeden pacient, ktorý pokračoval v režime proteázového inhibítora posilneného ritonavirom [pokračovacie rameno] (1 pacient 159, 0,6%), vyvinul genotypový a / alebo fenotypová rezistencia na skúšané lieky. Po 24. týždni sa u HIV-1 u 2 ďalších pacientov v ramene Eviplera vyvinula rezistencia do 48. týždňa (celkovo 4 zo 469 pacientov, 0,9%). Zostávajúci 3 pacienti liečení liekom Eviplera nemali žiadnu vznikajúcu rezistenciu.
Najbežnejšími vznikajúcimi mutáciami rezistencie u pacientov liečených Eviplerou boli M184V / I a E138K pre reverznú transkriptázu. Všetci pacienti si zachovali citlivosť na tenofovir. Z 24 pacientov liečených Eviplerou, ktorí mali na začiatku už existujúcu náhradu K103N asociovanú s NNRTI za HIV-1, malo 17 z 18 pacientov v ramene Eviplera a 5 zo 6 pacientov v pokračovacom ramene po prechode na liek Eviplera zachovanú virologickú supresiu počas 48 týždňov respektíve 24 týždňov liečby. U pacienta s predchádzajúcou náhradou K103N na začiatku došlo k virologickému zlyhaniu, pričom do 48. týždňa sa objavila ďalšia rezistencia.
Štúdia GS-US-264-0111: Po 48 týždňoch sa u 2 pacientov s virologickým zlyhaním u pacientov, ktorí prešli na liek Eviplera z efavirenzu / emtricitabínu / tenofovir -dizoproxilu (0 zo 49 pacientov), nevyvinula žiadna vznikajúca rezistencia.
Krížový odpor
Medzi variantmi HIV-1 rezistentnými na rilpivirín a emtricitabín alebo tenofovir alebo medzi variantmi rezistentnými na emtricitabín alebo tenofovir a rilpivirín nebola preukázaná žiadna významná skrížená rezistencia.
V bunkových kultúrach
Emtricitabín
Vírusy rezistentné na emtricitabín so substitúciou M184V / I boli skrížene rezistentné na lamivudín, ale zostali citlivé na didanozín, stavudín, tenofovir a zidovudín.
Vírusy so substitúciami, ktoré poskytujú zníženú citlivosť na stavudín a zidovudín (mutácie analógu tymidínu, TAM) (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y / F, K219Q / E) alebo didanozín (L74V), zostali citlivé na emtricitabín. HIV-1 obsahujúci substitúciu K103N alebo iné substitúcie súvisiace s rezistenciou na rilpivirín a ďalšie NNRTI boli citlivé na emtricitabín.
Rilpivirín hydrochlorid
V súbore 67 rekombinantných laboratórnych kmeňov HIV-1 s rezistenciou spojenou mutáciou v polohách RT spojených s rezistenciou na NNRTI, vrátane bežnejších K103N a Y181C, vykazoval rilpivirín antivírusovú aktivitu proti 64 (96%) z týchto kmeňov. -asociované jednotlivé mutácie súvisiace so stratou citlivosti na rilpivirín boli: K101P a Y181V / I. Samotná substitúcia K103N neviedla k zníženej citlivosti na rilpivirín, ale asociácia K103N a L100I mala za následok 7-násobné zníženie citlivosti na rilpivirín. rilpivirín. V ďalšej štúdii mala substitúcia Y188L za následok 9-násobné zníženie citlivosti na klinické izoláty na rilpivirín a 6-násobné zníženie na miestne zamerané mutanty.
Tenofovir -dizoproxilfumarát
Substitúcia K65R a tiež substitúcia K70E majú za následok zníženú citlivosť na abakavir, didanozín, lamivudín, emtricitabín a tenofovir, ale zachovávajú si citlivosť na zidovudín.
Pacienti s HIV-1, ktorí majú 3 alebo viac TAM, ktoré zahrnujú buď substitúcie reverznej transkriptázy M41L alebo L210W, preukázali zníženú odpoveď na tenofovir-dizoproxilfumarát.
Virologická odpoveď na tenofovir-dizoproxilfumarát nebola znížená u pacientov infikovaných HIV-1, čo predstavuje substitúciu rezistencie na abakavir / emtricitabín / lamivudín M184V.
Kmene HIV-1 obsahujúce substitúcie súvisiace s K103N, Y181C alebo rilpivirínom s rezistenciou na NNRTI boli citlivé na tenofovir.
U pacientov, ktorí neboli nikdy predtým liečení
Výsledky rezistencie, vrátane skríženej rezistencie na iné NNRTI, u pacientov, ktorí dostávali rilpiviríniumchlorid v kombinácii s emitoricitabínom / tenofovir-dizoproxilfumarátom v štúdiách fázy III (súhrnné údaje zo štúdií C209 a C215) a u ktorých sa vyskytlo virologické zlyhanie, sú uvedené v tabuľke 3.
Tabuľka 3: Výsledky fenotypovej rezistencie a skríženej rezistencie odvodené zo štúdií C209 a C215 (súhrnné údaje) pre pacientov, ktorí dostávali rilpiviríniumchlorid v kombinácii s emtricitabínom / tenofovir-dizoproxilfumarátom v 96. týždni (na základe analýzy rezistencie)
1 BLVL = Východisková vírusová záťaž (východisková vírusová záťaž).
2 Fenotypová rezistencia na rilpivirín (> 3,7-násobná zmena oproti kontrole).
3 Fenotypová rezistencia (antivirotikum).
U virologicky potlačených pacientov infikovaných HIV-1
V štúdii GS-US-264-0106 u 4 zo 469 pacientov, ktorí prešli na liek Eviplera z režimu inhibítora proteázy posilneného ritonavirom, mala HIV-1 zníženú citlivosť na najmenej jednu zložku lieku Eviplera po 48 týždňoch. de novo na emtricitabín/lamivudín sa pozorovalo v 4 prípadoch a tiež na rilpivirín v 2 prípadoch, čo malo za následok skríženú rezistenciu na efavirenz (2/2), nevirapín (2/2) a etravirín (1/2).
Účinky na elektrokardiogram
Účinok rilpivirín hydrochloridu v odporúčanej dávke 25 mg jedenkrát denne na QTcF interval bol hodnotený v randomizovanej, placebom kontrolovanej, účinnej látke (moxifloxacín 400 mg jedenkrát denne) skríženej štúdii u 60 dospelých, zdravých, s 13 meraniami počas 24 hodiny v rovnovážnom stave. Rilpivirín hydrochlorid v odporúčanej dávke 25 mg jedenkrát denne nie je spojený s klinicky relevantnými účinkami na QTc.
Keď sa študovali superapeutické dávky rilpivirín hydrochloridu 75 mg jedenkrát denne a 300 mg jedenkrát denne u zdravých dospelých, časovo zodpovedajúce maximálne priemerné rozdiely (horná hranica spoľahlivosti 95%) intervalu QTcF v porovnaní s placebom po úprave východiskových hodnôt boli 10,7. Rilpivirín hydrochlorid v rovnovážnom stave v dávke 75 mg jedenkrát denne a 300 mg jedenkrát denne viedol k priemernej Cmax 2,6 respektíve 6,7-násobku. približne vyššia ako priemerná Cmax v rovnovážnom stave pozorovaná pri odporúčanej dávke 25 mg mg / deň rilpiviríniumchloridu.
Klinické skúsenosti
Predtým liečení pacienti infikovaní HIV-1
Účinnosť lieku Eviplera je založená na analýzach 96-týždňových údajov z dvoch randomizovaných, dvojito zaslepených, kontrolovaných štúdií C209 a C215. Zaradení boli pacienti infikovaní HIV-1, ktorí predtým neboli liečení antivirotikami (n = 1 368), plazmatická HIV RNA ≥ 5 000 kópií / ml a testovaná na citlivosť na N (t) RTI a na absenciu špecifických mutácií spojených s rezistenciou na NNRTI. Štúdie majú identický dizajn okrem základného režimu (režim na pozadí(BR). Pacienti boli randomizovaní v pomere 1: 1 k podaniu rilpivirín hydrochloridu 25 mg (n = 686) jedenkrát denne alebo efavirenzu 600 mg (n = 682) jedenkrát denne okrem BR. V štúdii C209 (n = 690) bol BR emtricitabín / tenofovir -dizoproxilfumarát. V štúdii C215 (n = 678) BR tvorili 2 N (t) RTI zvolených skúšajúcim: emtricitabín / tenofovir -dizoproxilfumarát (60%, n = 406) alebo lamivudín / zidovudín (30%, n = 204) alebo abakavir plus lamivudín (10%, n = 68).
V súhrnnej analýze údajov C209 a C215 o pacientoch, ktorí dostávali základnú liečbu emtricitabínom / tenofovir -dizoproxilfumarátom, boli demografické údaje a východiskové charakteristiky vyvážené medzi ramenom s rilpivirínom a efavirenzom. Tabuľka 4 uvádza vybrané demografické a východiskové charakteristiky ochorenia. Priemerná plazma HIV-1 RNA bola u pacientov randomizovaných na užívanie rilpivirínu a efavirenzu 5,0 a 5,0 log 10 kópií / ml, a priemerný počet CD4 bol 247 x 106 buniek / l, respektíve 261 x 106 buniek / l.
Tabuľka 4: Demografické a východiskové charakteristiky dospelých pacientov neliečených antiretrovírusovými infekciami infikovaných HIV-1 v štúdiách C209 a C215 (súhrnné údaje pre pacientov, ktorí dostávali rilpiviríniumchlorid alebo efavirenz v kombinácii s emtricitabínom / tenofovir-dizoproxilfumarátom) v 96. týždni.
"Analýza podskupiny virologickej odpovede (
Tabuľka 5. Randomizované výsledky virologickej liečby zo štúdií C209 a C215 (súhrnné údaje pre pacientov, ktorí dostávali rilpivirín hydrochlorid alebo efavirenz v kombinácii s emtricitabínom / tenofovir -dizoproxilfumarátom) v 48. týždni (primárny) a 96. týždni.
n = celkový počet pacientov na liečebnú skupinu.
a ITT TLOVR = čas do straty virologickej reakcie v populácii úmysel liečiť.
b Rozdiel v miere odozvy je 1% (95% interval spoľahlivosti -3% až 6%) pri použití normálnej aproximácie.
c Medzi primárnou analýzou v 48. a 96. týždni došlo k 17 novým virologickým zlyhaniam (6 pacientov s východiskovou vírusovou záťažou ≤ 100 000 kópií / ml a 11 pacientov s východiskovou vírusovou záťažou> 100 000 kópií / ml). Reklasifikácie sa vyskytli aj v primárnej analýze. analýza v 48. týždni, z ktorých najčastejšia bola od virologického zlyhania po prerušenie z dôvodov, ktoré nesúvisia s AE.
d Medzi primárnou analýzou v 48. a 96. týždni došlo k 10 novým virologickým zlyhaniam (3 pacienti s východiskovou vírusovou záťažou ≤ 100 000 kópií / ml a 7 pacientov s východiskovou vírusovou záťažou> 100 000 kópií / ml). Reklasifikácie sa vyskytli aj v primárnej analýza v 48. týždni, z ktorých najčastejšia bola od virologického zlyhania po prerušenie z dôvodov, ktoré nesúvisia s AE.
a napr. stratené pri následných opatreniach, nedodržaní, odvolaní súhlasu.
Ukázalo sa, že emtricitabín / tenofovir-dizoproxilfumarát + rilpiviríniumchlorid nie je horší, pokiaľ ide o získanie menej ako 50 kópií / ml HIV-1 RNA v porovnaní s emtricitabínom / tenofovir-dizoproxilfumarátom + efavirenz.
Priemerné zmeny v počtoch CD4 od východiskovej hodnoty do 96. týždňa boli +226 x 106 buniek / l a +222 x 106 buniek / l v ramene s rilpivirínom a efavirenzom v uvedenom poradí u pacientov, ktorí dostávali základný režim emtricitabínu / tenofovir -dizoproxil -fumarátu.
V 96. týždni sa v porovnaní so 48. týždňom nepozorovali žiadne nové vzorce skríženej rezistencie. Výsledky rezistencie pre pacientov s virologickým zlyhaním a fenotypovou rezistenciou, definované podľa protokolu v 96. týždni, sú uvedené v tabuľke 6:
Tabuľka 6: Výsledky fenotypovej rezistencie zo štúdií C209 a C215 v 96. týždni (na základe analýzy rezistencie) (súhrnné údaje pre pacientov užívajúcich rilpiviríniumchlorid alebo efavirenz v kombinácii s emtricitabínom / tenofovir -dizoproxilfumarátom)
Skrížená rezistencia na iné schválené NNRTI (etravirín, efavirenz, nevirapín) bola spravidla pozorovaná u pacientov, ktorí nereagovali na Evipleru a vyvinula sa rezistencia na Evipleru.
Virologicky potlačení pacienti infikovaní HIV-1
Štúdia GS-US-264-0106
Účinnosť a bezpečnosť prechodu z inhibítora proteázy posilneného ritonavirom v kombinácii na dva NRTI na režim jednej tablety Eviplera bola stanovená v randomizovanej, otvorenej štúdii s dospelými osobami infikovanými HIV-1, virologicky potlačenými. Pacienti mali byť na prvý alebo druhý antiretrovírusový režim bez predchádzajúceho virologického zlyhania, bez súčasnej alebo predchádzajúcej rezistencie na ktorúkoľvek z troch zložiek lieku Eviplera a so stabilnou supresiou (HIV-1 RNA
Výsledky liečby počas 24 týždňov sú uvedené v tabuľke 7.
Tabuľka 7: Randomizované výsledky liečby v štúdii GS-US-264-0106 v 24. týždni
okno týždňa 24 medzi dňami 127 a 210 (vrátane).
b Analýza momentka.
c Zahŕňa pacientov s HIV-1 RNA ≥ 50 kópií / ml v okne 24. týždňa, pacientov, ktorí predčasne prerušili príjem z dôvodu nedostatočnej účinnosti alebo straty účinnosti, pacientov, ktorí prerušili príjem z iných dôvodov, ako je nežiaduca udalosť alebo smrť, a ktorí mali v čase prerušenia vírusovú záťaž ≥ 50 kópií / ml.
d Zahŕňa pacientov, ktorí prerušili liečbu z dôvodu nežiaducich udalostí alebo úmrtia kedykoľvek od 1. dňa do 24. týždňa a pre ktorých nie sú preto v uvedenom okne k dispozícii žiadne virologické údaje o liečbe.
e Zahŕňa pacientov, ktorí prerušili liečbu z iných dôvodov, ako sú nežiaduce udalosti, smrť alebo nedostatočná účinnosť alebo strata účinnosti, tj odvolanie súhlasu, strata počas sledovania atď.
Prechod na Evipleru nebol horší pri udržiavaní HIV-1 RNA
Medzi pacientmi v pokračovacom ramene, ktorí udržiavali tento režim 24 týždňov a potom prešli na Evipleru, malo 92% (140/152) HIV-1 RNA
V 48. týždni malo HIV-1 RNA 89% (283/317) pacientov randomizovaných na prechod na liečbu Eviplerou na začiatku (Eviplera)
V ramene s liekom Eviplera bolo 7/317 pacientov (2%) a 6/152 pacientov (4%) v ramene s oneskoreným prechodom, ktorí natrvalo prerušili skúšaný liek z dôvodu nežiaducich účinkov vznikajúcich v súvislosti s liečbou (EAET). Žiadny pacient štúdiu neukončil z dôvodu na EAET v pokračovacom ramene bazálneho režimu.
Štúdia GS-US-264-0111
Účinnosť, bezpečnosť a farmakokinetické vlastnosti prechodu z režimu jednej tablety efavirenz / emtricitabín / tenofovir-dizoproxil na režim s jednou tabletou Eviplera boli hodnotené v otvorenej štúdii s dospelými osobami infikovanými HIV-1, virologicky potlačenými. predtým dostával najskôr iba efavirenz / emtricitabín / tenofovir -dizoproxil
antiretrovírusový režim najmenej na tri mesiace a chcú zmeniť režim z dôvodu neznášanlivosti na efavirenz. Od pacientov sa požadovalo, aby mali stabilnú virologickú supresiu najmenej 8 týždňov pred zaradením do štúdie, bez súčasnej alebo predchádzajúcej rezistencie na ktorúkoľvek z troch zložiek lieku Eviplera a na HIV-1 RNA
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Eviplerou v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie liečených na HIV-1 (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
05.2 "Farmakokinetické vlastnosti -
Absorpcia
Biologická rovnocennosť jednej filmom obalenej tablety Eviplera s jednou 200 mg tvrdou kapsulou emtricitabínu, jednou 25 mg filmom obalenou tabletou rilpivirín (vo forme hydrochloridu) a jednou 245 mg filmom obalenou tabletou tenofovir-dizoproxilu (ako fumarát) zdravým subjektom v kŕmenom stave. Po perorálnom podaní Eviplery s jedlom sa emtricitabín rýchlo a extenzívne absorbuje a maximálne plazmatické koncentrácie sa dosiahnu do 2,5 hodiny po podaní. Maximálne koncentrácie tenofoviru sa v plazme pozorujú do 2 hodín a maximálne plazmatické koncentrácie rilpivirínu sa zvyčajne dosiahnu do 4 až 5 hodín. Po perorálnom podaní tenofovir -dizoproxilfumarátu pacientom infikovaným HIV sa tenofovir -dizoproxilfumarát rýchlo absorbuje a prevádza na tenofovir. Absolútna biologická dostupnosť 200 mg tvrdých kapsúl emtricitabínu bola odhadnutá na 93%. Biologická dostupnosť tenofoviru z tabliet tenofovir -dizoproxilu pacienti nalačno boli približne 25%. Absolútna biologická dostupnosť rilpivirínu nie je známa. Podanie Eviplery zdravým dospelým osobám s ľahkým jedlom (390 kcal) alebo so štandardným jedlom (540 kcal) malo za následok zvýšenie expozície rilpivirínu a tenofoviru v porovnaní s podávaním nalačno. Cmax a AUC rilpivirínu sa zvýšili o 34% a 9% pri ľahkom jedle, respektíve o 26% a 16% pri štandardnom jedle. Cmax a AUC tenofoviru sa zvýšili o 12%, respektíve 28%.% Pri ľahkom jedle a 32% a 38% so štandardným jedlom. Expozícia emtricitabínu nebola ovplyvnená jedlom. Eviplera sa má podávať s jedlom, aby sa zabezpečila optimálna absorpcia (pozri časť 4.2).
Distribúcia
Po intravenóznom podaní bol distribučný objem jednotlivých zložiek emtricitabínu a tenofoviru odhadnutý na približne 1 400 ml / kg a 800 ml / kg. Po perorálnom podaní jednotlivých zložiek sú emtricitabín a tenofovir -dizoproxilfumarát, emtricitabín a tenofovir široko distribuované do celého tela. In vitro väzba emtricitabínu na proteíny ľudskej plazmy bola in vitro približne 99,7% a je to predovšetkým albumín. V rozmedzí koncentrácií tenofoviru 0,01 až 25 mcg / ml sa väzba in vitro plazmatický proteín alebo sérový proteín tenofovir bol nižší ako 0,7%, respektíve 7,2%.
Biotransformácia
Metabolizmus emtricitabínu je obmedzený. Biotransformácia emtricitabínu zahŕňa oxidáciu tiolovej skupiny za vzniku 3 "-sulfoxidových diastereomérov (približne 9% dávky) a konjugáciu s kyselinou glukurónovou za vzniku 2" -O-glukuronidu (približne 4% dávky). Experimenty in vitro naznačujú, že rilpivirín hydrochlorid podlieha predovšetkým oxidačnému metabolizmu sprostredkovanému systémom cytochrómu P450 (CYP) 3A. Štúdie in vitro zistili, že ani tenofovir -dizoproxilfumarát, ani tenofovir nie sú substrátmi pre enzýmy CYP450. Emtricitabín ani tenofovir neinhibujú in vitro metabolizmus liečiv sprostredkovaný jednou z hlavných ľudských izoforiem CYP450 zapojených do biotransformácie liečiv. Okrem toho emtricitabín neinhibuje uridín-5 "-difosfoglukuronyltransferázu, enzým zodpovedný za glukuronidáciu.
Vylúčenie
Emtricitabín sa vylučuje hlavne obličkami, pričom sa úplná návratnosť dávky dosiahne močom (približne 86%) a stolicou (približne 14%). Trinásť percent dávky emtricitabínu sa zachytí v moči ako tri metabolity. Systémový klírens emtricitabínu je v priemere 307 ml / min. Po perorálnom podaní je polčas eliminácie emtricitabínu približne 10 hodín.
Terminálny polčas eliminácie rilpivirínu je približne 45 hodín. Po perorálnom podaní jednorazovej dávky 14C-rilpivirínu sa v priemere 85% rádioaktivity zachytilo v stolici a 6,1% v moči. V stolici nezmenený rilpivirín predstavovali približne 25% podanej dávky. V moči sa našli iba stopy nezmeneného rilpivirínu (
Tenofovir sa eliminuje predovšetkým obličkami filtráciou aj aktívnym tubulárnym transportným systémom (ľudský transportér organických aniónov 1 [hOAT1]), pričom približne 70-80% dávky sa po intravenóznom podaní vylúči v nezmenenej forme močom. Zjavný klírens tenofoviru bol približne 307 ml / min. Renálny klírens bol odhadnutý na približne 210 ml / min, čo je viac ako rýchlosť glomerulárnej filtrácie. To naznačuje, že aktívna tubulárna sekrécia je dôležitým prvkom „eliminácie tenofoviru. Po perorálnom podaní bol polčas eliminácie tenofoviru približne 12-18 hodín.
Seniori
Populačné farmakokinetické analýzy pacientov infikovaných HIV preukázali, že farmakokinetika rilpivirínu sa v posudzovanom vekovom rozmedzí (18 až 78 rokov) nemení, pričom iba 2 pacienti sú vo veku 65 rokov alebo starší.
Sex
Farmakokinetika emtricitabínu a tenofoviru je u mužov a žien podobná. Medzi mužmi a ženami neboli žiadne klinicky významné rozdiely vo farmakokinetike rilpivirínu.
Etnicita
Neboli identifikované žiadne klinicky významné farmakokinetické rozdiely súvisiace s etnicitou.
Pediatrická populácia
Farmakokinetika emtricitabínu u dojčiat, detí a dospievajúcich (vo veku od 4 mesiacov do 18 rokov) je podobná ako u dospelých. Farmakokinetika rilpivirínu a tenofovir -dizoproxilfumarátu u detí a mladistvých je Nie sú k dispozícii žiadne odporúčania pre dávkovanie pre pediatrických pacientov. kvôli nedostatočným údajom (pozri časť 4.2).
Porucha funkcie obličiek
Obmedzené údaje z klinických štúdií podporujú dávkovanie Eviplery jedenkrát denne u pacientov s miernym poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu 50-80 ml / min). Dlhodobé údaje o bezpečnosti zložiek emtricitabínu a tenofovir-dizoproxilfumarátu v Eviplere však neboli hodnotené u pacientov s miernym poškodením funkcie obličiek. U pacientov s miernym poškodením funkcie obličiek sa má preto Eviplera používať iba vtedy, ak sa predpokladá, že potenciálne prínosy liečby prevažujú nad potenciálnymi rizikami (pozri časti 4.2 a 4.4).
Eviplera sa neodporúča u pacientov so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu
Farmakokinetické parametre boli primárne určené po podaní jednorazovej dávky 200 mg emtricitabínu alebo 245 mg tenofovir-dizoproxilu pacientom neinfikovaným HIV s rôznym stupňom poškodenia funkcie obličiek. Stupeň poruchy funkcie obličiek bol definovaný klírensom kreatinínu (CrCL) (normálna funkcia obličiek, keď CrCl> 80 ml / min; mierna porucha s CrCl = 50-79 ml / min; stredne ťažká porucha s CrCL = 30-49 ml / min a závažná poškodenie s CrCL = 10-29 ml / min).
Priemerná (%CV) expozícia emtricitabínu sa zvýšila z 12 (25%) mcg • h / ml u pacientov s normálnou funkciou obličiek na 20 (6%) mcg • h / ml, 25 (23%) mcg • h / ml a 34 ( 6%) mcg • h / ml, v uvedenom poradí, u pacientov s miernym, stredne ťažkým a poškodením funkcie obličiek.
Priemerná (%CV) expozícia tenofoviru sa zvýšila z 2 185 (12%) ng • h / ml u pacientov s normálnou funkciou obličiek na 3 064 (30%) ng • h / ml, 6 009 (42%) ng • h / ml a 15 985 ( 45%) ng • h / ml u pacientov s miernym, stredne ťažkým a ťažkým poškodením funkcie obličiek.
U pacientov v terminálnom štádiu ochorenia obličiek (konečné štádium ochorenia obličiek(ESRD) vyžadujúcich hemodialýzu, expozícia lieku medzi dialýzami sa podstatne zvýši na 53 mcg • h / ml (19%) počas 72 hodín pre emtricitabín a 42 857 ng • h / ml (29%) pre tenofovir počas 48 hodín.
Bola vykonaná malá klinická štúdia na vyhodnotenie bezpečnosti, antivírusovej aktivity a farmakokinetiky tenofovir -dizoproxilfumarátu v kombinácii s emtricitabínom u pacientov infikovaných HIV s poruchou funkcie obličiek. Podskupina pacientov s východiskovým klírensom kreatinínu medzi 50 a 60 ml / min, podávaná raz denné dávkovanie, ukázalo 2 až 4-krát vyššiu expozíciu tenofoviru a zhoršenie funkcie obličiek.
Farmakokinetika rilpivirínu sa neskúmala u pacientov s renálnou insuficienciou. Renálna eliminácia rilpivirínu je zanedbateľná. U pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek alebo ESRD môžu byť plazmatické koncentrácie vyššie v dôsledku zmenenej absorpcie, distribúcie a / alebo metabolizmu liečiva v dôsledku renálnej dysfunkcie. Pretože sa rilpivirín silne viaže na plazmatické proteíny, je nepravdepodobné, že by byť významne odstránené hemodialýzou alebo peritoneálnou dialýzou (pozri časť 4.9).
Poškodenie funkcie pečene
Úprava dávky Eviplery nie je potrebná, ale u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene sa odporúča opatrnosť. Eviplera sa neskúmala u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (CPT stupeň C). Eviplera sa preto neodporúča u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časti 4.2 a 4.4).
Farmakokinetika emtricitabínu sa neskúmala u pacientov s rôznym stupňom hepatálnej insuficiencie.
Rilpivirín hydrochlorid sa metabolizuje a eliminuje predovšetkým v pečeni. V štúdii porovnávajúcej 8 pacientov s miernou poruchou funkcie pečene (CPT stupeň A) s 8 zhodnými kontrolami a 8 pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (CPT stupeň B) s 8 zhodnými kontrolami bola expozícia viacnásobným dávkam rilpivirínu o 47% vyššia u pacientov s miernou poruchou funkcie pečene. poruchou funkcie pečene a o 5% vyššou u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene. Rilpivirín sa neskúmal u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (CPT stupeň C) (pozri časť 4.2). Nie je to však možné študovať. vylúčiť možnosť, že expozícia neviazanej, pri stredne ťažkom poškodení je farmakologicky aktívny rilpivirín významne zvýšený.
Jednorazová dávka 245 mg tenofovir-dizoproxilu bola podaná subjektom neinfikovaným HIV s rôznym stupňom poškodenia pečene, ako je definované v klasifikácii CPT. Farmakokinetika tenofoviru sa u osôb s poruchou funkcie pečene podstatne nezmenila, čo naznačuje, že u týchto subjektov nie je potrebná úprava dávky. Priemerné (%CV) hodnoty tenofoviru Cmax a AUC0-∞ boli 223 (34,8%) ng / ml a 2 050 (50,8%) ng • h / ml u normálnych jedincov, v uvedenom poradí, v porovnaní s 289 (46,0%) ng / ml ml a 2 310 (43,5%) ng • h / ml u subjektov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene a 305 (24,8%) ng / ml a 2 740 (44,0%) ng • h / ml u subjektov s ťažkou poruchou funkcie pečene.
Súčasná infekcia vírusom hepatitídy B a / alebo hepatitídy C.
Farmakokinetika emtricitabínu u pacientov infikovaných HBV bola vo všeobecnosti podobná ako u zdravých osôb a pacientov infikovaných HIV.
Populačné farmakokinetické analýzy naznačujú, že súbežná infekcia vírusom hepatitídy B a / alebo C nemá klinicky významný vplyv na expozíciu rilpivirínu.
Prechod z režimu založeného na efavirenze
Údaje o účinnosti zo štúdie GS-US-264-0111 (pozri časť 5.1) naznačujú, že krátke obdobie menšej expozície rilpivirínu nemení antivírusovú účinnosť lieku Eviplera. Po poklese plazmatických hladín efavirenzu sa indukčný účinok znížil a rilpivirín koncentrácie sa začali normalizovať. V období po režime, keď sa plazmatické hladiny efavirenzu znížili a plazmatické hladiny rilpivirínu zvýšili, nemal žiadny z pacientov súčasne hladiny efavirenzu alebo rilpivirínu nižšie ako ich príslušné hladiny IC90. Po prechode z režimu obsahujúceho efavirenz nie je potrebná žiadna úprava dávky.
05.3 Predklinické údaje o bezpečnosti -
Predklinické údaje o emtricitabíne neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí na základe konvenčných štúdií s farmakológia bezpečnosti, toxicita po opakovaných dávkach, genotoxicita, karcinogénny potenciál a toxicita pre reprodukciu a vývoj.
Predklinické údaje o rilpivirín hydrochloride neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí na základe štúdií o farmakológia bezpečnostidispozícia lieku, genotoxicita, karcinogénny potenciál a reprodukčná a vývojová toxicita. U hlodavcov bola pozorovaná hepatálna toxicita spojená s indukciou pečeňových enzýmov.Účinky podobné cholestáze boli pozorované u psov.
Štúdie karcinogenity rilpivirínu na myšiach a potkanoch odhalili špecifický karcinogénny potenciál pre tieto druhy, ale nepovažujú sa za relevantné pre ľudí.
Štúdie na zvieratách preukázali obmedzený prechod rilpivirínu do placenty. Nie je známe, či k prenosu rilpivirínu do placenty dochádza u tehotných žien. U potkanov a králikov nebola pri rilpiviríne žiadna teratogenita.
Predklinické údaje o tenofovir-dizoproxilfumaráte neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí na základe konvenčných štúdií s farmakológia bezpečnosti, genotoxicita, karcinogénny potenciál a toxicita pre reprodukciu a vývoj. Výsledky štúdií toxicity po opakovanom podávaní vykonaných na potkanoch, psoch a opiciach na úrovniach podobných alebo vyšších ako sú dávky klinickej expozície a s možným klinickým významom zahŕňajú renálne a kostné zmeny a zníženie koncentrácie fosfátu v sére. Kosť bola diagnostikovaná ako osteomalácia (u opíc) ) a znížená BMD (minerálna hustota kostí) (u potkanov a psov).
V štúdiách genotoxicity a štúdiách toxicity po opakovanom podávaní kombinácie emtricitabínu a tenofovir -dizoproxilfumarátu trvajúcich až jeden mesiac nebolo v porovnaní so štúdiami vykonanými s jednotlivými zložkami pozorované žiadne zhoršenie toxikologických účinkov.
06.0 FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE -
06.1 Pomocné látky -
Jadro tabletu
Sodná soľ kroskarmelózy
Monohydrát laktózy
Stearan horečnatý
Mikrokryštalická celulóza
Polysorbát 20
Povidón
Predželatínovaný kukuričný škrob
Náterový film
Hypromelóza
Hliníkové jazero indigokarmínu
Monohydrát laktózy
Polyetylénglykol
Červený oxid železitý
Oranžovo žlté hliníkové jazero (E110)
Oxid titaničitý
Triacetín
06.2 Nekompatibilita “-
Nie je to relevantné.
06.3 Obdobie platnosti “-
3 roky.
06.4 Špeciálne opatrenia na uchovávanie -
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.
06.5 Charakter vnútorného obalu a obsah balenia -
Fľaša z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) s polypropylénovým detským bezpečnostným uzáverom obsahujúca 30 filmom obalených tabliet a so silikagélom ako vysúšadlom.
K dispozícii sú nasledujúce veľkosti balenia: vonkajší obal obsahujúci 1 fľašu s 30 filmom obalenými tabletami a vonkajší obal obsahujúci 90 (3 fľaše po 30) filmom obalených tabliet. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
06.6 Pokyny na použitie a zaobchádzanie s liekom -
Nepoužitý liek a odpady z tohto lieku musia byť zlikvidované v súlade s miestnymi predpismi.
07.0 DRŽITEĽ „REGISTRÁCIE NA REGISTRÁCII“ -
Gilead Sciences Intl Ltd.
Cambridge
CB21 6GT
UK
08.0 REGISTRAČNÉ ČÍSLO -
EU/1/11/737/001
EU/1/11/737/002
041711019
041711021
09.0 DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE ALEBO OBNOVENIA REGISTRÁCIE -
Dátum prvej registrácie: 28. novembra 2011
Najnovší dátum obnovenia: {DD mesiac RRRR}
10.0 DÁTUM REVÍZIE TEXTU -
D.CCE 22. 7. 2016
