Všeobecnosť
Vazodilatanciá sú lieky, ktoré pôsobia relaxačne na svaly ciev a ich následnú dilatáciu.
Vazodilatačné lieky sa preto používajú hlavne na liečbu hypertenzie.
Konkrétnejšie, dilatátory tepien znižujú systémový cievny odpor, čím sa znižuje afterload v ľavej komore; Z tohto dôvodu sa väčšinou používajú na liečbu srdcového zlyhania, angíny a pľúcnej systémovej hypertenzie.
Dilatátory žíl naopak znižujú predpätie srdca a znižujú hydrostatický tlak kapilár, čím pôsobia proti vzniku edému. Tieto vazodilatanciá sa niekedy používajú pri liečbe srdcového zlyhania, ale sú viac užitočné pri liečbe systémového a pľúcneho edému, ktorý spôsobuje.
Vazodilatačné lieky je možné rozdeliť do rôznych tried podľa chemickej štruktúry a mechanizmu účinku, prostredníctvom ktorého vykonávajú svoje pôsobenie.
Tieto triedy budú stručne popísané nižšie.
Antagonisti kanálov Lenti del Calcium
Tieto konkrétne vazodilatačné lieky pôsobia antagonizáciou napäťovo riadených vápnikových kanálov typu L (inak označovaných ako pomalé vápnikové kanály), nachádzajúcich sa hlavne v hladkom svale ciev. Pritom tieto lieky pôsobia proti zúženiu ciev a vyvolávajú vazodilatáciu.
Je to možné, pretože vápnik hrá zásadnú úlohu v mechanizmoch kontrakcie hladkého svalstva. Po zvýšení intracelulárnych hladín iónov vápnika v skutočnosti tieto rovnaké katióny tvoria komplex s kalmodulínom, konkrétnym typom plazmatického proteínu. Tento komplex spôsobuje aktiváciu kinázy, ktorá indukuje fosforyláciu myozínového ľahkého reťazca, ktorej dôsledkom je spočíva v stiahnutí hladkých svalov ciev.
Preto blokovaním vápnikových kanálov typu L s "proti prúdu" inhibuje signálnu kaskádu, ktorá vedie k svalovej kontrakcii, čím podporuje výskyt vazodilatácie.
Do tejto kategórie vazodilatátorov patria účinné látky, ako napríklad:
- Dihydropyridíny, ako napríklad amlodipín (Norvasc®), nimodipín (Nimotop®) a nifedipín (Adalat®), Zvlášť táto posledná účinná látka uplatňuje svoj vazodilatačný účinok hlavne na úrovni koronárnych artérií.
- Verapamil (Isoptin®) a diltiazem (Altiazem®). Je potrebné poznamenať, že tieto blokátory kalciových kanálov sa používajú aj na liečbu srdcových arytmií; z tohto dôvodu sú niekedy zaradené do kategórie antiarytmických liekov.
Nitroderiváty s vazodilatačným účinkom
Tieto konkrétne typy vazodilatačných liečiv vyvíjajú svoj účinok na relaxáciu hladkého svalstva ciev uvoľňovaním oxidu dusnatého (NO).
Oxid dusnatý je plyn so silnými vazodilatačnými vlastnosťami, ktorý je prirodzene produkovaný endotelovými bunkami krvných ciev. Po uvoľnení je NO schopný podporovať produkciu cyklického GMP (cyklický guanozínmonofosfát), z ktorého vzniká kaskáda chemikálií. signály, ktoré vedú k relaxácii hladkého svalstva.
Preto nitro-derivátové zlúčeniny, keď sa užijú, prechádzajú transformáciami, ktoré vedú k syntéze NO, ktorá je priamo zodpovedná za vazodilatačnú aktivitu, ktorou sú tieto lieky vybavené.
Nitroprusid sodný (Sodio Nitroprussiato®) patrí do tejto kategórie vazodilatačných liekov.
Aktivátory draslíkových kanálov
Vazodilatátory patriace do tejto kategórie sú schopné vyvinúť svoj účinok aktiváciou draslíkových kanálov citlivých na ATP prítomných v hladkých svaloch ciev. Vďaka otvoreniu týchto kanálov dochádza v skutočnosti k zvýšenému úniku draslíka. ióny z bunky, čo spôsobuje hyperpolarizáciu membrány. Hyperpolarizácia bunkovej membrány naopak spôsobuje zatvorenie napäťovo riadených vápnikových kanálov, čo má za následok zníženie hladín vápnika v plazme. To všetko v konečnom dôsledku vedie k relaxácii hladkých svalov, a teda k vazodilatácii.
Účinné látky ako pinacidil, nicorandil a minoxidil patria do tejto kategórie vazodilatátorov. Táto posledná účinná látka sa však už nepoužíva ako vazodilatačné činidlo, pretože spôsobuje konkrétny typ vedľajšieho účinku: hypertrichózu.V súčasnej dobe je v skutočnosti minoxidil dostupný vo farmaceutických formuláciách vhodných na kožné použitie a používa sa na liečbu alopécie rôzneho pôvodu a povahy.
Nakoniec je diazoxid tiež aktívnou zložkou, ktorá môže spadať do kategórie vazodilatátorov aktivujúcich draslíkový kanál. Táto aktívna zásada sa však viac ako pre svoje vazodilatačné vlastnosti využíva pre svoju schopnosť zvýšiť hladinu glukózy v krvi a v súčasnosti sa používa na liečbu hypoglykémie.
Inhibítory fosfodiesterázy
Fosfodiesterázy sú konkrétne typy enzýmov, ktorých úlohou je rozbiť fosfodiesterové väzby.
Existuje najmenej jedenásť rôznych izoforiem enzýmu fosfodiesterázy. Z hľadiska vazodilatácie hladkého svalstva sú záujmovými izoformami fosfodiesterázy typu 3 (alebo PDE3 nachádzajúce sa v hladkom svale a srdci ciev) a fosfodiesterázy typu 5. (alebo PDE5, lokalizované vo vaskulárnom hladkom svale aj v kavernóznych telesách penisu).
Fosfodiesterázy typu 3 majú za úlohu degradovať cyklický AMP (cyklický adenozínmonofosfát), čím dochádza k vazokonstrikcii.
V skutočnosti cyklický AMP normálne vykonáva vazodilatačný účinok prostredníctvom aktivácie defosforylačného mechanizmu myozínového ľahkého reťazca, ktorý spôsobuje relaxáciu hladkých svalov ciev.
Inhibítory PDE3 preto indukujú zvýšenie dostupnosti cyklického AMP, čo má za následok vazodilatáciu.
Účinné látky ako amrinón, milrinón a enoximón patria k selektívnym vazodilatátorom inhibujúcim PDE3.
Fosfodiesterázy typu 5 sú prítomné aj v hladkom svale ciev, ale ich úlohou, na rozdiel od PDE3, je degradácia cyklického GMP. Inhibítory PDE5 preto uprednostňujú vazodilatáciu zvýšením cyklických hladín GMP (pozri mechanizmus účinku vyvíjaný vazodilatátormi odvodenými z nitroskupiny).
Selektívne inhibítory PDE5 - aj keď boli pôvodne koncipované ako antihypertenzíva - sa v súčasnosti používajú väčšinou na liečbu erektilnej dysfunkcie, práve preto, že majú „vazodilatačný účinok aj v kavernóznych telesách penisu“.
Inhibítory PDE5 používané v terapii zahŕňajú sildenafil (Viagra®), tadalafil (Cialis®) a vardenafil (Levitra®).
Hydralazín
Hydralazín je aktívny princíp patriaci do rodiny vazodilatačných liekov, má však pomerne jedinečný mechanizmus účinku svojho druhu a stále nie je úplne objasnený.
V každom prípade z vykonaných štúdií vyplýva, že táto účinná látka je schopná indukovať rozšírenie hladkého svalstva ciev rôznymi mechanizmami, ako napríklad:
- Hyperpolarizácia bunkovej membrány otvorením draslíkových kanálov;
- Inhibícia aktivity IP3 (inositol trifosfát), druhého posla zodpovedného za uvoľňovanie iónov vápnika zo sarkoplazmatického retikula;
- Stimulácia syntézy oxidu dusnatého (NO).
Vazodilatačný účinok hydralazínu je vysoko špecifický pre arteriálne cievy a je považovaný za priamo pôsobiaci vazodilatačný liek.
Vedľajšie účinky
Typ vedľajších účinkov, ktoré sa môžu vyskytnúť po liečbe vazodilatátormi, sa môže líšiť v závislosti od typu použitej aktívnej zložky a od zvoleného spôsobu podávania.
Dá sa však povedať, že mnohé z vyššie uvedených vazodilatačných liekov môžu vyvolať nežiaduce účinky, ako napríklad:
- Reflexná tachykardia a zvýšená srdcová kontraktilná sila spôsobená reflexom srdcového baroreceptora, ktorý sa vyskytuje v reakcii na vazodilatáciu a hypotenziu spôsobenú vazodilatačnými liekmi.
- Hypotenzia vrátane ortostatickej hypotenzie.
- Retencia sodíka v obličkách.
