Účinné látky: Aliskiren
Rasilez 150 mg filmom obalené tablety
Rasilez 300 mg filmom obalené tablety
Prečo sa používa Rasilez? Načo to je?
Tento liek obsahuje účinnú látku nazývanú aliskiren. Aliskiren patrí do triedy liekov nazývaných inhibítory renínu. Inhibítory renínu znižujú množstvo angiotenzínu II produkovaného telom. Angiotenzín II spôsobuje zúženie ciev, čím zvyšuje krvný tlak. Zníženie množstva angiotenzínu II umožňuje relaxáciu ciev, čo má za následok nižší krvný tlak.
To pomáha znižovať vysoký krvný tlak u dospelých pacientov. Vysoký krvný tlak zvyšuje záťaž srdca a tepien. Ak bude pokračovať dlho, môže tento stav poškodiť cievy mozgu, srdca a obličiek a môže viesť k mozgovej mŕtvici, srdcovému zlyhaniu, infarktu alebo zlyhaniu obličiek. Zníženie krvného tlaku na normálnu úroveň znižuje riziko vzniku týchto stavov.
Kontraindikácie Kedy by sa Rasilez nemal používať
Neužívajte Rasilez
- ak ste alergický na aliskiren alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku Ak si myslíte, že môžete byť alergický, poraďte sa so svojím lekárom.
- ak ste mali nasledujúce formy angioedému (ťažkosti s dýchaním alebo prehĺtaním alebo opuch tváre, rúk a nôh, očí, pier a / alebo jazyka):
- angioedém pri užívaní aliskirenu.
- dedičný angioedém.
- angioedém bez známej príčiny.
- počas posledných 6 mesiacov tehotenstva alebo ak dojčíte, pozri časť „Tehotenstvo a dojčenie“.
- ak užívate cyklosporín (liek používaný na transplantáciu, aby sa zabránilo odvrhnutiu orgánu alebo na iné ochorenia, ako je reumatoidná artritída alebo atopická dermatitída), itrakonazol (liek používaný na liečbu plesňových infekcií) alebo chinidín (liek používaný na úpravu srdcového rytmu) .
- ak máte cukrovku alebo zhoršenú funkciu obličiek a ste liečený nasledujúcimi triedami liekov používaných na liečbu vysokého krvného tlaku:
- inhibítor enzýmu konvertujúceho angiotenzín, ako je enalapril, lisinopril, ramipril alebo
- blokátor receptora angiotenzínu II, ako je valsartan, telmisartan, irbesartan.
- ak je pacient mladší ako 2 roky.
Opatrenia pri používaní Čo potrebujete vedieť predtým, ako užijete Rasilez
Predtým, ako začnete užívať Rasilez, obráťte sa na svojho lekára:
- ak užívate diuretikum (druh lieku, ktorý zvyšuje tvorbu moču).
- ak užívate nasledujúce skupiny liekov používaných na liečbu vysokého krvného tlaku:
- inhibítor enzýmu konvertujúceho angiotenzín, ako je enalapril, lisinopril, ramipril alebo
- blokátor receptora angiotenzínu II, ako je valsartan, telmisartan, irbesartan.
- ak máte poškodenú funkciu obličiek, váš lekár starostlivo zváži, či je tento liek pre vás vhodný, a možno vás bude chcieť pozorne sledovať.
- ak ste už mali angioedém (ťažkosti s dýchaním alebo prehĺtaním alebo opuch tváre, rúk a nôh, očí, pier a / alebo jazyka). Ak sa to stane, prestaňte užívať tento liek a kontaktujte svojho lekára.
- ak trpíte stenózou renálnej artérie (zúženie ciev jednej alebo oboch obličiek).
- ak máte závažné kongestívne zlyhanie srdca (typ srdcového ochorenia, pri ktorom srdce nemôže pumpovať dostatok krvi okolo tela).
Ak máte ťažkú a pretrvávajúcu hnačku, mali by ste prestať užívať Rasilez.
Váš lekár môže v pravidelných intervaloch kontrolovať funkciu vašich obličiek, krvný tlak a množstvo elektrolytov (napríklad draslíka) v krvi.
Pozri tiež informácie v časti „Neužívajte Rasilez“.
Deti a dospievajúci
Tento liek by nemali používať deti od narodenia do mladších ako 2 roky. Liek sa nemá používať u detí od 2 do menej ako 6 rokov a neodporúča sa používať u detí a dospievajúcich vo veku od 6 do menej ako 18 rokov.
Seniori
U väčšiny pacientov vo veku 65 rokov a starších nemá dávka Rasilezu 300 mg v porovnaní s dávkou 150 mg žiadny ďalší prínos pre zníženie krvného tlaku.
Interakcie Ktoré lieky alebo potraviny môžu zmeniť účinok Rasilezu
Ak teraz užívate alebo ste v poslednom čase užívali, či práve budete užívať ďalšie lieky, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
Ak užívate niektorý z nasledujúcich liekov, váš lekár vám možno bude musieť zmeniť dávku a / alebo urobiť iné opatrenia:
- lieky, ktoré zvyšujú množstvo draslíka v krvi. Patria sem draslík šetriace diuretiká a doplnky draslíka.
- Furosemid alebo torasemid, lieky patriace do triedy diuretík, používané na zvýšenie množstva vytvoreného moču.
- blokátor receptora angiotenzínu II alebo inhibítor enzýmu konvertujúceho angiotenzín.
- ketokonazol, liek používaný na liečbu plesňových infekcií.
- verapamil, liek používaný na zníženie krvného tlaku, na úpravu srdcového rytmu alebo na liečbu anginy pectoris.
- niektoré typy liekov proti bolesti známych ako nesteroidné protizápalové lieky (NSAID).
Rasilez s jedlom a nápojmi
Tento liek by ste mali užívať buď s ľahkým jedlom alebo bez jedla raz denne, najlepšie každý deň v rovnakom čase. Vyhnite sa užívaniu tohto lieku spolu s ovocnou šťavou a / alebo nápojmi obsahujúcimi rastlinné extrakty (vrátane bylinných infúzií).
Upozornenia Je dôležité vedieť, že:
Tehotenstvo a dojčenie
Tehotenstvo: neužívajte tento liek, ak ste tehotná (pozri časť Neužívajte Rasilez). Ak počas užívania tohto lieku zistíte, že ste tehotná, ihneď ho prestaňte užívať a poraďte sa so svojim lekárom. Ak máte podozrenie, že ste tehotná alebo plánujete otehotnieť, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom predtým, ako začnete užívať tento liek. Váš lekár vám zvyčajne poradí, aby ste prestali užívať tento liek pred otehotnením, a poradí vám, aby ste namiesto tohto lieku užili iný liek. Rasilez sa neodporúča na začiatku tehotenstva a nemal by sa užívať, ak ste tehotná viac ako 3 mesiace. , pretože môže spôsobiť vážne poškodenie vášho dieťaťa, ak sa používa po treťom mesiaci tehotenstva.
Dojčenie: Ak dojčíte alebo sa chystáte začať dojčiť, povedzte to svojmu lekárovi. Tento liek sa neodporúča ženám, ktoré dojčia a váš lekár vám môže zvoliť inú liečbu, ak chcete dojčiť.
Vedenie vozidla a obsluha strojov
Tento liek vám môže spôsobovať závraty, čo môže mať vplyv na vašu schopnosť koncentrácie. Predtým, ako budete viesť vozidlo, obsluhovať stroje alebo vykonávať iné činnosti, ktoré si vyžadujú koncentráciu, mali by ste poznať svoju reakciu na účinky tohto lieku.
Dávka, spôsob a čas podávania Ako používať Rasilez: Dávkovanie
Vždy užívajte tento liek presne tak, ako vám povedal váš lekár. Ak máte pochybnosti, poraďte sa so svojim lekárom alebo lekárnikom.
Tí, ktorí majú vysoký krvný tlak, často nevšimnú žiadne známky tohto problému. Mnohí sa cítia celkom normálne. Na dosiahnutie najlepších výsledkov a zníženie rizika vedľajších účinkov je veľmi dôležité, aby ste užívali tento liek presne podľa pokynov lekára. Schôdzky s lekárom si nechajte, aj keď sa cítite dobre.
Začiatočná dávka je obvykle jedna 150 mg tableta jedenkrát denne. Účinok znižujúci krvný tlak sa dostaví do dvoch týždňov od začiatku terapie.
Na základe vašej reakcie na liečbu vám lekár môže predpísať vyššiu dávku jednej 300 mg tablety jedenkrát denne. Váš lekár vám môže predpísať tento liek spolu s inými liekmi používanými na liečbu vysokého krvného tlaku.
Spôsob podávania
Tabletu užite vcelku a zapite trochou vody. Tento liek musíte užívať jedenkrát denne, vždy s jedlom alebo vždy bez jedla, najlepšie každý deň v rovnakom čase. Musíte si vytvoriť pohodlný denný rozvrh, aby ste liek užívali každý deň rovnako, pričom rešpektujete načasovanie vašich jedál. Vyhnite sa užívaniu tohto lieku spolu s ovocnou šťavou a / alebo nápojmi obsahujúcimi rastlinné extrakty (vrátane bylinných infúzií). Počas liečby môže váš lekár upraviť dávku podľa reakcie vášho krvného tlaku.
Ak zabudnete užiť Rasilez
Ak zabudnete užiť dávku tohto lieku, vezmite si ju hneď, ako si spomeniete, a potom užite ďalšiu dávku vo zvyčajnom čase. Ak sa však už blíži čas na ďalšiu dávku, môžete užiť nasledujúcu tabletu vo zvyčajnom čase. Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.
Predávkovanie Čo robiť, ak ste užili príliš veľa Rasilezu
Ak ste omylom užili príliš veľa tabliet tohto lieku, ihneď kontaktujte svojho lekára. Možno bude potrebovať lekársku pomoc.
Vedľajšie účinky Aké sú vedľajšie účinky lieku Rasilez
Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.
Niektoré vedľajšie účinky môžu byť závažné (frekvencia neznáma):
niektorí pacienti hlásili závažné vedľajšie účinky. Okamžite povedzte svojmu lekárovi, ak sa u vás vyskytne čokoľvek z nasledujúceho:
závažná alergická reakcia s príznakmi ako je vyrážka, svrbenie, opuch tváre alebo pier alebo jazyka, ťažkosti s dýchaním, závrat.
Možné vedľajšie účinky
Časté (môžu postihnúť až 1 z 10 ľudí): hnačka, bolesť kĺbov (artralgia), vysoké hladiny draslíka v krvi, závraty.
Menej časté (môžu postihnúť až 1 zo 100 ľudí): kožná vyrážka (môže byť tiež znakom alergických reakcií alebo angioedému - pozri nižšie uvedené vedľajšie účinky po „Zriedkavom“), problémy s obličkami vrátane akútneho zlyhania obličiek (závažné zníženie množstva moču) , opuch rúk, členkov alebo chodidiel (periférny edém), závažné kožné reakcie (toxická epidermálna nekrolýza a / alebo reakcie ústnej sliznice - začervenanie kože, pľuzgiere na perách, očiach alebo v ústach, olupovanie kože, horúčka), nízky krvný tlak, búšenie srdca, kašeľ, svrbenie, svrbivá vyrážka (žihľavka), zvýšené hodnoty pečeňových (pečeňových) enzýmov.
Zriedkavé (môžu postihnúť až 1 z 1 000 ľudí): zvýšenie hladiny kreatinínu v krvi, zníženie hladiny hemoglobínu v krvi (anémia), zníženie hladiny červených krviniek, začervenanie kože (erytém).
Neznáme (frekvenciu nemožno odhadnúť z dostupných údajov): pocit točenia hlavy, nízke hladiny sodíka v krvi, dýchavičnosť, nevoľnosť, vracanie, prejavy problémov s pečeňou (nevoľnosť, strata chuti do jedla, tmavý moč alebo zožltnutie pokožky a oči).
Ak sa ktorýkoľvek z týchto účinkov vyskytne vážne, poraďte sa so svojím lekárom.Možno budete musieť zastaviť Rasilez.
Hlásenie vedľajších účinkov
Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo prostredníctvom národného systému hlásenia. Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.
Expirácia a retencia
Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.
Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuli a blistri. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 ° C.
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.
Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Pomáha to chrániť životné prostredie.
Ďalšie informácie
Čo Rasilez obsahuje
- Účinnou látkou je aliskiren (ako hemifumarát). Rasilez 150 mg filmom obalené tablety obsahujú 150 mg aliskirenu a Rasilez 300 mg filmom obalené tablety obsahujú 300 mg aliskirenu.
- Ďalšie zložky sú krospovidón, hypromelóza, magnéziumstearát, makrogol, mikrokryštalická celulóza, povidón, bezvodý koloidný oxid kremičitý, mastenec, oxid titaničitý (E 171), čierny oxid železitý (E 172), červený oxid železitý (E 172).
Ako vyzerá Rasilez a obsah balenia
Rasilez 150 mg filmom obalené tablety sú svetlo ružové, bikonvexné, okrúhle tablety s vyrazeným „IL“ na jednej strane a „NVR“ na druhej strane.
300 mg filmom obalené tablety Rasilez sú svetlo červené, bikonvexné, oválne tablety, s vyrazenými písmenami „IU“ na jednej strane a „NVR“ na druhej strane.
Rasilez 150 mg filmom obalené tablety sú dostupné v nasledujúcich veľkostiach balenia:
- Jednotlivé balenia obsahujúce 7, 14, 28, 30, 50, 56, 90 alebo 98 tabliet
- Jednotlivé balenia obsahujúce 56 x 1 tabletu v perforovaných blistroch s jednotlivou dávkou
- Spoločné balenia obsahujúce 84 (3x28), 98 (2x49) alebo 280 (20x14) tabliet
- Balenia obsahujúce 98 (2x49x1) tabliet v perforovaných blistroch s jednotlivou dávkou
300 mg filmom obalené tablety Rasilez sú dostupné v nasledujúcich veľkostiach balenia:
- Jednotlivé balenia obsahujúce 7, 14, 28, 30, 50, 56, 90 alebo 98 tabliet
- Jednotlivé balenia obsahujúce 56 x 1 tabletu v perforovaných blistroch s jednotlivou dávkou
- Spoločné balenia obsahujúce 84 (3x28), 90 (3x30), 98 (2x49) alebo 280 (20x14) tabliet
- Balenia obsahujúce 98 (2x49x1) tabliet v perforovaných blistroch s jednotlivou dávkou.
Nie všetky balenia môžu byť dostupné vo vašej krajine.
Zdrojový leták: AIFA (Talianska agentúra pre lieky). Obsah zverejnený v januári 2016. Súčasné informácie nemusia byť aktuálne.
Aby ste mali prístup k najaktuálnejšej verzii, odporúča sa navštíviť webovú stránku AIFA (Talianska agentúra pre lieky). Vylúčenie zodpovednosti a užitočné informácie.
01.0 NÁZOV LIEKU
TABLETY RASILEZ HCT 150 MG / 12,5 MG potiahnuté filmom
02.0 KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá filmom obalená tableta obsahuje 150 mg aliskirenu (ako hemifumarát) a 12,5 mg hydrochlorotiazidu.
Pomocné látky so známymi účinkami:
Jedna tableta obsahuje 25 mg laktózy (ako monohydrát) a 24,5 mg pšeničného škrobu.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
03.0 LIEKOVÁ FORMA
Filmom obalená tableta
Biele, bikonvexné, oválne filmom obalené tablety s vyrazeným „LCI“ na jednej strane a „NVR“ na druhej strane.
04.0 KLINICKÉ INFORMÁCIE
04.1 Terapeutické indikácie
Liečba esenciálnej hypertenzie u dospelých.
Rasilez HCT je indikovaný u pacientov, ktorých krvný tlak nie je dostatočne kontrolovaný samotným aliskirenom alebo hydrochlorotiazidom.
Rasilez HCT je indikovaný ako substitučná terapia u pacientov adekvátne kontrolovaných aliskirenom a hydrochlorotiazidom, podávaných súbežne, v rovnakej dávke ako kombinácia.
04.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Dávkovanie
Odporúčaná dávka Rasilezu HCT je jedna tableta jedenkrát denne.
Antihypertenzívny účinok sa do značnej miery prejaví do 1 týždňa a maximálny účinok sa zvyčajne prejaví do 4 týždňov.
Dávkovanie u pacientov nedostatočne kontrolovaných samotným aliskirenom alebo hydrochlorotiazidom
Pred prechodom na fixnú kombináciu sa odporúča identifikovať účinnú dávku každej z týchto dvoch zložiek. Ak je to klinicky vhodné, je možné zvážiť priamy prechod z monoterapie na fixnú kombináciu.
Rasilez HCT 150 mg / 12,5 mg sa môže podávať pacientom, u ktorých sa nedosiahne adekvátna kontrola krvného tlaku samotným aliskirenom 150 mg alebo hydrochlorotiazidom 12,5 mg.
Ak sa kontrola krvného tlaku nedosiahne po 2-4 týždňoch terapie, dávku je možné zvýšiť na maximum Rasilez HCT 300 mg / 25 mg denne. Dávkovanie má byť individuálne a upravené podľa klinickej odpovede pacienta.
Dávkovanie ako substitučná terapia
Pacienti, ktorí sú liečení aliskirenom a hydrochlorotiazidom ako samostatnými tabletami, môžu byť pohodlne prevedení na fixnú kombinovanú tabletu Rasilez HCT obsahujúcu rovnakú dávku účinných látok.
Špeciálne populácie
Porucha funkcie obličiek
Vzhľadom na hydrochlorotiazidovú zložku je použitie Rasilezu HCT kontraindikované u pacientov s anúriou a u pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek (glomerulárna filtrácia (GFR) 2). U pacientov s poškodením funkcie obličiek nie je potrebná žiadna úprava začiatočnej dávky. až stredne závažné (pozri časti 4.4 a 5.2).
Poškodenie funkcie pečene
Rasilez HCT je kontraindikovaný u pacientov s ťažkým poškodením funkcie pečene a má sa používať s opatrnosťou u pacientov s ľahkým až stredne ťažkým poškodením funkcie pečene alebo u pacientov s progresívnym ochorením pečene. U pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene nie je potrebná žiadna úprava úvodnej dávky (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.2).
Starší ľudia (nad 65 rokov)
U starších pacientov je odporúčaná počiatočná dávka aliskirenu 150 mg. U väčšiny starších pacientov nebolo pozorované žiadne ďalšie klinicky významné zníženie krvného tlaku so zvýšením dávky na 300 mg.
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť Rasilezu HCT u detí mladších ako 18 rokov neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Spôsob podávania
Perorálne použitie. Tablety sa majú prehltnúť celé a zapiť trochou vody. Rasilez HCT sa má užívať s ľahkým jedlom raz denne, najlepšie každý deň v rovnakom čase. Súbežné podávanie s ovocnou šťavou a / alebo nápojmi obsahujúcimi rastlinné extrakty (vrátane bylinných infúzií) ( pozri časť 4.5).
04.3 Kontraindikácie
• Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1 alebo na iné deriváty sulfónamidu.
• História angioedému s aliskirenom.
• Dedičný alebo idiopatický angioedém.
• Druhý a tretí trimester gravidity (pozri časť 4.6).
• Anúria.
• Závažné poškodenie funkcie obličiek (GFR 2).
• Hyponatrémia, hyperkalcémia, symptomatická hyperurikémia a refraktérna hypokaliémia.
• Ťažké poškodenie funkcie pečene.
• Súbežné používanie aliskirenu s cyklosporínom a itrakonazolom, dvoma silnými inhibítormi P-glykoproteínu (P-gp) a s inými silnými inhibítormi P-gp (napr. Chinidín), je kontraindikované (pozri časť 4.5).
• Súbežné používanie Rasilezu HCT s ACEI alebo ARB je kontraindikované u pacientov s diabetes mellitus alebo poruchou funkcie obličiek (GFR 2) (pozri časti 4.5 a 5.1).
04.4 Špeciálne upozornenia a vhodné opatrenia pri používaní
Všeobecné informácie
V prípade závažnej a pretrvávajúcej hnačky sa má liečba Rasilez HCT prerušiť (pozri časť 4.8).
Dvojitá blokáda systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS)
U citlivých osôb bola hlásená hypotenzia, synkopa, mŕtvica, hyperkaliémia a znížená funkcia obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek), najmä v prípade kombinácie liekov ovplyvňujúcich tento systém (pozri časť 5.1). Dvojitá blokáda RAAS podávaním aliskirenu s ACEI alebo ARB sa preto neodporúča. Ak je dvojbloková terapia považovaná za absolútne nevyhnutnú, mala by byť vykonaná iba pod dohľadom odborníka a za dôsledného a častého monitorovania funkcie obličiek, elektrolytov a krvného tlaku.
Zástava srdca
Aliskiren sa má používať s opatrnosťou u pacientov s ťažkým kongestívnym srdcovým zlyhaním (funkčná trieda III-IV New York Heart Association (NYHA)) (pozri časť 5.1). Rasilez HCT sa má používať s opatrnosťou u pacientov so srdcovým zlyhaním kvôli obmedzeným údajom o bezpečnosti a účinnosti.
Aliskiren sa má používať s opatrnosťou u pacientov so srdcovým zlyhaním liečených furosemidom alebo torasemidom (pozri časť 4.5).
Riziko symptomatickej hypotenzie
Po zahájení liečby Rasilezom HCT sa môže vyskytnúť symptomatická hypotenzia v nasledujúcich prípadoch:
• Pacienti s ťažkou depléciou vody alebo sodíka (napr. Pacienti s vysokodávkovou diuretickou liečbou) alebo
• Kombinované používanie aliskirenu s inými liekmi, ktoré ovplyvňujú RAAS.
Deplécia objemu alebo sodíka sa má upraviť pred začatím podávania Rasilezu HCT alebo liečby zahájenej pod prísnym lekárskym dohľadom.
Nerovnováha elektrolytov
Liečba Rasilezom HCT sa má začať až po úprave hypokaliémie a akejkoľvek sprievodnej hypomagneziémie. Tiazidové diuretiká môžu vyvolať novovzniknutú "hypokaliémiu alebo zhoršiť už existujúcu hypokaliémiu. Tiazidové diuretiká sa majú podávať opatrne pacientom s ochoreniami, ktoré vedú k zvýšeným stratám draslíka, ako sú nefropatie plytvajúce soľou a prerenálne (kardiogénne) poruchy." Ak sa počas liečby hydrochlorotiazidom vyvinie hypokaliémia, liečba Rasilezom HCT sa má ukončiť, až kým sa stabilizuje rovnováha draslíka. Aj keď sa pri použití tiazidových diuretík môže vyvinúť hypokaliémia, súbežná liečba aliskirenom môže znížiť hypokaliémiu vyvolanú diuretikami. Riziko hypokaliémie je väčšia u pacientov s cirhózou pečene, u pacientov s bohatou diurézou, u pacientov s nedostatočným perorálnym príjmom elektrolytov a u pacientov súbežne liečených kortikosteroidmi alebo hormónmi adrenokortikotropného ( ACTH) (pozri časti 4.5 a 4.8).
Naopak, po uvedení lieku na trh bolo pri aliskirene pozorované zvýšenie draslíka v sére, čo sa môže zhoršiť pri použití v kombinácii s inými látkami pôsobiacimi na RAAS alebo s nesteroidnými protizápalovými liekmi (NSAID). V súlade so štandardnou lekárskou praxou, ak sa súbežné podávanie považuje za nevyhnutné, odporúča sa pravidelné hodnotenie funkcie obličiek vrátane sérových elektrolytov (pozri časti 4.5 a 4.8).
Tiazidové diuretiká môžu vyvolať „hyponatriémiu s novým nástupom“ a „hypochloremickú alkalózu“ alebo zhoršiť už existujúcu hyponatriémiu. Bola pozorovaná hyponatrémia sprevádzaná neurologickými príznakmi (nauzea, progresívna dezorientácia, apatia). Liečba hydrochlorotiazidom sa má začať iba po úprave už existujúcej hyponatriémie. V prípade závažnej alebo rýchlo sa vyskytujúcej hyponatriémie počas liečby Rasilezom HCT sa má liečba prerušiť, kým sa natrémia normalizuje.
Neexistuje žiadny dôkaz, že Rasilez HCT znižuje alebo bráni hyponatriémii vyvolanej diuretikami. Nedostatok chloridu je zvyčajne mierny a zvyčajne nevyžaduje liečbu.
Všetci pacienti liečení tiazidovými diuretikami by mali byť pravidelne monitorovaní z dôvodu nerovnováhy elektrolytov, najmä draslíka, sodíka a horčíka.
Tiazidy znižujú vylučovanie vápnika močom a pri absencii známych porúch metabolizmu vápnika môžu spôsobiť prerušované a mierne zvýšenie vápnika v sére. Rasilez HCT je kontraindikovaný u pacientov s hyperkalciémiou a má sa používať iba po úprave už existujúcej hyperkalcémie. Rasilez HCT sa má vysadiť, ak sa počas liečby vyvinie hyperkalcémia. Počas liečby tiazidmi sa majú pravidelne monitorovať hladiny vápnika v sére. Výrazná hyperkalciémia môže naznačovať latentný hyperparatyreoidizmus. Podávanie tiazidov sa má najskôr prerušiť., Aby sa vykonali testy funkcie prištítnych teliesok.
Poškodenie funkcie obličiek a transplantácia obličky
Tiazidové diuretiká môžu u pacientov s chronickým ochorením obličiek vyvolať azotémiu. Keď sa Rasilez HCT používa u pacientov s poruchou funkcie obličiek, odporúča sa pravidelné monitorovanie sérových elektrolytov vrátane draslíka, kreatinínu a hladín kyseliny močovej v sére. Rasilez HCT je kontraindikovaný u pacientov so závažným porucha funkcie obličiek, anúria (pozri časť 4.3).
U pacientov s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek (GFR ≥ 30 ml / min / 1,73 m2) nie je potrebná žiadna úprava dávky.
Nie sú skúsenosti s podávaním Rasilezu HCT pacientom, ktorí nedávno podstúpili transplantáciu obličky.
Rovnako ako u iných liekov pôsobiacich na RAAS, je potrebná opatrnosť pri podávaní aliskirenu v prítomnosti stavov predisponujúcich k poruche funkcie obličiek, ako je hypovolémia (napr. Spôsobená krvácaním, ťažkou alebo dlhotrvajúcou hnačkou, dlhodobým vracaním atď.), Srdcovým ochorením , ochorenie pečene, diabetes mellitus alebo ochorenie obličiek. Po uvedení lieku na trh bolo u rizikových pacientov liečených aliskirenom hlásené akútne zlyhanie obličiek, ktoré je reverzibilné po prerušení liečby. V prípade akýchkoľvek prejavov renálnej insuficiencie sa má liečba aliskirenom okamžite prerušiť.
Poškodenie funkcie pečene
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o Rasileze HCT u pacientov s poruchou funkcie pečene. Rasilez HCT je kontraindikovaný u pacientov s ťažkým poškodením funkcie pečene a má sa používať s opatrnosťou u pacientov s ľahkým až stredne ťažkým poškodením funkcie pečene alebo s progresívnym ochorením pečene. U pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene nie je potrebná žiadna úprava úvodnej dávky (pozri časti 4.2, 4.3 a 5.2).
Stenóza aortálnej a mitrálnej chlopne, obštrukčná hypertrofická kardiomyopatia
Rovnako ako u iných vazodilatátorov je potrebná osobitná opatrnosť u pacientov s aortálnou a mitrálnou stenózou alebo obštrukčnou hypertrofickou kardiomyopatiou.
Stenóza renálnej artérie a renovaskulárna hypertenzia
Z kontrolovaných klinických štúdií nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití Rasilezu HCT u pacientov s jednostrannou alebo obojstrannou stenózou renálnej artérie alebo stenózou jednej obličky. Avšak ako u iných liekov, ktoré ovplyvňujú RAAS, existuje zvýšené riziko zlyhania obličiek, vrátane akútneho zlyhania obličiek, keď sú pacienti so stenózou renálnej artérie liečení aliskirenom. Preto je u týchto pacientov potrebná opatrnosť. zlyhanie, liečbu treba ukončiť.
Anafylaktické reakcie a angioedém
Po uvedení lieku na trh boli počas liečby aliskirenom pozorované anafylaktické reakcie (pozri časť 4.8). Rovnako ako u iných liekov, ktoré ovplyvňujú RAAS, bol u pacientov liečených aliskirenom hlásený angioedém alebo symptómy naznačujúce angioedém (opuch tváre). pery, hrdlo a / alebo jazyk).
Percento týchto pacientov malo v anamnéze angioedém alebo symptómy naznačujúce angioedém, ktoré v niektorých prípadoch sprevádzali používanie iných liekov potenciálne spôsobujúcich angioedém, vrátane blokátorov RAAS (inhibítorov enzýmu konvertujúceho angiotenzín alebo blokátorov receptora angiotenzínu) (pozri časť 4.8).
Po uvedení aliskirenu v kombinácii s ACEI a / alebo ARB bol po uvedení lieku na trh hlásený angioedém a reakcie podobné angioedému (pozri časť 4.8).
Osobitná opatrnosť je potrebná u pacientov s predispozíciou k precitlivenosti.
U pacientov s anamnézou angioedému môže byť počas liečby aliskirenom zvýšené riziko vzniku angioedému (pozri časti 4.3 a 4.8). Preto je pri predpisovaní aliskirenu pacientom s anamnézou angioedému potrebná opatrnosť a títo pacienti majú byť počas liečby starostlivo sledovaní (pozri časť 4.8), obzvlášť na začiatku liečby.
V prípade výskytu anafylaktických reakcií alebo angioedému sa má Rasilez HCT okamžite vysadiť a má sa začať vhodná terapia, ako aj monitorovanie až do úplného a trvalého vymiznutia nástupných znakov a symptómov. Pacientov treba upozorniť, aby hlásili svojmu lekárovi akékoľvek príznaky naznačujúce alergické reakcie, najmä ťažkosti s dýchaním alebo prehĺtaním, opuch tváre, končatín, očí, pier alebo jazyka. Ak dôjde k postihnutiu jazyka, hlasiviek alebo hrtana, treba podať adrenalín. Okrem toho je potrebné prijať potrebné opatrenia na udržanie priechodnosti dýchacích ciest.
Systémový lupus erythematosus
Ukázalo sa, že tiazidové diuretiká vrátane hydrochlorotiazidu zhoršujú alebo aktivujú systémový lupus erythematosus.
Účinky na metabolizmus a endokrinný systém
Tiazidové diuretiká, vrátane hydrochlorotiazidu, môžu narušiť toleranciu glukózy a zvýšiť hladiny cholesterolu a triglyceridov a kyseliny močovej v sére. U diabetických pacientov môže byť potrebná úprava dávky inzulínu alebo perorálnych hypoglykemických liekov.
Vzhľadom na hydrochlorotiazidovú zložku je Rasilez HCT kontraindikovaný pri symptomatickej hyperurikémii (pozri časť 4.3). Hydrochlorotiazid môže zvýšiť hladiny kyseliny močovej v sére v dôsledku zníženého klírensu kyseliny močovej a môže spôsobiť alebo zhoršiť hyperurikémiu, ako aj vyvolať dnu u predisponovaných pacientov.
Tiazidy znižujú vylučovanie vápnika močom a pri absencii známych porúch metabolizmu vápnika môžu spôsobiť mierne a prerušované zvýšenie vápnika v sére. Rasilez HCT je kontraindikovaný u pacientov s hyperkalciémiou a má sa používať iba po úprave už existujúcej hyperkalcémie. Rasilez HCT sa má vysadiť, ak sa počas liečby vyvinie hyperkalciémia. Počas liečby tiazidmi sa majú pravidelne monitorovať hladiny vápnika v sére. Výrazná hyperkalcémia môže byť dôkazom latentnej hyperparatyreózy. Podávanie tiazidov sa má najskôr prerušiť. Aby sa vykonali testy funkcie prištítnych teliesok.
Fotosenzitivita
Počas liečby tiazidovými diuretikami boli hlásené prípady fotosenzitívnych reakcií (pozri časť 4.8). Ak sa počas liečby Rasilezom HCT vyskytnú fotosenzitívne reakcie, odporúča sa liečbu prerušiť. Ak sa považuje za nevyhnutné pokračovať v podávaní diuretík, odporúča sa chrániť časti vystavené slnku alebo umelým lúčom UVA.
Akútny glaukóm s uzavretým uhlom
Hydrochlorotiazid, sulfónamid, je spájaný s idiosynkratickou reakciou, ktorá má za následok prechodnú akútnu krátkozrakosť a akútny glaukóm s úzkym uhlom. Medzi symptómy patrí akútny nástup zníženej zrakovej ostrosti alebo bolesť očí a zvyčajne sa vyskytujú v priebehu niekoľkých hodín až týždňov od začiatku liečby. Neliečené akútne uzavretie uhla glaukóm môže viesť k trvalej strate zraku. Primárna liečba je najrýchlejšie možné prerušenie podávania hydrochlorotiazidu. V prípade krvného tlaku môže byť potrebné zvážiť okamžitú lekársku alebo chirurgickú liečbu. vnútroočný tlak nie je kontrolovaný. Rizikové faktory vzniku glaukómu s ostrým uhlom môžu zahŕňať anamnéza alergie na sulfónamidy alebo penicilín.
Generál
V prípade závažnej a pretrvávajúcej hnačky sa má liečba Rasilez HCT prerušiť.
Ako každé antihypertenzívum, nadmerné zníženie krvného tlaku u pacientov s ischemickou chorobou srdca alebo ischemickým kardiovaskulárnym ochorením môže spôsobiť infarkt myokardu alebo cievnu mozgovú príhodu.
Reakcie z precitlivenosti na hydrochlorotiazid sa môžu vyskytnúť u všetkých pacientov, ale častejšie sa vyskytujú u pacientov s alergiou a astmou.
Pomocné látky
Rasilez HCT obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie galaktózy, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie by nemali užívať tento liek.
Rasilez HCT obsahuje pšeničný škrob. Tento liek možno podať ľuďom s celiakiou. Ľudia s alergiou na pšenicu (okrem celiakie) by nemali užívať tento liek.
04.5 Interakcie s inými liekmi a iné formy interakcie
Informácie o interakciách Rasilez HCT
Lieky ovplyvňujúce hladiny draslíka v sére: Účinok hydrochlorotiazidu znižujúci draslík je zoslabený účinkom aliskirenu šetriaceho draslík. Ďalšie kaliuretické diuretiká, kortikosteroidy, laxatíva, adrenokortikotropný hormón (ACTH), amfotericín, karbenoxolon, penicilín G, deriváty kyseliny salicylovej). Naopak, súbežné používanie iných liekov pôsobiacich na RAAS, NSAID alebo liekov, ktoré zvyšujú hladiny draslíka v sére (napr. Draslík šetriace diuretiká, doplnky draslíka, náhrady solí obsahujúcich draslík, heparín) môže viesť k zvýšeniu hladiny draslíka v sére. odporúča sa, ak je potrebné súbežné použitie s činidlom, ktoré mení sérové hladiny draslíka (pozri časti 4.4 a 5.1).
Lieky ovplyvnené zmenami draslíka v sére: Keď sa Rasilez HCT podáva s liekmi ovplyvnenými zmenami sérového draslíka (napr. Digitalisové glukozidy, antiarytmiká), odporúča sa pravidelné monitorovanie sérového draslíka.
Nesteroidné protizápalové lieky (NSAID), vrátane selektívnych inhibítorov cyklooxygenázy 2 (inhibítory COX-2), kyseliny acetylsalicylovej a neselektívnych NSAID: Rovnako ako ostatné látky pôsobiace na RAAS, NSAID môžu znížiť antihypertenzívny účinok aliskirenu. NSAID môžu tiež oslabiť diuretický a antihypertenzívny účinok hydrochlorotiazidu.
U niektorých pacientov s poruchou funkcie obličiek (dehydratovaní pacienti alebo starší pacienti) môže súbežné podávanie aliskirenu a hydrochlorotiazidu spolu s NSAID viesť k ďalšiemu zhoršeniu funkcie obličiek vrátane možného akútneho zlyhania obličiek, ktoré je zvyčajne reverzibilné. Kombinácia Rasilezu HCT s NSAID preto vyžaduje opatrnosť, najmä u starších pacientov.
Iné antihypertenzíva: Antihypertenzívny účinok Rasilezu HCT môže byť zosilnený súbežným užívaním iných antihypertenzív.
Ďalšie informácie o interakciách s aliskirenom
Kontraindikované (pozri časť 4.3)
Silné inhibítory P-glykoproteínu (P-gp)
Štúdia interakcií s jednorazovou dávkou vykonaná na zdravých dobrovoľníkoch ukázala, že cyklosporín (200 a 600 mg) zvyšuje Cmax aliskirenu 75 mg približne 2,5-násobne a „AUC približne 5-násobne“. Zvýšenie môže byť väčšie ako vyššie dávky aliskiren. U zdravých dobrovoľníkov itrakonazol (100 mg) zvyšuje AUC a Cmax aliskirenu (150 mg) 6,5-násobne a 5,8-násobne. Preto je súbežné používanie aliskirenu a silných inhibítorov P-gp kontraindikované (pozri časť 4.3).
Neodporúča sa (pozri časť 4.2)
Ovocná šťava a nápoje s obsahom rastlinných výťažkov
Podanie ovocnej šťavy a aliskirenu malo za následok zníženie AUC a Cmax aliskirenu. Súbežné podávanie grapefruitovej šťavy s aliskirenom 150 mg viedlo k 61% zníženiu AUC aliskirenu a súbežné podávanie s aliskirenom 300 mg viedlo k 38% zníženiu súbežné podávanie pomarančovej alebo jablkovej šťavy s aliskirenom 150 mg viedlo k 62% zníženiu AUC aliskirenu alebo 63% k zníženiu „AUC aliskirenu“. Je možné, že toto zníženie je dôsledkom k inhibícii vychytávania aliskirenu sprostredkovanej polypeptidmi transportujúcimi organické anióny spôsobenou zložkami ovocnej šťavy v gastrointestinálnom trakte. " Ovocný džús by sa preto nemal užívať spolu s Rasilezom HCT z dôvodu rizika terapeutického zlyhania. Vplyv nápojov z bylinných extraktov (vrátane bylinných infúzií) na absorpciu aliskirenu sa neskúmal. Zlúčeniny potenciálne inhibujúce absorpciu aliskirenu sprostredkovanú polypeptidmi nesúcimi organické anióny sú však široko zastúpené v ovocí, zelenine a mnohých ďalších rastlinných produktoch. Preto by sa nápoje obsahujúce rastlinné extrakty, vrátane bylinných infúzií, nemali konzumovať spolu s Rasilez HCT.
Dvojitá blokáda RAAS aliskirenom, ARB alebo ACEI
Údaje z klinických štúdií ukázali, že duálna blokáda RAAS kombinovaným použitím ACEI, ARB alebo aliskirenu je spojená s vyššou frekvenciou nežiaducich účinkov, ako je hypotenzia, cievna mozgová príhoda, hyperkaliémia a znížená funkcia obličiek (vrátane renálnej insuficiencie). Akútna oblička) v porovnaní s použitím jediného činidla aktívneho v systéme RAAS (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.1).
Súbežné používanie vyžaduje opatrnosť
Interakcie s P-gp
Z predklinických štúdií sa zistilo, že MDR1 / Mdr1a / 1b (P-gp) je hlavným efluxným systémom zapojeným do intestinálnej absorpcie a biliárnej exkrécie aliskirenu. V klinickej štúdii rifampicín, ktorý je induktorom P-gp, znížil biologickú dostupnosť aliskirenu približne o 50%. Iné induktory P-gp (ľubovník bodkovaný) môžu znížiť biologickú dostupnosť aliskirenu. Aj keď to nebolo skúmané pre aliskiren, je známe, že P-gp tiež kontroluje absorpciu rôznych substrátov v tkanivách a inhibítory P-gp môžu zvýšiť pomery koncentrácie v tkanive a plazme. Hladiny v tkanivách je možné zvýšiť inhibítormi P-gp vo väčšej miere ako plazmatické hladiny Potenciál liekových interakcií v mieste P-gp pravdepodobne závisí od stupňa inhibície tohto transportéra.
Stredne silné inhibítory P-gp
Súbežné podávanie ketokonazolu (200 mg) alebo verapamilu (240 mg) a aliskirenu (300 mg) viedlo k 76% alebo 97% zvýšeniu AUC aliskirenu. Zmena plazmatických hladín aliskirenu v prítomnosti ketokonazolu alebo verapamilu sa očakáva v rozsahu, ktorý by sa dosiahol, keby sa dávka aliskirenu zdvojnásobila; dávky aliskirenu až 600 mg, čo je dvojnásobok maximálnej odporúčanej terapeutickej dávky, boli v kontrolovaných klinických štúdiách dobre tolerované. Predklinické štúdie naznačujú, že súbežné podávanie aliskirenu a ketokonazolu zvyšuje gastrointestinálnu absorpciu aliskirenu a znižuje jeho vylučovanie žlčou. Preto je pri podávaní aliskirenu s ketokonazolom, verapamilom alebo inými stredne silnými inhibítormi P-gp (klaritromycín, telitromycín, erytromycín, amiodarón) potrebná opatrnosť.
Lieky, ktoré menia hladinu draslíka v sére
Súbežné používanie iných liekov pôsobiacich na RAAS, NSAID alebo liekov, ktoré zvyšujú hladiny draslíka v sére (napr. Diuretiká šetriace draslík, doplnky draslíka, náhrady solí obsahujúcich draslík, heparín) môže viesť k zvýšeniu hladiny draslíka v sére. ak je nevyhnutné súbežné použitie s činidlom, ktoré mení hladiny draslíka v sére.
Nesteroidné protizápalové lieky (NSAID)
Rovnako ako ostatné látky pôsobiace na RAAS môžu NSAID znižovať antihypertenzívny účinok aliskirenu. U niektorých pacientov s poruchou funkcie obličiek (dehydratovaní pacienti alebo starší pacienti) môže súbežné podávanie aliskirenu a NSAID viesť k ďalšiemu zhoršeniu funkcie obličiek., Vrátane možných akútne zlyhanie obličiek, ktoré je zvyčajne reverzibilné. Preto si kombinácia aliskirenu s NSAID vyžaduje opatrnosť, najmä u starších pacientov.
Furosemid a torasemid
Perorálne súbežné podávanie aliskirenu a furosemidu nezmenilo farmakokinetiku aliskirenu, ale znížilo expozíciu furosemidu o 20-30% (účinok aliskirenu na intramuskulárny alebo intravenózny furosemid sa neskúmal). Po viacnásobných dávkach furosemidu (60 mg / deň) podávaných súbežne s aliskirenom (300 mg / deň) pacientom so srdcovým zlyhaním sa vylučovanie sodíka močom počas prvých 4 hodín znížilo o 31%, respektíve o 24%. v porovnaní so samotným furosemidom. Priemerná hmotnosť pacientov súbežne liečených furosemidom a aliskirenom 300 mg (84,6 kg) bola väčšia ako hmotnosť pacientov liečených samotným furosemidom (83,4 kg). aliskiren 150 mg / deň malé zmeny vo farmakokinetike a účinnosti furosemidu.
Dostupné klinické údaje nenaznačujú použitie vyšších dávok torasemidu po súbežnom podávaní s aliskirenom. Je známe, že renálne vylučovanie torasemidu je sprostredkované transportérmi organických aniónov (OAT). Aliskiren sa minimálne vylučuje obličkami a iba 0,6% dávky sa po perorálnom podaní vylúči do moču (pozri časť 5.2). Pretože aliskiren Ukázalo sa, že je substrátom pre organický aniónový transportný polypeptid 1A2 (OATP1A2) (pozri interakciu s inhibítormi organického aniónového transportného polypeptidu (OATP)), aliskiren môže znižovať plazmatickú expozíciu torasemidu prostredníctvom „interferencie s absorpčným procesom.
U pacientov liečených aliskirenom aj perorálnym furosemidom alebo torasemidom sa preto odporúča sledovať účinky furosemidu alebo torasemidu pri začatí a úprave terapie furosemidom, torasemidom alebo aliskirenom, aby sa predišlo zmenám objemu extracelulárnej tekutiny a možným situáciám. Objemové preťaženie ( pozri časť 4.4).
Warfarín
Účinok aliskirenu na farmakokinetiku warfarínu nebol hodnotený.
Interakcie s jedlom
Ukázalo sa, že jedlá (s nízkym alebo vysokým obsahom tuku) podstatne znižujú absorpciu aliskirenu (pozri časť 4.2). Dostupné klinické údaje nenaznačujú aditívny účinok rôznych typov potravín a / alebo nápojov, avšak potenciál znižovania biologickej dostupnosti aliskirenu v dôsledku tohto aditívneho účinku nebol študovaný, a preto ich nemožno vylúčiť. Je potrebné vyhnúť sa súbežnému podávaniu aliskirenu s ovocnou šťavou alebo nápojmi obsahujúcimi rastlinné extrakty, vrátane bylinných infúzií.
Žiadna interakcia
• Medzi látky skúmané v klinických farmakokinetických štúdiách patria acenokumarol, atenolol, celekoxib, pioglitazón, alopurinol, izosorbid-5-mononitrát a hydrochlorotiazid. Neboli zistené žiadne interakcie.
• Súbežné podávanie aliskirenu a metformínu (~ 28%), amlodipínu (↑ 29%) alebo cimetidínu (↑ 19%) viedlo k zmene Cmax alebo AUC aliskirenu o 20%až 30%pri podávaní atorvastatínu, ustálený stav AUC a Cmax aliskirenu sa zvýšil o 50%. Súbežné podávanie aliskirenu nemá významný vplyv na farmakokinetiku atorvastatínu, metformínu alebo amlodipínu. Preto nie je potrebná úprava dávky aliskirenu alebo týchto súbežne podávaných liekov.
• Biologická dostupnosť digoxínu a verapamilu môže byť aliskirenom mierne znížená.
• Interakcie s cytochrómom P450 (CYP450)
Aliskiren neinhibuje izoenzýmy CYP450 (CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 3A). Aliskiren neindukuje CYP3A4. Preto sa neočakávajú vplyvy aliskirenu na systémovú expozíciu látkam, ktoré tieto enzýmy inhibujú, indukujú alebo sú metabolizované. Aliskiren sa minimálne metabolizuje enzýmami CYP450. Preto nie sú interakcie spôsobené inhibíciou alebo indukciou izoenzýmov CYP450. Inhibítory CYP3A4 však často tiež ovplyvňujú P-gp. V dôsledku toho možno očakávať zvýšenie expozície aliskirenu pri súčasnom podávaní s inhibítormi CYP3A4, ktoré tiež inhibujú P-gp (pozri interakcie s P-gp v odseku 4.5) .
• Substráty P-gp alebo slabé inhibítory
Neboli pozorované žiadne relevantné interakcie s atenololom, digoxínom, amlodipínom alebo cimetidínom. Pri súbežnom podávaní s atorvastatínom (80 mg) sa AUC a Cmax aliskirenu v rovnovážnom stave (300 mg) zvýšili o 50%. Na experimentálnych zvieracích modeloch sa ukázalo, že P-gp hrá hlavnú úlohu v biologickej dostupnosti aliskirenových induktorov P- gp (ľubovník bodkovaný, rifampicín) môže preto znížiť biologickú dostupnosť aliskirenu.
• Inhibítory transportných polypeptidov organických aniónov (OATP)
Predklinické štúdie naznačujú, že aliskiren môže byť substrátom pre polypeptidy transportujúce organické anióny. Preto existuje potenciál pre interakcie medzi inhibítormi OATP a aliskirenom, ak sa podávajú súbežne (pozri interakcie s ovocnou šťavou).
Ďalšie informácie o interakciách hydrochlorotiazidu
Pri súbežnom podávaní môžu nasledujúce lieky interagovať s tiazidovými diuretikami:
Lítium: Renálny klírens lítia je tiazidmi znížený, preto je riziko toxicity lítia hydrochlorotiazidom zvýšené.Súbežné podávanie lítia a hydrochlorotiazidu sa neodporúča. Ak sa táto kombinácia ukáže ako potrebná, odporúča sa počas súbežného užívania týchto dvoch liekov starostlivo sledovať hladiny lítia v sére.
Lieky, ktoré môžu vyvolať Torsades de Pointes: Vzhľadom na riziko hypokaliémie sa má hydrochlorotiazid podávať s opatrnosťou v kombinácii s liekmi, ktoré môžu vyvolať torsade de pointesnajmä antiarytmiká triedy Ia a triedy III a niektoré antipsychotiká.
Lieky ovplyvňujúce hladiny sodíka v sére: Hyponatremický účinok diuretík môže byť zosilnený súbežným podávaním liekov, ako sú antidepresíva, antipsychotiká, antiepileptiká, atď. Pri dlhodobom podávaní týchto liekov je potrebná opatrnosť.
Presorické amíny (napr. Norepinefrín, adrenalín): Hydrochlorotiazid môže znížiť odpoveď na presorické amíny, ako je noradrenalín.Klinický význam tohto účinku je neistý a nedostatočný na vylúčenie ich použitia.
Digoxín alebo iné digitálne glykozidy: Vedľajšími účinkami môže byť hypokaliémia alebo hypomagneziémia vyvolaná tiazidmi, ktoré uprednostňujú nástup digitálisom indukovanej srdcovej arytmie.
Vitamíny D a vápenaté soli: Podávanie tiazidových diuretík vrátane hydrochlorotiazidu a vitamínu D alebo vápenatých solí môže zosilniť zvýšenie sérového vápnika. Súbežné používanie diuretík tiazidového typu môže viesť k hyperkalciémii u pacientov s predispozíciou na hyperkalciémiu (napr. S hyperparatyreoidizmom, novotvarmi alebo stavmi sprostredkovanými vitamínom D) zvýšením tubulárnej reabsorpcie vápnika.
Antidiabetiká (napr. Inzulín a perorálne antidiabetiká): Tiazidy môžu narušiť toleranciu glukózy. Môže byť potrebná úprava dávky antidiabetického lieku (pozri časť 4.4). Metformín sa má používať opatrne kvôli riziku laktátovej acidózy vyvolanej možným funkčným zlyhaním obličiek spojeným s hydrochlorotiazidom.
Beta -blokátory a diazoxid: Súbežné používanie tiazidových diuretík vrátane hydrochlorotiazidu a beta-blokátorov môže zvýšiť riziko hyperglykémie. Tiazidové diuretiká, vrátane hydrochlorotiazidu, môžu zvýšiť hyperglykemický účinok diazoxidu.
Lieky používané na liečbu dny: Možno bude potrebné upraviť dávkovanie urikosurických liekov, pretože hydrochlorotiazid môže zvýšiť hladiny kyseliny močovej v sére. Možno bude potrebné zvýšiť dávku probenecidu alebo sulfinpyrazónu. Súbežné podávanie tiazidových diuretík vrátane hydrochlorotiazidu môže dávku zvýšiť. Výskyt precitlivenosti reakcie na alopurinol.
Anticholinergiká a iné lieky ovplyvňujúce pohyblivosť žalúdka: Biologická dostupnosť diuretík tiazidového typu môže byť zvýšená anticholinergikami (napr. Atropín, biperiden), zrejme v dôsledku zníženia gastrointestinálnej motility a rýchlosti vyprázdňovania žalúdka. Naopak, od prokinetických látok, ako je cisaprid, sa očakáva zníženie biologickej dostupnosti diuretík tiazidového typu.
Amantadina: Tiazidy vrátane hydrochlorotiazidu môžu zvýšiť riziko nežiaducich reakcií spôsobených amantadínom.
Živice na výmenu iónov: Absorpciu tiazidových diuretík vrátane hydrochlorotiazidu znižuje cholestyramín alebo kolestipol. To by mohlo viesť k subterapeutickému účinku tiazidových diuretík. Avšak rozvrhnutie dávky hydrochlorotiazidu a živice na podanie hydrochlorotiazidu najmenej 4 hodiny pred alebo 4 až 6 hodín po podaní živice môže minimalizovať interakcie.
Cytotoxické činidlá: Tiazidy, vrátane hydrochlorotiazidu, môžu znížiť renálne vylučovanie cytotoxických liekov (napr. Cyklofosfamid, metotrexát) a zvýšiť ich myelosupresívne účinky.
Nedepolarizujúce relaxanty kostrového svalstva: Tiazidy vrátane hydrochlorotiazidu zosilňujú účinok relaxancií kostrového svalstva, ako sú deriváty kurare.
Alkohol, barbituráty alebo omamné látky: Súčasné podávanie tiazidových diuretík s látkami, ktoré majú tiež účinok znižujúci krvný tlak (napr. Znížením aktivity sympatického nervového systému alebo priamou vazodilatáciou), môže zosilniť ortostatickú hypotenziu.
Metyldopa: Ojedinele boli hlásené prípady hemolytickej anémie vyskytujúcej sa pri súbežnom použití hydrochlorotiazidu a metyldopy.
Jódované kontrastné látky: V prípade dehydratácie vyvolanej diuretikami sa zvyšuje riziko akútneho zlyhania obličiek, najmä pri vysokých dávkach jodizovaných produktov. Pred podaním musia byť pacienti rehydratovaní.
04.6 Gravidita a laktácia
Tehotenstvo
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití aliskirenu u gravidných žien. Aliskiren nebol teratogénny u potkanov ani králikov (pozri časť 5.3). Iné látky, ktoré priamo ovplyvňujú RAAS, sú pri použití spojené s vážnymi malformáciami plodu a neonatálnou smrťou. a treťom trimestri gravidity. Skúsenosti s používaním hydrochlorotiazidu počas gravidity, obzvlášť počas prvého trimestra, sú obmedzené. Štúdie na zvieratách sú nedostatočné.
Hydrochlorotiazid prestupuje placentou. Podľa farmakologického mechanizmu účinku hydrochlorotiazidu môže jeho použitie v druhom a treťom trimestri gravidity narušiť perfúziu plodu a placenty a spôsobiť fetálne a neonatálne účinky, ako je žltačka, porucha rovnováhy. Elektrolyt a trombocytopénia.
Hydrochlorotiazid sa nemá používať na gestačný edém, gestačnú hypertenziu alebo preeklampsiu kvôli riziku zníženého objemu plazmy a placentárnej hypoperfúzie bez priaznivých účinkov na priebeh ochorenia.
Hydrochlorotiazid sa nemá používať pri esenciálnej hypertenzii u tehotných žien s výnimkou zriedkavých situácií, keď nemožno použiť inú liečbu.
S touto kombináciou neboli vykonané žiadne špecifické klinické štúdie, preto sa Rasilez HCT nemá používať počas prvého trimestra gravidity alebo u žien, ktoré plánujú otehotnieť a je kontraindikovaný počas druhého a tretieho trimestra gravidity (pozri časť 4.3). Prechod na vhodnú alternatívnu liečbu sa má vykonať pred plánovaným tehotenstvom. Ak sa počas liečby zistí gravidita, Rasilez HCT sa má čo najskôr prerušiť.
Čas kŕmenia
Nie je známe, či sa aliskiren vylučuje do ľudského mlieka. U potkanov bolo pozorované, že sa aliskiren vylučuje do mlieka.
Hydrochlorotiazid sa v malých množstvách vylučuje do materského mlieka. Tiazidy vo vysokých dávkach spôsobujú intenzívnu diurézu, ktorá môže inhibovať tvorbu mlieka.
Použitie Rasilezu HCT počas dojčenia sa neodporúča. Ak sa Rasilez HCT používa počas dojčenia, dávkovanie by malo byť čo najnižšie.
Plodnosť
Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o fertilite.
04.7 Účinky na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Pri vedení vozidla alebo obsluhe strojov je potrebné vziať do úvahy, že pri Rasilez HCT sa môže príležitostne vyskytnúť závrat alebo somnolencia.
04.8 Nežiaduce účinky
Zhrnutie bezpečnostného profilu
Bezpečnosť Rasilezu HCT bola hodnotená v 9 klinických štúdiách s viac ako 3 900 pacientmi, vrátane viac ako 700 pacientov liečených viac ako 6 mesiacov a 190 pacientov liečených viac ako 1 rok. Incidencia nežiaducich reakcií nesúvisí s pohlavím, vekom, indexom telesnej hmotnosti, rasou alebo etnickým pôvodom. Liečba Rasilezom HCT viedla k „celkovému výskytu nežiaducich reakcií podobných placebu pri dávkach až do 300 mg / 25 mg. Nežiaduce reakcie boli vo všeobecnosti mierne a prechodné a vyžadovali prerušenie liečby len zriedkavo. Najčastejšia nežiaduca reakcia pozorovaná u Rasilez HCT je hnačka. Pri Rasileze HCT sa môžu vyskytnúť nežiaduce reakcie, ktoré boli predtým hlásené pre jednu z jednotlivých zložiek Rasilez HCT (aliskiren a hydrochlorotiazid) a sú zahrnuté v tabuľkovom zozname nežiaducich reakcií.
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Frekvencia nežiaducich reakcií uvedených nižšie je definovaná pomocou nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100,
c Nežiaduce reakcie pozorované pri Rasilez HCT
a Nežiaduce reakcie pozorované samostatne pri aliskirene
h Nežiaduce reakcie pozorované samostatne pri hydrochlorotiazide
* Ojedinelé prípady porúch pečene s klinickými príznakmi a laboratórnymi dôkazmi výraznejšej hepatálnej dysfunkcie.
** Vrátane jedného prípadu „fulminantného zlyhania pečene“ pozorovaného v postmarketingových skúsenostiach, u ktorého nemožno vylúčiť koreláciu s aliskirenom.
Hnačka: Pre aliskiren je hnačka nežiaduca reakcia závislá od dávky. V kontrolovaných klinických skúšaniach bol výskyt hnačky 1,3% u pacientov liečených Rasilezom HCT v porovnaní s 1,4% u pacientov liečených aliskirenom alebo 1,9% u pacientov liečených hydrochlorotiazidom.
Sérový draslíkVo veľkej placebom kontrolovanej klinickej štúdii sa opačné účinky aliskirenu (150 mg alebo 300 mg) a hydrochlorotiazidu (12,5 mg alebo 25 mg) na sérový draslík u mnohých pacientov takmer vyrovnávali. U iných pacientov môže jeden alebo druhý účinok prevládať. U rizikových pacientov sa majú vo vhodných intervaloch vykonávať pravidelné merania draslíka v sére, aby sa zistila možná nerovnováha elektrolytov (pozri časti 4.4 a 4.5).
Doplňujúce informácie o jednotlivých komponentoch
Predtým hlásené nežiaduce reakcie na ktorúkoľvek z jednotlivých zložiek sa môžu vyskytnúť pri Rasileze HCT, aj keď nie sú pozorované v klinických štúdiách.
Aliskiren
Opis niektorých nežiaducich reakcií:
Počas liečby aliskirenom sa vyskytli reakcie z precitlivenosti vrátane anafylaktických reakcií a angioedému.
V kontrolovaných klinických skúšaniach sa počas liečby aliskirenom zriedkavo vyskytoval angioedém a reakcie z precitlivenosti s incidenciou porovnateľnou s liečbou placebom alebo porovnávacími liekmi.
Po uvedení lieku na trh boli tiež hlásené prípady angioedému alebo symptómov naznačujúcich angioedém (opuch tváre, pier, hrdla a / alebo jazyka). Niektorí z týchto pacientov mali v anamnéze angioedém alebo symptómy naznačujúce angioedém, ktorý v niektorých prípady boli spojené s podávaním iných liekov, o ktorých je známe, že spôsobujú angioedém, vrátane blokátorov RAAS (ACEI alebo ARB).
Po uvedení aliskirenu v kombinácii s ACEI a / alebo ARB bol po uvedení lieku na trh hlásený angioedém a reakcie podobné angioedému.
Po uvedení lieku na trh boli tiež hlásené reakcie z precitlivenosti vrátane anafylaktických reakcií (pozri časť 4.4).
V prípade akýchkoľvek prejavov, ktoré môžu naznačovať reakciu z precitlivenosti / angioedému (obzvlášť ťažkosti s dýchaním alebo prehĺtaním, vyrážka, svrbenie, žihľavka alebo opuch tváre, končatín, očí, pier a / alebo jazyka, závraty), majú pacienti ukončiť liečbu. a kontaktujte svojho lekára (pozri časť 4.4).
Po uvedení lieku na trh bola hlásená artralgia. V niektorých prípadoch sa to stalo ako súčasť reakcie z precitlivenosti.
Po uvedení lieku na trh boli u rizikových pacientov hlásené poruchy funkcie obličiek a prípady akútneho zlyhania obličiek (pozri časť 4.4).
Hemoglobín a hematokrit: Bol pozorovaný mierny pokles hemoglobínu a hematokritu (priemerný pokles približne o 0,05 mmol / l, respektíve 0,16 percent objemu). Žiadny pacient neukončil liečbu kvôli nástupu anémie. Tento účinok bol pozorovaný aj pri iných látkach pôsobiacich na RAAS, ako sú ACEI a ARB.
Sérový draslík: Pri aliskirene bolo pozorované zvýšenie sérového draslíka, ktoré môže byť zhoršené súbežným používaním iných liekov pôsobiacich na RAAS alebo NSAID. V súlade so štandardnou lekárskou praxou, ak sa súbežné podávanie považuje za nevyhnutné, odporúča sa vyhodnotenie. vrátane sérových elektrolytov.
Pediatrická populácia: Na základe obmedzeného množstva dostupných údajov o bezpečnosti z farmakokinetickej štúdie liečby aliskirenom u 39 hypertenzívnych detí vo veku 6-17 rokov sa očakáva, že frekvencia, typ a závažnosť nežiaducich reakcií u detí budú podobné tým, ktoré boli pozorované u dospelých s hypertenziou. . Rovnako ako ostatné blokátory RAAS je bolesť hlavy bežnou nežiaducou udalosťou u detí liečených aliskirenom.
Hydrochlorotiazid
Hydrochlorotiazid bol rozsiahlo predpisovaný mnoho rokov, často v dávkach vyšších, ako sú uvedené v Rasilez HCT. Nežiaduce reakcie uvedené v tabuľke vyššie, ktoré sú označené referenčným „h“, boli hlásené u pacientov liečených samotnými diuretikami. Tiazidy vrátane hydrochlorotiazidu.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité, pretože umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia.
04,9 Predávkovanie
Príznaky
Najpravdepodobnejším prejavom predávkovania by bola hypotenzia, ktorá súvisí s antihypertenzívnym účinkom aliskirenu.
Predávkovanie hydrochlorotiazidom je spojené s depléciou elektrolytov (hypokaliémia, hypochlorémia, hyponatriémia) a dehydratáciou spôsobenou nadmernou diurézou. Najčastejšími znakmi a príznakmi predávkovania sú nevoľnosť a ospalosť. Hypokaliémia môže vyvolať svalové kŕče a / alebo zvýrazniť srdcové arytmie súvisiace so súbežným používaním digitalisových glykozidov alebo určitých antiarytmík.
Liečba
Ak dôjde k symptomatickej hypotenzii, má sa začať podporná liečba.
V štúdii vykonanej na pacientoch s terminálnym štádiom ochorenia obličiek (Konečná fáza ochorenia obličiek(ESRD) podstupujúcich hemodialýzu, bol dialyzačný klírens aliskirenu ukázaný ako nízky (
05.0 FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
05.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Látky pôsobiace na renín-angiotenzínový systém; inhibítory renínu (aliskiren) v kombinácii s diuretikami (hydrochlorotiazid), ATC kód: C09XA52
Rasilez HCT je kombináciou dvoch antihypertenzív na kontrolu krvného tlaku u pacientov s esenciálnou hypertenziou: Aliskiren patrí do triedy priamych inhibítorov renínu a hydrochlorotiazidu k tiazidovým diuretikám. Kombinácia týchto účinných látok s mechanizmami účinku. Komplementárne aditívny antihypertenzívny účinok, znižujúci krvný tlak vo väčšej miere ako akákoľvek jednotlivá účinná látka používaná samostatne.
Aliskiren
Aliskiren je účinný a selektívny orálne aktívny nepeptidový priamy inhibítor ľudského renínu.
Inhibíciou enzýmu renínu aliskiren inhibuje RAAS v mieste aktivácie, blokuje premenu angiotenzínu na angiotenzín I a znižuje hladiny angiotenzínu I a angiotenzínu II. Zatiaľ čo iné látky, ktoré inhibujú RAAS (enzýmová inhibícia konverzie angiotenzínu (ACEI) ) a antagonisty receptora angiotenzínu II (ARB)) spôsobujú kompenzačné zvýšenie plazmatickej renínovej aktivity (PRA), u hypertenzných pacientov liečba aliskirenom znižuje PRA približne o 50-80%. Podobné zníženie bolo pozorované pri kombinácii aliskirenu s inými antihypertenzívami. dôsledky účinkov na PRA nie sú v súčasnosti známe.
U hypertenzných pacientov podávanie aliskirenu v dávkach 150 mg a 300 mg jedenkrát denne vyvoláva na dávke závislé zníženie systolického aj diastolického krvného tlaku, ktoré sa udržiava počas celého 24-hodinového intervalu medzi dávkami (zachovanie prospechu skoro ráno) s priemerným pomerom maxima a minima pre diastolickú odpoveď, ktorý pri dávke 300 mg dosahuje až 98%. „85-90% maximálneho antihypertenzného účinku bolo pozorovaných po 2 týždňoch. L“ antihypertenzný účinok bol zachovaný pri dlhodobej liečbe (12 mesiacov) a bol nezávislý na veku, pohlaví, indexe telesnej hmotnosti a etnickom pôvode.
K dispozícii sú štúdie o kombinovanej terapii aliskirenu s diuretikom hydrochlorotiazidom, blokátorom kalciových kanálov amlodipínom a beta blokátorom atenololom. Tieto asociácie boli účinné a dobre tolerované.
Účinnosť a bezpečnosť liečby na základe aliskirenu sa porovnávala s liečbou na báze ramiprilu v 9-mesačnej štúdii non-inferiority u 901 starších pacientov (≥ 65 rokov) s esenciálnou systolickou hypertenziou. Boli podané. 150 mg alebo 300 mg denne aliskirenu alebo 5 mg alebo 10 mg denne ramiprilu počas 36 týždňov s voliteľnou prídavnou liečbou hydrochlorotiazidom (12,5 mg alebo 25 mg) v 12. týždni a amlodipínom (5 mg alebo 10 mg)) v 22. týždni. 12-týždňový aliskiren samotný spôsobil zníženie systolického / diastolického krvného tlaku o 14,0 / 5,1 mmHg v porovnaní s 11,6 / 3,6 mmHg s ramiprilom, čo je v súlade so skutočnosťou, že aliskiren nie je nižší ako ramipril vo vybraných dávkach a rozdiely v systolickom a diastolický krvný tlak boli štatisticky významné. Znášanlivosť bola porovnateľná v oboch liečebných ramenách, kašeľ bol však hlásený častejšie liečba ramiprilom oproti liečbe aliskirenom (14,2% vs. 4,4%), pričom hnačka bola bežnejšia pri liečbe aliskirenom ako pri ramiprili (6,6%vs. 5,0%).
V 8-týždňovej štúdii u 754 starších (≥ 65 rokov) a veľmi starších (30% ≥ 75 rokov) hypertenzných pacientov aliskiren v dávkach 75 mg, 150 mg a 300 mg spôsobil štatisticky významne väčšie zníženie ako u placeba. Krvný tlak ( systolický a diastolický). Pri aliskirene 300 mg v porovnaní s aliskirenom 150 mg neboli pozorované žiadne ďalšie účinky na zníženie krvného tlaku. Všetky tri dávky boli u starších a veľmi starších pacientov dobre znášané.
U pacientov liečených v kontrolovaných klinických štúdiách nebol zaznamenaný žiadny dôkaz hypotenzie prvej dávky alebo akéhokoľvek účinku na srdcovú frekvenciu. Po prerušení liečby sa krvný tlak počas niekoľkých týždňov postupne vracal na pôvodné hodnoty, bez dôkazov o účinkoch. Rebound fenomén krvného tlaku alebo PRA .
V 36-týždňovej štúdii zahŕňajúcej 820 pacientov s ischemickou dysfunkciou ľavej komory neboli pri aliskirene verzus placebo pri základnej terapii pozorované žiadne zmeny v remodelácii komôr, hodnotené ako koncový systolický objem ľavej komory.
Kombinovaná miera kardiovaskulárnej smrti, hospitalizácie z dôvodu srdcového zlyhania, rekurentného srdcového infarktu, mozgovej príhody a náhlej resuscitovanej smrti bola podobná v skupine s aliskirenom a v skupine s placebom. U pacientov užívajúcich aliskiren však bol signifikantne vyšší výskyt hyperkaliémie, hypotenzie a renálnej dysfunkcie ako v skupine s placebom.
Kardiovaskulárny a / alebo renálny prínos aliskirenu bol hodnotený v dvojito zaslepenej, randomizovanej, placebom kontrolovanej štúdii s 8 606 pacientmi s diabetom 2. typu a chronickým ochorením obličiek (ako dokazuje proteinúria a / alebo GFR 2) s kardiovaskulárnym ochorením alebo bez neho . Krvný tlak bol na začiatku liečby u väčšiny pacientov dobre kontrolovaný. Primárnym koncovým bodom bol súbor kardiovaskulárnych a obličkových komplikácií.
V tejto štúdii bol aliskiren 300 mg porovnávaný s placebom okrem štandardnej terapie, ktorá zahŕňala inhibítor enzýmu konvertujúceho angiotenzín alebo blokátor receptora angiotenzínu. Štúdia bola predčasne ukončená, pretože nebolo pravdepodobné, že by účastníci mali prospech z používania aliskirenu. Konečné výsledky štúdie uviedli pomer rizika pre primárny koncový ukazovateľ 1,097 v prospech placeba (95,4% interval spoľahlivosti: 0,987, 1,218, obojstranný test p = 0,0787). Okrem toho bol zvýšený výskyt nežiaducich udalostí pozorovaný pri aliskiren v porovnaní s placebom (38,2% oproti 30,3%). Ide predovšetkým o zvýšenie incidencie renálnej dysfunkcie (14,5% oproti 12,4%), hyperkaliémie (39,1% oproti 29,0%), udalostí spojených s hypotenziou (19,9% oproti 16, 3%) a cievnej mozgovej príhody, čo je udalosť predpovedaná v koncový bod (3,4% oproti 2,7%). Zvýšenie incidencie cievnej mozgovej príhody bolo väčšie u pacientov s renálnou insuficienciou.
Aliskiren 150 mg (zvýšený na 300 mg, ak je tolerovaný) ako doplnok ku konvenčnej terapii bol hodnotený v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii s 1 639 pacientmi so zníženou ejekčnou frakciou hospitalizovanými pre epizódu akútneho srdcového zlyhania (trieda NYHA III - IV) hemodynamicky stabilný na začiatku. Primárnym koncovým ukazovateľom bola kardiovaskulárna smrť alebo opätovná hospitalizácia pre srdcové zlyhanie do 6 mesiacov; sekundárne cieľové body boli vyhodnotené do 12 mesiacov.
Štúdia nepreukázala prínos aliskirenu podávaného ako doplnok k štandardnej terapii akútneho srdcového zlyhania a preukázala zvýšené riziko kardiovaskulárnych príhod u pacientov s diabetes mellitus. Výsledky štúdie naznačujú nevýznamný účinok aliskirenu s pomerom rizika 0,92 (95% interval spoľahlivosti: 0,76-1,12; p = 0,41, aliskiren vs placebo). V závislosti od stupňa diabetes mellitus boli hlásené rôzne účinky liečby aliskirenom na celkovú úmrtnosť do 12 mesiacov. V podskupine pacientov s diabetes mellitus bol pomer rizika 1,64 v prospech placeba (95% interval spoľahlivosti: 1,15-2,23), zatiaľ čo pomer rizika v podskupine pacientov bez diabetu bol 0,69 v prospech aliskirenu (95% interval spoľahlivosti : 0,50-0,94); Hodnota p pre interakciu bola = 0,0003. V skupine s aliskirenom bol pozorovaný zvýšený výskyt hyperkaliémie (20,9%vs 17,5%), poškodenia funkcie obličiek / zlyhania obličiek (16,6%). vs 12,1%) a hypotenzie (17,1%oproti 12,6%) ) v porovnaní s placebom a tento nárast bol väčší u pacientov s cukrovkou.
Hydrochlorotiazid
Miesto účinku tiazidových diuretík je prevažne v distálnom stočenom obličkovom tubule. Bola pozorovaná prítomnosť vysokoafinitného receptora v obličkovej kôre, ktorý bol primárnym väzbovým miestom pre účinok tiazidových diuretík a inhibíciu transportu NaCl v distálnom spletitý tubul. Mechanizmus účinku tiazidov je implementovaný prostredníctvom inhibície transportu Na + Cl-, kompetíciou s Cl- miestom, čím sa mení mechanizmus reabsorpcie elektrolytov: priame zvýšenie vylučovania sodíka a chlóru v ekvivalentoch množstva a nepriamo zníženie objem plazmy týmto diuretickým pôsobením, s následným zvýšením aktivity plazmatického renínu, vylučovaním aldosterónu a stratou draslíka v moči a poklesom draslíka v sére.
Aliskiren / hydrochlorotiazid
V klinických skúšaniach bolo Rasilezom HCT raz denne liečených viac ako 3 900 hypertenzných pacientov.
U hypertenzívnych pacientov malo podávanie Rasilezu HCT raz denne za následok od dávky závislé zníženie systolického aj diastolického krvného tlaku, ktoré sa udržiavalo počas celého 24-hodinového intervalu medzi dávkami. Antihypertenzívny účinok sa do značnej miery prejavuje do 1. týždňa a maximálny účinok je zvyčajne viditeľné do 4 týždňov. Antihypertenzný účinok bol zachovaný počas dlhodobej liečby a bol nezávislý od veku, pohlavia, indexu telesnej hmotnosti a etnického pôvodu. Antihypertenzívny účinok po jednorazovej dávke kombinácie pretrváva 24 hodín. Po ukončení liečby aliskirenom (aliskirenom samotným alebo hydrochlorotiazidom) sa krvný tlak postupne vracia na hodnoty pred liečbou (3-4 týždne) bez dôkazu rebound efektu.
Rasilez HCT bol skúmaný v placebom kontrolovanej klinickej štúdii, ktorá zahŕňala 2 762 hypertenzných pacientov s diastolickým krvným tlakom ≥ 95 mmHg a
Pri podávaní hypertenzívnym pacientom s výrazne zvýšeným krvným tlakom (systolický krvný tlak ≥ 160 mmHg a / alebo diastolický krvný tlak ≥ 100 mmHg) sa Rasilez HCT podáva v dávkach od 150 mg / 12,5 mg do 300 mg / 25 mg bez postupného zvyšovania od Ukázalo sa, že monoterapia kontroluje hodnoty systolického / diastolického krvného tlaku (kardiovaskulárne riziká. Pri kombinovanej terapii bola hypotenzia a súvisiace nežiaduce udalosti menej časté bez zvýšeného výskytu u starších pacientov.
V štúdii s 880 randomizovanými pacientmi, ktorí adekvátne nereagovali na liečbu aliskirenom 300 mg, spôsobila kombinácia aliskiren / hydrochlorotiazid 300 mg / 25 mg zníženie systolického / diastolického krvného tlaku o 15,8 / 11,0 mmHg, hodnoty, ktoré boli významne vyššie ako tie, ktoré boli získané pri monoterapii 300 mg aliskirenu. V štúdii so 722 randomizovanými pacientmi, ktorí dostatočne nereagovali na liečbu hydrochlorotiazidom 25 mg, spôsobila kombinácia aliskirenu / hydrochlorotiazidu 300 mg / 25 mg zníženie systolického / diastolického krvného tlaku o 16,78 / 10,7 mmHg, hodnoty, ktoré boli významne vyššie ako hodnoty získané samotným hydrochlorotiazidom 25 mg.
V ďalšej klinickej štúdii bola účinnosť a bezpečnosť Rasilezu HCT hodnotená aj u 489 obéznych hypertenzných pacientov, ktorí dostatočne nereagovali na liečbu hydrochlorotiazidom 25 mg (východiskový systolický / diastolický krvný tlak 149,4 / 96,8 mmHg) V tejto ťažko liečiteľnej liečbe populácie, Rasilez HCT spôsobil zníženie krvného tlaku (systolický / diastolický) o 15,8 / 11,9 mmHg v porovnaní so znížením o 15,4 / 11,3 mmHg dosiahnutým pri irbesartane / hydrochlorotiazide o 13,6 / 10,3 mmHg dosiahnutého pri amlodipíne / hydrochlorotiazide a 8,6 / 7,9 mmHg získané so samotným hydrochlorotiazidom, s bezpečnostným profilom porovnateľným s profilom samotného hydrochlorotiazidu.
V štúdii so 183 randomizovanými pacientmi s ťažkou hypertenziou (priemerný diastolický krvný tlak meraný v sede ≥ 105 a
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Rasilez HCT vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie s esenciálnou hypertenziou (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
05.2 Farmakokinetické vlastnosti
Aliskiren
Absorpcia
Po perorálnom vstrebaní sa maximálna plazmatická koncentrácia aliskirenu dosiahne po 1-3 hodinách. Absolútna biologická dostupnosť aliskirenu je približne 2-3%. Jedlá s vysokým obsahom tuku znižujú Cmax o 85%a „AUC o 70%. V rovnovážnom stave. „Nízkotučné jedlá znižujú Cmax o 76% a AUC0-tau o 67% u hypertenzných pacientov.“ Po dávkovaní jedenkrát denne sa rovnovážne plazmatické koncentrácie dosiahnu v priebehu 5 až 7 dní a hladiny v rovnovážnom stave sú približne 2-krát vyššie ako počiatočná dávka.
Distribúcia
Po intravenóznom podaní je priemerný distribučný objem v rovnovážnom stave približne 135 litrov, čo naznačuje, že aliskiren sa extenzívne distribuuje do extravaskulárneho priestoru. Väzba Aliskirenu na plazmatické bielkoviny je stredná (47-51%) a nezávisí od koncentrácie.
Biotransformácia a eliminácia
Priemerný polčas je približne 40 hodín (rozmedzie 34-41 hodín). Aliskiren sa eliminuje predovšetkým v nezmenenej forme stolicou (výťažok rádioaktívnej perorálnej dávky = 91%). Približne 1,4% z celkovej perorálnej dávky sa metabolizuje. . Enzým zodpovedný za metabolizmus je CYP3A4. Po perorálnom podaní sa približne 0,6% dávky vylúči močom. Po intravenóznom podaní je priemerný plazmatický klírens približne 9 l / h.
Lineárnosť
Expozícia aliskirenu sa zvyšuje o niečo viac, ako je úmerné zvýšeniu dávky. Po podaní jednorazovej dávky v rozmedzí dávok 75 až 600 mg má zdvojnásobenie dávky za následok ~ 2,3-násobné zvýšenie AUC a 2,6-násobné zvýšenie Cmax. Mechanizmy zodpovedné za odchýlku od proporcionality dávky neboli identifikované. Jedným z možných mechanizmov je saturácia transportéra v mieste absorpcie alebo hepatobiliárny klírens.
Pediatrická populácia
Vo farmakokinetickej štúdii liečby s aliskirenom u 39 hypertenzných pediatrických pacientov (vo veku 6-17 rokov) liečených dennými dávkami 2 mg / kg alebo 6 mg / kg aliskirenu podávaného vo forme granúl (3,125 mg / tableta) boli farmakokinetické parametre boli podobné ako u dospelých. Dostupné údaje nenaznačujú významný vplyv veku, telesnej hmotnosti alebo pohlavia na systémovú expozíciu aliskirenu (pozri časť 4.2).
Hydrochlorotiazid
Absorpcia
Po perorálnom podaní sa hydrochlorotiazid rýchlo absorbuje (tmax približne 2 hodiny) V terapeutickom rozmedzí je nárast priemernej AUC lineárny a úmerný dávke.
Účinky jedla na absorpciu hydrochlorotiazidu, ak nejaký majú, majú len obmedzený klinický význam. Po perorálnom podaní je absolútna biologická dostupnosť hydrochlorotiazidu 70%.
Distribúcia
Zdanlivý distribučný objem je 4-8 l / kg. Cirkulujúci hydrochlorotiazid sa viaže na sérové proteíny (40-70%), prevažne na sérový albumín. Hydrochlorotiazid sa tiež hromadí v erytrocytoch v množstvách približne 3 -krát vyšších ako plazmatické hladiny.
Biotransformácia a eliminácia
Hydrochlorotiazid sa eliminuje predovšetkým ako nezmenená zlúčenina. Hydrochlorotiazid sa eliminuje z plazmy s priemerným polčasom 6 až 15 hodín v terminálnej eliminačnej fáze. Pri opakovanom podaní nedochádza k žiadnym zmenám v kinetike hydrochlorotiazidu, pričom akumulácia je minimálna, ak je liek Podáva sa jedenkrát denne. Viac ako 95% absorbovanej dávky sa vylúči v nezmenenej forme močom. Renálny klírens je dôsledkom pasívnej filtrácie a aktívnej sekrécie do renálneho tubulu.
Aliskiren / hydrochlorotiazid
Po perorálnom podaní tabliet Rasilez HCT sa maximálne plazmatické koncentrácie dosiahnu v priemere do 1 hodiny pre aliskiren a 2,5 hodiny pre hydrochlorotiazid.
Rýchlosť a rozsah absorpcie Rasilezu HCT sú ekvivalentné biologickej dostupnosti aliskirenu a hydrochlorotiazidu podávaných ako monoterapia. Porovnateľné účinky na potraviny boli pozorované pre Rasilez HCT a pre jednotlivé monoterapie.
Charakteristika pacientov
Rasilez HCT podávaný jedenkrát denne je účinnou antihypertenzívnou liečbou u dospelých pacientov bez ohľadu na pohlavie, vek, index telesnej hmotnosti a etnický pôvod.
Farmakokinetika aliskirenu sa u pacientov s ľahkou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene významne nezmenila. Preto nie je potrebná žiadna úprava úvodnej dávky Rasilezu HCT u pacientov s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie pečene. Nie sú dostupné žiadne údaje o pacientoch s ťažkou poruchou funkcie pečene liečených Rasilezom HCT. Rasilez HCT je kontraindikovaný u pacientov s ťažkým poškodením funkcie pečene (pozri časť 4.3).
U pacientov s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek nie je potrebná žiadna úprava úvodnej dávky (pozri časti 4.2 a 4.4). V prípade poškodenia funkcie obličiek sú priemerné maximálne plazmatické hladiny a hodnoty AUC hydrochlorotiazidu zvýšené a rýchlosť vylučovania močom je znížená. U pacientov s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek bolo pozorované trojnásobné zvýšenie. AUC hydrochlorotiazidu. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek bolo pozorované 8-násobné zvýšenie AUC.
Farmakokinetika aliskirenu bola hodnotená u pacientov s terminálnym štádiom ochorenia obličiek (ESRD), ktorí podstupujú hemodialýzu. Podanie jednorazovej perorálnej dávky 300 mg aliskirenu bolo spojené s minimálnymi zmenami farmakokinetiky aliskirenu (menej ako 1,2-násobná zmena Cmax; až 1,6-násobné zvýšenie AUC) v porovnaní so zdravými subjektmi. Hemodialýzny čas významne nezmenil farmakokinetiku aliskirenu u pacientov s ESRD. Ak sa teda podanie aliskirenu považuje za nevyhnutné u pacientov s ESRD podstupujúcich hemodialýzu, nie je u týchto pacientov potrebná žiadna úprava dávky.Použitie aliskirenu sa však neodporúča u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (pozri časť 4.4).
U starších pacientov nie je potrebná žiadna úprava úvodnej dávky Rasilezu HCT. Obmedzené údaje naznačujú, že systémový klírens hydrochlorotiazidu je u zdravých aj hypertenzívnych starších ľudí v porovnaní s mladými zdravými dobrovoľníkmi znížený.
Nie sú k dispozícii žiadne farmakokinetické údaje o Rasileze HCT u pediatrickej populácie.
05.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Štúdie z Bezpečnostná farmakológia s aliskirenom neodhalili žiadne nežiaduce účinky na centrálne nervové, respiračné alebo kardiovaskulárne funkcie. Výsledky štúdií toxicity po opakovanom podávaní na zvieratách sú v súlade so známym potenciálom lokálneho dráždenia alebo očakávaným farmakologickým účinkom aliskirenu. V 2-ročnej štúdii na potkanoch a 6-ročnej štúdii na transgénnych myšiach sa nezistil žiadny karcinogénny potenciál pre aliskiren. Adenóm hrubého čreva a adenokarcinóm céka zistené u potkanov v dávke 1 500 mg / kg / deň neboli štatisticky významné.
Ukázalo sa, že Aliskiren nemá žiadny mutagénny potenciál, embryofetálnu toxicitu ani teratogenitu. Fertilita, prenatálny a postnatálny vývoj neboli u potkanov ovplyvnené.
Predklinické hodnotenia na podporu podávania hydrochlorotiazidu človeku zahrnujú testy genotoxicity in vitro a štúdie reprodukčnej toxicity a karcinogenity u hlodavcov. Pre hydrochlorotiazid sú dostupné podrobné klinické údaje, ktoré sú uvedené v príslušných častiach.
Zistenia pozorované v 2- a 13-týždňových štúdiách toxicity boli v súlade so zisteniami pozorovanými predtým pre aliskiren alebo samotný hydrochlorotiazid. Neboli pozorované žiadne neočakávané nové dôkazy relevantné pre použitie u ľudí. V 13-týždňovej štúdii toxicity pri ratóze bolo pozorované zvýšenie bunkovej vakuolácie glomerulárnej zóny v nadobličkách. Dôkazy boli pozorované u zvierat liečených hydrochlorotiazidom, ale nie u zvierat liečených samotným aliskirenom alebo vehikulom. Neexistuje dôkaz o zlepšení týchto dôkazov fixnou kombináciou aliskiren / hydrochlorotiazid, pretože sa javí len s minimálnym stupňom závažnosti v všetky zvieratá.
06.0 FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
06.1 Pomocné látky
Jadro tablety:
Mikrokryštalická celulóza
Krospovidón
Monohydrát laktózy
Pšeničný škrob
Povidón
Stearan horečnatý
Koloidný oxid kremičitý bezvodý
Mastenec
Povlak:
Mastenec
Hypromelóza
Macrogol
Oxid titaničitý (E171)
06.2 Nekompatibilita
Nie je to relevantné.
06.3 Obdobie platnosti
2 roky
06.4 Špeciálne opatrenia na uchovávanie
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 ° C.
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.
06.5 Charakter vnútorného obalu a obsahu balenia
PA / Alu / PVC - Alu blistre:
Jednotlivé balenia obsahujúce 7, 14, 28, 30, 50 alebo 56 tabliet.
Viacnásobné balenia obsahujúce 90 (3 balenia po 30), 98 (2 balenia po 49) alebo 280 (20 balení po 14) tabliet.
PVC / polychlórtrifluóretylén (PCTFE) - Al blistre:
Jednotlivé balenia obsahujúce 7, 14, 28, 30, 50, 56, 90 alebo 98 tabliet.
Jedno balenie (perforované blistre s jednotlivou dávkou) obsahujúce 56 x 1 tabletu.
Viacnásobné balenia obsahujúce 280 (20 balení po 14) tabliet.
Viacnásobné balenia (perforované blistre s jednotlivou dávkou) obsahujúce 98 (2 balenia po 49 x 1) tabliet.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti alebo sily balenia.
06.6 Návod na použitie a zaobchádzanie
Nepoužitý liek a odpad z tohto lieku musí byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi predpismi.
07.0 DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Novartis Europharm Limited
Wimblehurst Road
Horsham
West Sussex, RH12 5AB
UK
08.0 REGISTRAČNÉ ČÍSLO
EU / 1/08/491 / 001-020
039001019
039001021
039001033
039001045
039001058
039001060
039001072
039001084
039001096
039001108
039001110
039001122
039001134
039001146
039001159
039001161
039001173
039001185
039001197
039001209
09.0 DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE ALEBO OBNOVENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie: 16. januára 2009
Dátum posledného obnovenia: 16. januára 2014
10.0 DÁTUM REVÍZIE TEXTU
D.CCE, september 2014